欧洲肝脏研究协会会慢性乙型肝炎指南.doc

2012EASL慢性乙型肝炎指南 2012新版慢性乙型肝炎指南（点击下载指南全文），是在2009版指南（点击下载指南全文）基础上进行的更新，主要介绍了HBV的分布变化，乙肝的发病率（纵向研究未治疗CHB患者5年累计肝硬化发病率为8%-20%，代偿性肝硬化未治疗患者5年累计约20%发展为失代偿肝硬化，失代偿肝硬化患者未经治疗5年存活率为14-35%。每年约2-5%的乙肝肝硬化患者发生HCC ）。乙肝感染的各自然阶段，以及重点阐述了临床治疗对策。 乙肝自然史分5阶段：1、免疫耐受期。2、HBeAg阳性免疫激活阶段。3、非活动性HBV携带阶段。4、HBeAg阴性慢乙肝阶段。5、HBsAg阴性阶段。 EASL CPGSs（EASL Clinical Practice Guidelines）主要按下列10个问题进行了回答：1、治疗前应如何评估肝脏疾病？2、治疗目标和终点？3、应答的定义？4、一线治疗药物的最有选择？5、治疗应答的预测？6、耐药的定义，如何处理耐药？7、如何进行治疗检测8、什么时候应中断治疗？9、特殊人群如何治疗？10、当前为解决的问题？ 指南正文：1、治疗前应如何评估肝脏疾病？ 首先应评估肝病和HBV的关系以及肝病的严重程度，所有直系亲属及性伴侣应检测HBV-M，HBV-M阴性应注射疫苗。由于存在ALT正常的免疫耐受期和ALT间歇正常的非激活期，因此应进行长时间的随访。 1）ALT、AST、AKP、GGT、TBIL、ALB、球蛋白、PT、血常规、超声。 2）HBVDNA。WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。 3）是否有共感染如HIV、HCV、HDV。以及是否有酒精肝或AIH，代谢性肝病。抗HAV阴性患者建议使用HAV疫苗。 4）肝组织活检可辅助决定是否治疗。瞬时弹性扫描可很好的对肝硬化进行非创伤性检查，但ALT升高时结果不可靠。2、治疗目标和终点？ 目标：改善CHB患者生活质量，阻止病情进展为肝硬化，失代偿肝硬化，HCC。 终点：理想终点是HBSAg消失，现实终点是持续病毒学阴转。 1）E抗原阳性或阴性病人如果发生表面抗原消失，即使没有表面抗体出现，也将获得长期缓解。 2）持续病毒阴转，生化学应答，E抗原消失，抗体持久出现，多数患者也将获得长期缓解。 3）在长期抗病毒治疗后，持续病毒无法检测可能也是较好的治疗终点。3、应答的定义？ 应答分为生化学，血清学，病毒学，组织学应答。应答对于药物也分为两部分，一个是干扰素，一个是NAs。 干扰素：生化学应答是否持续应在停药后至少随访1年，每3个月1次，部分病人应随访2年进一步确定是否发生持续应答。血清学应答是E抗原阳性转为抗体阳性，表面抗原转为表面抗体。病毒学应答是治疗后6个月HBVDNA< 2000 IU/ml.，并且停药后维持6到12个月。持续病毒学应答至少在停止治疗后HBVDNA< 2000 IU/ml.持续12个月。 NAs治疗：1、原发无应答指治疗后3个月HBVDNA相对基线下降< 1 log10 IU/ml。2、病毒学应答指HBVDNA低于检测线，每3-6个月检测一次。3、部分应答：治疗6个月HBVDNA下降大于1 log10 IU/ml。4、病毒学突破：HBVDNA水平较治疗最低点升高1 log10 IU/ml。5、HBV对NA抵抗（耐药）6、NA停药目前还没有通用的实践数据。少数病人可停药，停药定义同干扰素。 组织应答：完全应答：病毒学应答加上HBsAg 消失；部分应答：HAI 积分下降2分以上。4、一线治疗药物的最优选择？ 治疗指征：HBVDNA> 2000 IU/ml,ALT不正常，严重肝脏疾病。 免疫耐受病人： E抗原阳性：年龄小于30，ALT正常，高病毒载量，无HCC和肝硬化家族史，无肝病证据的患者可不治疗或活检，但应3-6个月随访一次，30岁以上，有HCC和肝硬化家族史应考虑活检或治疗。 E抗原阴性：ALT正常，病毒载量在200020,000 IU/ml，无肝病证据，不治疗或活检。但须密切随访3年，3年后应按非激活CHB患者一样随访终身，无创评价肝硬化程度。 在大多数欧洲国家PEG-IFN-2b及恩曲他滨还未被允许用于乙肝治疗。其他NA及干扰素的临床研究见表2、表3。这些药物目前没有进行头对头研究。 PEG-IFN-2a治疗6个月后12个月时HBsAg 消失率在 3%，3年时增加到9% 5年12%.。NA治疗 HBsAg 消失率为0.5、治疗应答的预测？ 1）干扰素 治疗前：E抗原阳性CHB，HBVDNA<2 _ 108 IU/ml,ALT 2-5倍，HBV基因型A或B较D/C有更高的表面抗原消失率。 治疗期间：E抗原阳性CHB，12周时HBV DNA <20,000 IU/ml ，有50% 机会出现 anti-HBe血清学转换105。最近有数据表明 12周时HBsAg <1500 IU/ml 是anti-HBe 血清学转换强烈预测因子。如果12周时HBsAg >20,000 IU/ml 或 HBsAg定量无变化 提示发生anti-HBe血清学转换可能性非常低。 E抗原阴性CHB，12周时HBV DNA <20,000 IU/ml 有50% 机会出现停药后持续应答。 几个最近的研究表明HBsAg 下降可以预测病毒学应答和HBsAg 消失 113115. 如何在临床实践使用 HBsAg 定量还需更多的研究。 2）NAs： 治疗前：E抗原阳性CHB，HBVDNA<2×108 IU/ml，ALT 2-5倍，抗-HBe血清学转换高。病毒基因型无影响。 治疗期间：拉米夫定、替比夫定治疗24周病毒学应答 (HBV DNA低于监测水平) 预示低耐药率。 如何选择干扰素和NA治疗：主流观点认为干扰素无耐药，疗程相对短，有高的血清学转化。NAs 单药治疗首选恩替卡韦或替诺福韦（高耐药屏障），其他3个NA 只在无法获得前2药或确定有效的情况下选择。6、耐药的定义，如何处理耐药？ NA治疗失败首选要区分原发性无应答和病毒学突破。药物选择根据基因耐药位点进行。 拉米夫定耐药：换替诺福韦（或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦） (B1)。 阿德福韦耐药：如果病人前期对阿德福韦不敏感，换用恩替卡韦或替诺福韦(B1)；恩替卡韦首选用于高病毒载量的病人 (C2)。如病人先天拉米夫定耐药，换替诺福韦(C1)。 替比夫定耐药：换替诺福韦（或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦）(C1)。 恩替卡韦 耐药：换或加替诺福韦（或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦）(C1)。 替诺福韦耐药：替诺福韦耐药目前还没有数据，因此没有经验。但从耐药位点看应加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨 (C2)。用恩替卡韦可能更好，特别是在前期使用过拉米夫定的患者(C2)。7、如何进行治疗检测 干扰素：每个月测血常规、ALT。每3个月测TSH。所有病人在治疗期12个月内进行治疗安全性监控。.治疗6个月，12个月及治疗后6-12个月应检测HBeAg 、anti-HBe、 HBV DNA。 12个月内如发生HBV DNA阴转，anti-HBe阳转，应检测HBsAg定量，并进行监测。如HBsAg 阴转应监测anti-HBs.水平。 E抗原阳性病人如治疗3个月HBsAg> 20,000 IU/ml或 HBsAg 无变化且E抗原转换可能性小；建议考虑停止PEG-IFN治疗。 E抗原阴性病人如12个月内HBVDNA持续阴性，应监测HBsAg定量.其余同E抗原阳性病人。 E抗原阴性病人治疗3个月如HBsAg 无下降并且 HBV DNA 下降低于2 log10 IU/ml吗，建议考虑停止PEG-IFN治疗。8、治疗终点的选择？ NAs 治疗可能是长期的，停止治疗可能要等到HBsAg消失，特别是在肝硬化病人上更应如此。HBsAg应12个月监测1次。9、特殊人群如何治疗？ 肾病患者应根据肌酐清除率调整NAs剂量。同时监测肌酐水平。 血药浓度监测，替诺福韦对肝硬化病人骨密度的影响，替比夫定导致的肌病，恩替卡韦、替诺福韦的长期致癌作用还有待研究。 肝硬化病人使用干扰素是禁忌，恩替卡韦和替诺福韦首选考虑。但在失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦发生乳酸酸中毒可能性更高(MELD 评分 >20) 。 即使使用有效的NAs，但肝细胞癌（HCC）发生率在这样的病人中仍然很高，甚至不能阻止病情的进展，故必要时需要肝移植。 肝移植前推荐使用高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定或阿德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率< 10% 。恩替卡韦不联合HBIg预防也能有效而安全的阻断HBV复燃。 HIV共感染患者：建议使用替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制。 HDV共感染患者：(PEG-)IFN是唯一对 HDV有效的药物，治疗后3-6个月检测HDV RNA，治疗1年可能是必须的，延长疗程或许能受益。然而，目前还没有公开数据来确定疗程。虽然NAs对HDV无效，但控制HBVDNA在2000 IU/ml可能是需要的。 HCV共感染：治疗HCV的同时使用NA控制HBV的复制。 急性肝炎：使用NAs可能是有利的，但没有大样本数据支持。(A1). 儿童：治疗前应严格评估。目前只有常规干扰素，拉米夫定，阿德福韦有安全性和有效性数据。 孕妇：IFN为禁忌。FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦列为C级，替比夫定和替诺福韦列为B级。 拉米夫定和替比夫定治疗妊娠后3个月的HBsAg阳性且有高病毒载量（血清中 HBV DNA >1067 IU/ml）的孕妇显示是安全的，且能减少宫内传播和围产期传播（同时BB给予主动和被动免疫）的几率(B1)。 如孕妇未进行抗病毒治疗，特别是产后，有出现肝炎活动风险。应密切随访。 抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。替诺福韦在乳汁中的浓度已有报告，期口服生物利用度有限，因此婴儿只是暴露在较小浓度下。 免疫抑制的病人：在免疫抑制治疗或化疗前有HBsAg and anti-HBc阳性的病人应检测HBV DNA水平，并进行监测，且应预防性NA抗病毒治疗。 肾衰、肾移植患者：这部分患者如无乙肝，应接种疫苗。CHB合并肾功能不全可使用干扰素或NAs治疗，但要调整剂量。治疗期间应进一步根据肾功能监测的结果调整治疗剂量。同时合并有高血压，糖尿病等合并症应被控制。肾移植患者应避免使用干扰素，建议使用NAs预防。 有肝外损害表现的患者：如皮肤损害，结节性动脉炎等，使用干扰素可能使病情恶化，这方面的对照研究极少，个案报道显示NA治疗有效，拉米夫定有较多的数据支持，恩替卡韦，替诺福韦可能更有效。10、当前未解决的问题（略） 乔医生（qf88888）的个人观点： 有点疑问：“WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。”目前雅培也在推他们的HBSAG定量，好像也是IU/ml。对这个标准化单位IU/ml，究竟和copies/ml是什么具体关系？（别告诉我是线性关系_）如何能对照起来。还有雅培那个HBsAg的定量，是真的象数豆子那样的定量吗？还是只是他做的最早，所以他是标准？和其他的HBsAg的半定量是什么关系（比如罗氏）？请高手或学检验的帮忙解答一下。 谈一点个人观点： 现在每个慢乙肝指南都在讲抗病毒。好像除了抗病毒就没有其他治疗了。其实抗病毒只是手段，目的是要肝脏炎症静止。如果抗病毒后肝炎仍然不静止，一方面要去寻找原因，一方面还是要减轻或抑制肝脏炎症。特别是肝脏炎症的控制应摆在首位。所以个人认为，NA抗病毒时应在一段时间内联合使用保肝药使ALT早点正常。当年没有NA时的那些被证明有效的治疗应该联合使用（如甘草类药物）。 乙肝肝硬化的病人应该进行生活指导，特别是失代偿的病人。指南上基本没提。（如避免不洁饮食，特别是生的食物，本人平时工作中甚至叫病人不要吃水果，咸菜等食物视乎有一定的好处，因为出现感染的危险比吃水果的好处要大。） 关于ALT什么是正常的判断，平时工作中看到各个医院的ALT参考值都不一样。4060的都有。不知道怎样才算正常。个人认为ALT对于乙肝病人可能是越低越好。至少要在30以下。因为检测肝功能总要求病人空腹。文献说是饮食可导致ALT波动30-70%，如果空腹是ALT50，吃一顿饭就ALT大于正常，难道吃饭会导致肝炎？这是不符合逻辑的。因此即使餐后患者ALT也应该是正常的。故空腹ALT最好在30以下方可。 临床上也能见到每次肝功都正常的病人仍然肝硬化，文献说有轻微炎症导致的。这部分人有的HBVDNA低于检测线，要不要抗病毒？要不要抗纤维化治疗？目前没有回答，也没有系统研究。 陈医生（熊熊烈火）的观点 一、此次欧洲肝病研究学会指南关于e抗原阳性慢乙肝，使用干扰素疗程推荐48周，而美国肝病研究学会及亚太肝病研究学会的乙肝指南均提倡24周，结合我们体会48周比较合适。联合应答率提高。国内报道s抗原清除与血清转换通常需更长时间的治疗，甚至96周以上。 二、国内标准干扰素治疗数量仍居多，建议个体化长疗程治疗，疗效亦满意。 三、干扰素治疗失败的病例建议改低耐药NAs，如ETV、ADV，指南不建议干扰素与LAM、LdT联合治疗。 四、初治病人不推荐NAs联合治疗。