【doc】Ranibizumab治疗湿性龄相关性黄斑变性的系统综述.doc

Ranibizumab治疗湿性年龄相关性黄斑变性的系统综述中华实验眼科杂志2011年10月第29卷第10期ChinJExpOphthahnol,October2011.!,Ranibizumab治疗湿性年龄相关性黄斑变性的系统综述韩菲综述陈有信审校941?综述?【摘要】年龄相关性黄斑变性(AMD)可导致严重的视力丧失,脉络膜新生血管(CNV)是其主要的致盲原因,血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的形成过程中起着至关重要的作用.Ranibizumab是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片段,能够抑制新生血管形成,减少血管渗漏.国内外多项研究证实玻璃体腔内注射ranibizumab治疗湿性AMD具有一定的疗效,为ranibizumab的临床应用提供了高等级的临床试验证据.Ranibizumab治疗湿性AMD的最佳时机为治疗的起始阶段,其最佳治疗方案为每月注射1次,连续3个月,之后每月注射1次进行维持治疗.维持期的治疗应每月监测病情的动态变化,光学相干断层扫描(OCT),荧光素眼底血管造影(FFA),视力等是主要的检测指标,对调整治疗方案起指导作用.维持阶段也可采取个体化治疗或与光动力疗法(PDT)的联合疗法,以适当减少注射次数和频率.系统检索和总结ranibizumab治疗湿性AMD的文献资料,可从循证医学的角度为ranibizumab的临床应用提供证据支持.【关键词】年龄相关性黄斑变性;脉络膜新生血管;Ranibizumab;玻璃体腔注射;循证医学;系统综述中图分类号R774.505R773R774Asystematicreviewofclinicalapplicationofranibizumabinwetage-relatedmaculardegenerationHANFei,CHENYouxin.DepartmentofOphthalmology,ChineseAcademyofMedicalScience,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor:CHENYou-xin,Email:chenyouxinAbstractAgerelatedmaculardegeneration(AMD)causesseverevisionlossduetothedevelopmentofchoroidalneovascularization(CNV).ThecriticalroleofVEGFinthepathogenesisofCNViswellunderstoodandknown.Ranibizumabisafragmentofahumanizedmonoclonalantibody.Itplaysaninhibitox7roleonCNVandreducesvascularpermeabilitybybindingtoVEGF.SomeclinicaltrialsandliteraturehaveprovedtheclinicalefficacyofranibizumabviaintravitrealinjectionforwetAMD.Butthesystematizedadministrationisvitalimportant.Somehigh-qualityresearchesshowedthattheoptimaltimingforranibizumabtreatingwetAMDisthefirst3months.Itisrecommendedthatranibizumabisintravitreallyinjectedmonthlyintheinitiationforleast3months.Sequentmanagingregimenshouldbemadedependedontheimageofopticalcoherencetopographyandndusfluorescineangiographyandvisualacuitychange.IndividuatedstrategyorcombinedmethodwithPDTarebeneficialtotheactivelesionintheconsecutivetreatmentofranibizumabforCNVandmaybeagoodchoiceinordertodecreasetheinjectiontimes.ThisarticlesystematicallysearchedandsummarizedtherelativeliteratureandofferedthehighqualityevidencesfortheclinicalevaluationofranibizumabtreatingwetAMD.Keywords】Agerelatedmaculardegeneration;Choroidalneovascularization;Ranibizumab;Intravitrealinjection;Evidencebasedmedicine;Systemreview年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)是老年人致盲的主要原因之一¨1,其病理机制为脉络膜新生血管(choroidalne0vascularization,CNV)的形成,这类AMD被称为湿性AMD,其特点为新生血管从脉络膜向视网膜异常生长.血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthDOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2011.10.018作者单位:100730北京,中国医学科学院北京协和医学院眼科通信作者:陈有信,Email:che"y.uxinmedmail?COnl?c"factor,VEGF)作为最重要的促血管生成因子之一,在CNV形成中的核心作用已得到证实.Ranibizumab是重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片段,可阻断VEGFA所有活性亚型,从而抑制CNV的生成.该药已在美国(2006年),欧洲(2007年),日本(2009年)被批准用于湿性AMD的治疗,用药方法为0.5mgibiumab玻璃体腔内注射.目前该药治疗湿性AMD已引起中国研究者的重视.本文检索近年来该药治疗湿性AMD的临床试验文献资料,客观评价和中华实验眼科杂志2011年l0月第29卷第10期ChinJExpOphthalmol,October2011,Vo1.29,No.10总结ranibizumab玻璃体腔内注射的临床疗效.1湿性AMD自然病程及诊断1.1湿性AMD的自然病程湿性AMD自然病程长,黄斑区可反复出血,视力预后差.Wong等对53项相关研究进行Meta分析证实,基线视力为<20/200的眼占20%,3年后可增至76%,发病后3个月,1年,2年后等LogMAR视力平均丧失1,3,4行.Chang等.,Regillo的试验中伪注射对照组的视力进展情况与之类似.Shah等阐述了典型型,隐匿型,轻微典型3种亚型的CNV之间自然病程的差异,提示基线视力是湿性AMD视力预后的决定因素.1.2湿性AMD的诊断与分类湿性AMD的诊断与分类应依据下述评估手段:病史,视力,裂隙灯前置镜眼底检查,荧光素眼底血管造影(fluoresceinangiography,FFA)及光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography,OCT).FFA可排除非AMD原因导致的CNV,并且可明确CNV的范围,类型,大小,渗漏程度及不同类型病变所占的比例,是首诊患者必需的检查项目.OCT在湿性AMD的诊断和随访过程中可对视网膜内积液,视网膜下积液进行定量分析,明确在抗VEGF治疗前和随访过程中渗漏的活动情况.2Ranibizumab治疗湿性AMD2.1Ranibizumab治疗的适应证对Boyer等,Kaiser等2项临床随机对照试验的分析显示,ranibizumab治疗湿性AMD的疗效优于伪注射组和光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)组(I级证据).多项研究证实ranibizumab对CNV的3个亚型均有效,活动性中心凹下或旁中心凹CNV且视力为20/40以上的病例均应纳入治疗.Ranibizumab治疗的指征为(级证据):(1)典型性为主型,轻微典型,隐匿型CNV.(2)中心凹下或旁中心凹病变.(3)活动性病变,包括OCT显示的视网膜增厚,视网膜内或视网膜下积液;视网膜内或视网膜下出血;FFA提示的CNV范围扩大(除外纤维化导致的荧光素染色);FFA显示新发,持续渗漏;可能由CNV活动导致的视力下降.(4)湿性AMD,无论基线视力高低.目前的临床试验虽未纳入下述病例,但尚无证据显示其不适合ranibizumab治疗(IU级证据):出血或严重的视网膜色素上皮(retinalpigmentalepithelium.RPE)脱离,病变范围超过全部CNV病变的50%,青光眼或眼压升高,进展期白内障(ranibizumab治疗后可行白内障手术).2.2Ranibizumab治疗的禁忌证依据专家意见及临床试验结果,下述病变特征提示ranibizumab治疗效果不佳(级证据):(1)中心凹的结构性损伤:早期的视网膜下纤维化或累及中心凹的组织萎缩.(2)伴有其他严重眼部疾病:如玻璃体或视网膜前出血导致黄斑区显示不清,存在孔源性视网膜脱离等.(3)对ranibizumab过敏或可疑过敏.Ranibizumab可能增加RPE撕裂的风险.一项回顾性研究表明,玻璃体腔注射抗VEGF后RPE撕裂的发生率为0.6%2.2%,但尚无资料显示上述病例继续治疗的危害(级证据).一项对合并自发RPE撕裂AMD患者的长期随访发现,抗VEGF治疗是安全的,可起到稳定或改善视力的效果.2.3Ranibizumab治疗湿性AMD2.3.1Ranibizumab的起始治疗黄斑下CNV的早期ranibizumab治疗及其用药方法是挽救视力的关键.黄斑下CNV若不经治疗将以平均每天10m的速度进展.研究显示,在湿性AMD的初诊及随诊过程中,抗VEGF治疗宜在确定治疗指征后的2周内进行,拖延治疗的起始时间会导致严重的视力丧失.Matthe等进行的回顾分析发现,10d内启动ranibizumab治疗的患者视力预后更佳.治疗早期,连续3个月每月给予ranibizumab注射可明显改善患者的视力预后.在EXTEND(I/期试验)及MARINA,ANCHOR两项期临床试验中均采用每月注射1次ranibizumab的方案,患者视力在3个月时改善最显着,后续治疗视力水平可维持.但ranibizumab上市后,研究者开始尝试根据患者病情实施个体化治疗的方法.在进行治疗效果评价时,OCT显示视网膜下积液,中心视网膜厚度增加或临床症状加重均为再次启动治疗的指征".Kang等的非对照回顾性研究表明,按需给予ranibizumab的个体化治疗可使患者的视力水平保持稳定.另两项对照研究则认为个体化治疗者的视力预后不及每月注射1次者".其他正在进行的前瞻性临床试验也将对治疗起始阶段减少注射次数的疗效做出评价.关于ranibizumab的早期临床治疗,根据随机对照研究(I级证据)结果,推荐依照下列原则使用ranibizumab治疗湿性AMD:(1)诊断后尽早启动治疗,推荐14d或28d.(2)每月玻璃体腔注射0mgran.ibizumab1次,应至少持续3个月3sl.(3)推中华实验眼科杂志2011年10月第29卷第1O期ChinJExpOphthalmol,October2011,V,No.10荐在发现病变的第1个月,第2个月进行ranibizumab注射前详细询问病史,并进行视力,裂隙灯,眼底及OCT检查,严重且不明原因的视力丧失者须重复进行FFA检查.2.3.2Ranibizumab的维持治疗阶段在Chang等的研究及ANCHOR试验与EXTEND试验中,ranibizumab的维持治疗仍为每月注射1次.结果发现,ranibizumab0.5mg注射组视力明显提高,而假注射组与PDT组的视力则严重下降.治疗前3个月视力的提高可维持(部分有进一步的提高)至试验结束.Ranibizumab治疗后视网膜形态学及FFA检测表明,CNV面积缩小,CNV渗漏减轻及中心凹视网膜厚度改善.PIER试验川'采用维持期每3个月治疗1次的方法,旨在观察延长ranibizumab注射的间隔时间是否仍能达到理想的疗效,发现治疗组12个月,24个月时的视力提高显着优于假注射组(3条线),但在治疗24个月的整个试验过程结束后平均视力呈下降趋势.PIER临床试验'结果显示,患者视力预后不及MARINA试验和ANCHOR试验结果,提示每3个月治疗1次的平均疗效较每月1次者差,前者需要更加密切的监测.EXCITE试验直接比较了每3个月给予1次ranibizumab(0.3mg或0.5mg)治疗与每月给予1次(0.3mg)之间疗效的差异,12个月时3个组的平均视力较基线水平均有提高,但每3个月给药1次时,最终的视力较第3个月时轻微下降(0.3mg组:2.2个字母,0.5mg组:3.1个字母),而在每月给药1次的患者中视力有轻微地提高(0.9个字母).Rothenbuehler等的小规模临床试验在保持药物疗效的同时减少了注射次数,试验在前3个月每月注射1次的基础上根据OCT随访结果给予不同剂量.其再次治疗的指征为:(1)视力下降超过5个字母,且OCT显示黄斑区积液.(2)中心视网膜厚度增加100m以上.(3)新发生的典型CNV.(4)新发生的黄斑出血.(5)OCT显示黄斑区积液持续存在超过1个月.该研究的视力结局与MARINA试验,ANCHOR试验类似,其注射次数则明显减少,但由于试验设计方案的差异限制了其可比性.SUSTAIN临床试验的治疗方案是建立在维持阶段每月进行监测的基础上的,如视力下降5个字母以上或中心视网膜厚度增加100m以上,则应再次治疗.在治疗的第311个月,每个患者平均接受2.7次治疗,21%的患者在维持期无需治疗.治疗第12个月的结果评估显示,治疗最初3个月的视力基本得以保持.与基线视力相比,第3个月和第12个月的视力平均提高了5.8个和3.6个字母,中心视网膜厚度平均减少了101.1m和91.5m.该研究提示在每月监测的情况下,维持阶段适当减少ranibizumab的治疗频率仍可使临床效果得以保持.Boyer等研究的再治疗指征与SUSTAIN临床试验结果类似,在最初的3次注射后视力较基线视力有显着提高,但随后又有所下降,至试验结束,0.3mgranibizumab组,0.5mgranibizumab组较基线时的视力均提高了2.3个字母.该结果优于PIER研究,但与MARINA试验与ANCHOR试验相比仍欠佳,提示3个月随访监测1次尚不足以及时捕获病情变化的确切信息.戴虹等.对AMD患者56眼进行ranibizumab治疗,前3个月的初始治疗结束后根据病情决定是否再次治疗.随访期末,患者视力较前平均提高13.4个字母,39.3%的患者视力改善15个字母,3.6%的患者双眼视力下降15个字母以上,中心视网膜厚度平均下降112.1m,CNV渗漏趋于停止或减少.总之,每月1次玻璃体腔注射ranibizumab可获得最佳视力.不同学者研究的结果有所差异,但若在最初12个月内注射次数小于5次,则疗效较差.此外每月进行随访监测对于维持疗效是必要的.关于ranibizumab的维持期治疗,其I级证据表明每月给予ranibizumab玻璃体腔内注射的临床预后较佳,级证据表明,若因条件限制无法实现每月给药者,可施行以每月随访监测为基础的个体化治疗,但疗效稍差.对于维持期的治疗,临床推荐:(1)每月随访1次(尤其是在最初12个月),通过下述监测手段发现活动性病变:详细询问病史及视力,裂隙灯,OCT检查,严重而不明原因的视力丧失须重复做FFA检查.(2)若存在活动性病变或复发病变,需立即启动治疗.(3)若为非活动性病变,再次治疗时间可推迟.(4)上述两种情况,患者均需以同样的评估手段每月进行随访监测,仅在病变活动时启动治疗.(5)若12个月后病变较稳定,可适当延长随访时间.2.3.3雷珠单抗治疗后2年的后续治疗在对MARINA试验和ANCHOR试验的扩展研究HORIZON试验中发现,部分患者视力有所下降,可能与该阶段治疗不足有关,61%的患者在ranibizumab治疗后第3年需继续治疗.正在进行的对SUSTAIN试验弼和EXCITE试验的扩展研究(SECURE试验)也将提供ranibizumab长期疗效的相关信息.3Ranibizumab联合维替泊芬PDT治疗湿性AMDAntoszvk等研究结果显示,ranibizumab联合944中华实验眼科杂志2011年10月第29卷第10期ChinJExpOphthalmol,October2011,Vo1.29,No.10PDT治疗湿性AMD的疗效优于PDT单独治疗者,联合治疗组与PDT组治疗后视力下降15个字母以内的患者比例分别为88%和75%,视力提高15个字母以上的比例分别为25%和7%,2组的平均视力相差12.4个字母,组问差异均有统计学意义(P<0.05).PDT联合ranibizumab治疗可减少患者行PDT的次数.此外,联合治疗组的CNV病灶进展缓慢,渗漏及视网膜下积液减少更显着.PROTECT临床试验中,治疗初期给予1次ranibizumab0.5mg联合PDT治疗后,前3个月每月给予1次ranibizumab玻璃体腔注射,并且在第3,6,9个月时行PDT.治疗第4个月,第9个月时视力的平均改善分别为6.9个和2.4个字母.第9个月时,CNV病灶均处于静止状态,FFA与OCT检查未见血管渗漏和黄斑水肿.Vallance等研究表明,联合治疗后患眼视力的改善与单独ranibizumab治疗比较相似,但可减少PDT的次数.一项大型的关于ranibizumab与PDT联合应用治疗湿性AMD的安全性及疗效评价的随机对照双盲试验仍在进行中,其最终结果值得期待.目前尚缺乏亚洲人群中PDT与ranibizumab联合应用的疗效,安全性和治疗间隔时间方面的详细研究资料.目前,除PDT与ranibizumab的二联治疗方法外,已有对PDT,玻璃体腔内注射ranibizumab与地塞米松,口服盐酸米诺环素联合治疗湿性AMD疗效及安全性的前期研究.依据期临床试验结果的分析可建立ranibizumab治疗湿性AMD的临床指南.临床试验证据表明,在ranibizumab治疗的前3个月,每月给予1次ranibizumab为最佳方案;而在治疗的维持期,临床的I级证据建议每月行ranibizumab注射1次,但临床实际应用有困难.个体化治疗似乎也可获得类似的预后结果,但需要每月进行OCT随访监测,及时发现活动性病灶以及时启动治疗.Ranibizumab联合PDT治疗湿性AMD可降低PDT的治疗频率,其确切疗效仍需进一步的研究证实.在ranibizumab的临床应用方面,目前仍有许多问题有待解决,如联合治疗的作用如何?起始治疗阶段减少治疗频率是否影响疗效?系统治疗后多少患者在第2年,第3年需要继续治疗?Ranibizumab治疗的预后指标是什么?目前国外已开展关于不同基因型对ranibizumab疗效影响的研究,可为ranibizumab临床应用提供更好的循证医学证据,上述治疗推荐仍需在临床实践中进行检验.参考文献23456789SeddonJM,ChenCA.Theepidemiologyofage.relatedmaeulardegenerationJ.IntOphthalmolClin.2004.44:1739.静晨瑾,叶俊巧年龄相关性黄斑变性治疗方法研究J.国际眼科杂志,2011,l1:276278FerrisFIIII,FineSL,HymanLAge-relatedmatHlardegenerationandblindnessduetoneovaseularmacuopathyJ.ArchOphthahnol,1984.102:16401642.FunkMKarlD,GeorgopoulosM.Neovascularagerelatedmaeulardegeneration:intraoeuareytokinesandgrowthfactorsandtheinfluenceoftherapywithranibizumabJ.Ophthalmology.2009,116:23932399DasA,McGuirePG.Retinalandchoroidalangiogenesis:path.physj0I.gyandstrategiesforinhibitionlJ.ProgRetinEyeRes,2003,22:721748.TongJP,ChanWM,LiuDT,eta1.AqueoushumorlevelsofvascularendothelialgrowthfactorandpigmentepitheliumderivedtactorinpolypoidalchoroidalvasculopathyandchoroidalneovascularizationJ.AinJOphthalmo1.2006.141:456462.GaudreaultJ,FeiD,RusitJ,eta1.Precliniealpharmacokinetics0fRanibizumab(rhuFahV2)afterasingleintravitrealadministrationJ.InvestOphthahnolVisSci,2005,46:726733.张承芬,李志清,杜虹年龄相关性黄斑变性合并脉络膜新生血管患者的自然病程和视力预后J.中华眼科杂志,2003,39:4154l8.WnngT,ChakravarthyU,KleinR,eta1.Thenaturalhistoryandprognosisofneovaseularagetelatedlnaeuardegeneration:asystematicreviewoftheliteratureandmetaanalysisJ.Ophthalmology,2008,1l5:l16126.10ChangTS,BresslerNM,FineJr,eta1.Improvedvisionrelatedfunetionafterranibizumabtreatmentofneovaseularage-relatedmaeulardegeneration:resultsofarandomizedelinica1trialJI.ArchOphthalmol,2007,125:14601469I1RegilloCD,BrownDM,AbrahamP,eta1.Randomizmt,doublemasked,shamc0ntr()lledtrialofranibizumabforneovascularagerelatedmaculardegeneration:PIERstudyyear1J.AmJOphthalmol,2008,l45:239248.12AnkoorR,ShorBS,LucianV,eta1.Naturalhistoryofpredominantlyclassic,minimallyclassic,andoccultsubgroupsinexudativeagerelatednmculardegenerationJOphthalmoh)gy,2009,l16:19011907.13Barbazetto1,BurdanA,BresslerNM,eta1.Photodynamietherapyofsubfoyealehoroidalne0vascu1arizati0nwithverteporfin.I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