抗精神病药物与QT间期延长和尖端扭转型室速.doc

抗精神病药物与QT间期延长和尖端扭转型室速四川精神卫生2008年第2l卷第1期抗精神病药物与QT间期延长和尖端扭转型室速周云飞刘铁榜【中图分类号】11749.053;【文献标识码】A【文章编号】10073256(2008)01006303QT间期是心室除极和复极在心电图上的表现,根据专家调查,认为最有可能延长QT问药的药物依次为抗心律失常药,抗精神病药;在高危患者有可能为抗感染药,抗精神病药及抗抑郁药.QT间期延长可引起一种称为"尖端扭转型室速(TorsadePointes,TaP)"的潜在致命性心律失常,故而QT间期延长对药物选择具有重要的临床意义.1病因学1.1QT间期的生理学QT间期包括心室除极(Q波)和复极(T波)的过程,心率增加会缩短QT长度,所以矫正心率因素后由QTe表示.QTe长度通常在400ms左右,低于440ms被认为是正常的,间期越长,发生TdP的可能性越大,常以500ms作为分界值.心室除极是钠离子选择性通过钠通道快速内流的结果,三环抗抑郁药(TCAs)可阻断钠通道,使除极减慢,QRS波增宽,进而QTe延长.心室复极涉及钙,钠和一些钾通道,钾通道Ikr在药物所致的TdP中起关键作用.作为Ikr通道阻断剂,甲硫哒嗪可导致TdP及猝死,与阻断钠通道的TCAs形成对比.这说明甲硫哒嗪与TAs相比较,虽然都会延长QTe,但前者常与TdP的发作及猝死相关.研究表明,QTe延长可能是发生TdP的警告¨.1.2引起QTe延长的原因一般分为原发性和继发性,原发性见于先天性和有家族史的患者.继发性包括:器质性心脏病(如先天性长QT综合征,心肌缺血性心脏病,充血性心衰,肥厚型心肌病,心肌炎,川崎综合征)引起的心率缓慢;心动过缓,房室和窦房传导阻滞;新陈代谢异常(如低血钾最常见,低血钙,低血镁);与药物相关因素(窄的治疗窗,多种药物相互作用,细胞色素P450酶的抑制和诱导,联合用药);肝脏损害,年龄增大及女性易引起;药物引起如抗心律失常药,三环类抗抑郁药,抗精神病药(如氯氮平,氯丙嗪,甲硫哒嗪及舒必利),非镇静抗组胺药,大环内酯作者单位:518003深圳市康宁医院63抗生素,抗真菌药,抗疟药均可导致QT间期延长和/或TdP.药物引起的原因主要是由于药物延缓了心室的复极,心室肌复极速度不均一,传导速度不同,产生多发性折返而引起TdP的发作.一些较少引起QTe延长的药物在与其他药物相互作用的情况下也可导致致命性结果,单用阿斯咪唑平均延长QTe仅7ms,但当其与抑制CYP3A4酶的药物合用时可以引起TdP及猝死.而第二代抗组胺药西替利嗪,由于有多种代谢途径,其引起QTe延长较仅依赖CYP3A4酶代谢的阿斯咪唑轻,因此不易发生药物相互作用】.2诊断QT间期的测量在临床上极易产生误差,最近一组LQ专家对测量QT间期提出以下4个准则:QT间期应手工测量,最好选择12导联心电图中能清晰显示T波末端的肢体导联测量.应从QRS波起始到T波结束,且取35个心动周期的平均值.应在延长QT间期药物达到最大血浆浓度时测量.qr间期应根据心率加以校正.根据药品专利委员会(CPMP,1997)资料:当个体问期在原有基础上升3060ms时,应考虑引起药源性心率不齐的危险性.对于男性,QTe间期少于430ms属于正常,430450ms属于临界值,超过450ms属间期延长;而对于女性,QTe间期少于450ms属于正常,450470ms属于临界值,超过470ms属QTe间期延长.附表Bazett公式校正后.QT间期延长和正常的QTe值根据年龄和性别分组的QTe值(一)1一l5岁成年男性成年女性3临床特点3.1TdP的特征心室率为160280次/分,比一般的室速快,EKG表现为一系列增宽的QRS波群的振幅与波峰呈周期性改变,即围绕基线扭转方向.常可出现头晕眼花,心悸,晕厥等症状,TdP每次发作持续数秒至十余秒,发作可自行终止,但呈反复发作的特点,如果不及时采取措施,将演变为心室颤动,以致猝死;在TdP发作间隙的主要表现为QTc显着延长(QTc)为矫正心率因素后的QT间期,QTc=QT/VRR).TdP的发生与QT间期的延长有关,一般对普通抗心律失常药物无效.3.2精神病患者心脏性猝死的特点非精神病患者死前常有主诉,如心前区不适,昏厥,气促,乏力,心悸,胸闷等,多有就医及服药史;精神病患者长期服用抗精神病药物,使其痛觉阈值较一般人群高,很少诉说身体不适,猝死前23h内大多表现为突然不动,卧床或床上辗转不安,无呻吟,继之面色苍白或发绀,血压下降,出大汗,二便失禁或抽搐,呼吸断续,心脏骤停,瞳孔散大等.有个案报道2例死前2h内突然出现烦躁,叫喊,坐立不安,紧锁眉头,问之不答,30rain后独自上床睡觉,接着出现上述症状.4抗精神病药所致TdP许多抗精神病药物与抗心率失常药物有着类似的电生理特性,故可导致QT延长而致尖端扭转型室速.SadanagaT等用回归分析发现,心率慢者QT间期亦较长,故尤其要警惕心动过缓者QT延长的发生J.4.1抗精神病药物所致QTc延长一般来说,传统抗精神病药物与室性心律失常有关,而非典型抗精神病药物则否.现将抗精神病药物根据延长QTc的程度进行分组:4.1.1高度危险组甲硫哒嗪,酚噻嗪类,舒托必利(suho-de),苯酰胺类,哌迷清(pimozide),二苯基丁酰哌啶类,所有低效价的酚噻嗪类药物均可导致TdP,尤其是在大剂量应用时,已经证实,抗精神病药物(酚噻嗪,甲硫哒嗪,氟哌啶醇,氯丙嗪,三氟拉嗪,甲哌氯丙嗪,氟奋乃静等)在治疗剂量或过量时与猝死和引起QT延长及TdP有关,其中甲硫哒嗪最易引起QT延长和心律失常,当甲硫哒嗪剂量至100400mg/d时,大约50%的患者常出现T波波幅降低和U波突出.在中毒剂量时,甲硫哒嗪可导致窦性心动过缓,房室传导阻滞,明显的QT延长,复发性心动过缓及室颤.在治疗量和中毒剂量时,甲硫哒嗪均可导致TdP.在低血钾情况下,甚至当甲硫哒嗪在低剂量(50mg/d)时亦可导致TdP-2J.甲硫哒嗪可阻断Ikr通道,延长QT间期.与其他抗精神病药物比较,导致TdP及猝死的可能性大J.Mehtonen等报道四川精神卫生2008年第21卷第1期49例健康成人服用精神药物时猝死,其中46例涉及吩噻嗪类药物,主要为硫利哒嗪(28例)J.当前氟哌啶醇和奥氮平可使QT范围延长46ms,而甲硫哒嗪可延长35ms-1.4.1.2次高危险组氯氮平,氯丙嗪,氟哌利多(droperido1),舍吲哚(sertindole).氯氮平较轻的不良反应包括体位性低血压和窦性心动过速相对较普遍,在氯氮平治疗的第一年内出现严重致命性的粒细胞缺乏不良反应的发生率为1%,氯氮平较其它抗精神病药物更多地与心肌炎和心肌病有关.估计氯氮平致心肌炎的发生率在1/100001/500.心电图的改变为非特异性,包括窦性心动过速,T波倒置,QTc延长和sT降低.氯氮平心脏不良反应较少见,但有潜在的致命危险性.4.1.3中度危险组氟哌啶醇,奋乃静,舒必利.氟哌啶醇一般认为是安全的,但它可引起许多重要的心血管不良反应.主要的毒副作用包括低血压,心律失常,QT间期延长.特别是TdP(一种多态性的室性快速性心律失常)已经被证实与静脉输入和日服氟哌啶醇有关.虽然,临床医生应注意静滴氟哌啶醇用药存在致命性并发症,但当QTc正常的患者处在急性躁动状态时可使用氟哌啶醇静脉用药l1.已有报道,氟哌啶醇与心得安合用,先出现低血压,继而发生TdP,引起猝死,因此禁止合用.一般来说,肌注氟哌啶醇只引起轻微的QT间期延长.4.1.4低度危险组利培酮,齐哌西酮(ziprasidone),奎硫平.利培酮可延长QTc,但无导致TdP的报道.文献报道一例年轻女性精神分裂症患者在服用利培酮2mg/d及金刚烷胺100mg/d时猝死,在心脏骤停时,心电图显示其QTc明显延长,但无TdP或室性心动过速发生.4.1.5极低危险组奥氮平(ohnzapine).Czekalla等研究奥氮平治疗时发生的不良反应结果发现:利培酮与氟哌啶醇均有引起QTc延长的病例,但未发生TdP;而奥氮平组无1例QTc延长,也未发现其他心血管不良反应,氯氮平所致并发病(尤其是心肌病)可在药物治疗后数月或几年后出现.Haddad等指出,应用抗精神病药物时,如患者心电图中QTc延长>500ms,或比基础值增加60ms,即提示有引起TdP的危险,以及发展为心源性猝死的可能;中度危险以上的精神病药物慎用于心血管疾病患者,尤其是不能与一切可能延长QTc的药物合用,此外,尽管无文献报道利培酮导致TdP,但其可延长QTc间期12ms;而氟哌啶醇可引起TdP及猝死,但其延长QTc间期却少于5ms,所以QTc延长的程度与TdP的发生可能无正相关性J.4.2抗抑郁剂所致QTc延长和TdP阿米替林,多虑平,去甲丙咪嗪,丙咪嗪,氯丙咪嗪已经被证实与QT间期延长有四川精神卫生2008年第21卷第1期关.4.2.1易引起心律失常的抗抑郁剂包括三环类(TCAs)有阿米替林,丙咪嗪,氯丙咪嗪,多虑平,曲米帕明,去甲替林,以及四环类马普替林.马普替林的抗胆碱作用较少,但由于半衰期较长(48h),一旦发生TdP,很难救治J.4.2.2较少引起心律失常的抗抑郁剂包括选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),去甲肾上腺素与5一羟色胺再摄取抑制剂(SNRIs),以及肾上腺素能受体拮抗剂与5一羟色胺1受体激动剂米氮平J.一般而言,虽然QTc间期的值>5ooms时常常出现心律失常,但是当男性的QT问期>440/18或女性>60ms时需考虑为QT延长.但是,QT间期的延长和TdP的危险性与药物剂量和药物血浆浓度可能并不呈线性相关,因为患者的性别,电解质浓度及新陈代谢等因素也有重要的影响【2J.5TdP预防与治疗5.1药源性QT延长和TdP的预防已有心血管疾病,尤其是心功能减退者应慎用抗抑郁剂与抗精神病药物;有低血钾者尤其应该禁用,并及时纠正低血钾或低血镁.对女性,老年人,以及心功能较差和肝肾功能异常者,或患者亲属有QT间期延长综合征者,应尽量选择危险度较低的SSRIs,SNRIs或奥氮平等不良反应较少的药物,如果必须使用TCAs或可明显延长QT间期的抗精神病药物时,应及时观察其心电图的演变,一旦发现QTc延长,或者突然发生不能解释的晕厥,宜立即停药并采取适当措施J.必须避免多种药物联合用药,特别是联用其它QT延长药或肝细胞色素P450CYP3A4同工酶抑制剂.5.2药源性QT延长和TdP处理0应立即停用抗抑郁剂或抗精神病药物,以及其他可能引起QTc延长的药物.如果突然发生TdP,无补钾反指征者,给予氯化钾静滴,以缩短QTc,使其血钾浓度至4.55ranl/L;并静滴镁(12s),即用25%硫酸镁1g稀释后静滴,继以28rag/分速度静滴,纠正电解质平衡.可试用利多卡因13mg/kg静滴.心动过缓者可用小剂量异丙肾上腺素0.51mg加5%萄萄糖5OOml中静滴.禁用奎尼丁,双异丙吡胺,胺碘酮,普鲁帕酮,维拉帕米等药物治疗TdP.()Glauser等报道在应用1As时,如QRS增宽>lOOms,心电轴右偏>120.,可用碳酸氢钠12mol/kg静滴,同时给予活性炭3050g,可迅速使QaS间期恢复正常,以预防TdP【l.药物不能终止TdP发作者,可选择应用静脉导管临时心脏起搏,并加用低电能(<50焦耳)直流电击复律.参考文献附11谈艳,张少平,陈银娣.关于精神科药物导致的心源性猝死J.国外医学精神病学分册,2005,32(1):1518.2YapYG,CammAJ.DruginducedQTprolongationandtorsadesdepointesJ.Heat,2003,89(11):13631372.3ViewegWV.whenusingantipsyehotiedrugsJ.J(Suppl9):1824.icQTintervalprolongatienClinPsychiatry,2002,634CH,ChenMC,WangSY,eta1.Predictivefact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