滤泡淋巴瘤的诊治思路及相关问题.ppt

,滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享,罗氏医学部 医学科学联络官团队MAR-2014.04-010 Valid Until 2016.04,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：1、CD20 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤；2、滤泡细胞淋巴瘤。,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加,http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html,中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例,李小秋，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践，11(2):111-115,(2012).,DLBCL 39.5%PTCL 18.6%NK/T 5.8%FL 5%MCL 2.7%total 71.6%，,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案,病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组织的石蜡块，如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检）。Ki67免疫表型（CD）：CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、CCND1-。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为CD10-或BCL2-。流式细胞术应做的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10分子学分析检测：BCL2+，BCL6+细胞遗传学或FISH检测：t(14;18)、t(8;14)或其变异型,诊断标准,2012cNCCN指南FL章节,滤泡性淋巴瘤WHO分级,根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级,滤泡1级、2级临床表现为惰性，滤泡3级为侵袭性,*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍,滤泡1级中心母细胞0-5个/HP,滤泡2级中心母细胞6-15个/HP,滤泡3级中心母细胞15个/HP,Ann Arbor分期,Lister TA,et al.J Clin Oncol 1989,7(11):1630-1636.Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease:Cotswolds meeting.(参考的翻译版本为人民卫生出版社 第2版 恶性淋巴瘤 沈志祥，朱雄增主编),FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不同,Horn et al,Haematologica,2011;96(9):1327.,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案,临床预测工具：FLIPI及FLIPI2,FLIPI1985-1992回顾性分析结果主要研究终点为OS无利妥昔单抗治疗,FLIPI22003-2005年832例患者的前瞻性研究主要研究终点为PFS59%患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案,Solal-Celigny et al.Blood 2004 104:1258-1265,Federico et al.J Clin Oncol 2009 27(27):4555,高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比,淋巴结或影像学表现 淋巴结或肿块直径7cm 有超过3个区域淋巴结直径3cm 出现器官受压迫的表现，胸腔积液/腹水，脾脏增大，肾脏/肝脏/骨髓侵犯生物学标准 LDH或B2M升高 由于骨髓侵犯导致的血细胞减少 淋巴细胞增多临床表现 B症状 皮肤瘙痒 其他体能状态下降的表现时间依赖的诊断标准 3个月内淋巴瘤进展的情况,Salles et al.Int J Hematol.2012 96:544,肿瘤负荷与FLIPI对比：以低肿瘤负荷为例,低肿瘤负荷的定义：无临床症状3个区域淋巴结增大，直径均3cm,没有明显的脾脏增大，胸/腹水，临近器官压迫的表现无淋巴结直径10cm无纵膈淋巴结直径6cm,以PET为基础的治疗反应与预后的评估,PET/CT：PRIMA研究的亚组120例/1200进行了基线的PET检查122例诱导化疗后进行了PET检查84例患者进行了基线和化疗后PET检查,随访至42个月，PET/CT阳性患者PFS为33%（VS71%），死亡率为阴性患者的7倍,常规的方法评估PFS,PET/CT评估PFS,Trotman et al.J Clin Oncol,2011,29(23)3194,PET/CT在高肿瘤负荷的FL患者预后评估的应用：前瞻性临床研究,初诊的高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤患者（n=121）,PETBL,R-CHOP x 4,PET4,R-CHOP x 2+R x 2,PET8,无维持治疗中位随访时间23个月4个化疗周期后PET阴性率为76%8个化疗周期后PET阴性率为78%,Dupuis et al.J Clin Oncol,2012,30(35):4317,治疗指征,体征指标异常,瘤性肿块,终末器官损害风险,血象指标异常,有B症状,持续肿瘤进展*,符合临床试验的入组标准,脾脏肿大、胸腔积液、腹水等,疾病累及该器官，存在器官损害风险,受累淋巴结区3个，每个区域的淋巴结直径均3cm任何淋巴结或结外瘤块直径7cm,38以上不明原因发热夜间盗汗在六个月或以内体重无故下降10%,血细胞减少(白细胞5.0109/L),根据临床试验目的确定,*持续肿瘤进展尚无明确定义，SHI的研究入主标准为：两到三个月内肿块增大20-30%，六个月内肿块增大约50%4,六个月内肿块增大50%,或者2-3个月增大20-30%,治疗指征,参考GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaire,滤泡性淋巴瘤研究组)标准和部分关键临床研究入组标准。符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不仅限于以上项目。根据NCCN、ESMO及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤患者应进行以利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗等治疗。,观察等待：定期临床随访,定期随访，不启动药物治疗或者化疗。定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议2-6个月随访一次。第1年每23月一次；第2年每3月一次；此后每6月一次。随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。,*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,NHL14,无症状初治FLN=252,随机1：1：1,等待观察N=83,R诱导&维持N=85,R诱导N=84,关闭后变成双臂试验,N=104,N=107,等待观察N=187,R诱导&维持N=192,R诱导N=84,主要研究终点接受新治疗的时间 7月时的生活质量,Lancet Oncol 2014;15:42435,用法与用量：375 mg/m2 每周方案用4周 1&维持治疗每2月一次持续2年,3臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,3臂研究中PFS结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,双臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,双臂研究中PFS结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,一些可探讨的问题,生活质量的研究结果维持治疗组而非诱导治疗组比随访观察提高生活质量Mental Adjustment to Cancer scale score(p=00004)Illness Coping Style score(p=00012)至今没有在总生存上的优势,Lancet Oncol 2014;15:42435,总结,1.在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了 循证医学证据2.期待国人的研究数据,Lancet Oncol 2014;15:42435,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,1.ESMO Guidelines.version 2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,et al.Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi59-vi63,2011.2.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.2012.3.RajniSinha,Michelle Byrtek,Nutan J.DeJoubner et al.2011 ASH Abs 775.4.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期.,初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略,*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有PFS获益3*不符合高肿瘤负荷或预后良好,WHO分级,Ann Arbor 分期,推荐治疗方案,利妥昔单抗+化疗利妥昔单抗单药利妥昔单抗+单药化疗单药化疗放免治疗,符合治疗指征,III-IV期90%95%1,滤泡2级滤泡1级,I-II期5%10%,不伴巨块*,放疗或利妥昔单抗化疗或观察等待,不符合治疗指征,观察等待：定期临床随访*,滤泡3级,临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCL的治疗策略。,参见III-IV期治疗策略,高肿瘤负荷或预后不佳,治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展,治疗目标：治愈,FL一线治疗方案,一线治疗方案,证据/推荐等级,NCCN,R-CHOP,R-CVP,R,1,1,1,2A,中国指南,M.Dreyling et al.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.20143.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期,R：利妥昔单抗；R-CHOP：利妥昔单抗+CHOP化疗（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）；R-CVP：利妥昔单抗+CVP化疗（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）；R-FC/FM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺 或 氟达拉滨+米托蒽醌）；R-B：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-FND：利妥昔单抗+FND化疗（氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松）；R-FCM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）；MR-2y：维持性美罗华治疗2年,R-CHOP、R-CVP,R、R-FC/FM、R-FND、R-FCM、放免治疗,R-B,R-CHOP、R-CVP,ESMO,I/B,R-B、R-FC/FM,III/B,R、放免治疗,指南,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案,利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床研究,1.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372537322.Marcus R,et al.J Clin Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1986-19921,利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究,100806040200,OS率,95%,90%,R-CHOP,CHOP,P=0.016,GLSG研究,87%,74%,R-MCP,MCP,P=0.0096,M29023研究,83%,77%,R-CVP,CVP,P=0.0290,M39021研究,2年OS,4年OS,4年OS,1.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:37253732；2.Marcus R,et al.J Clin Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1986-19921,R-CVP VS R-CHOP VS R-FM三种方案那个更好？A:三个方案疗效一样B:三个方案疗效可能不一样C:不清楚,问题：FL诱导化疗,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案,比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效：意大利的FOLL05研究结果,M.Federico,et al.2012 ASCO abstr NO.8006,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：研究设计,晚期活跃性滤泡型淋巴瘤I-IIIa级II-IV期未接受过化疗或放疗18-75岁N=534*,R,利妥昔单抗（375mg/m2）CVP 8周期(n=178),利妥昔单抗（375mg/m2）CHOP 6周期(n=178),利妥昔单抗（375mg/m2）FM 6周期(n=178)氟达拉滨:25 mg/m2,d1,3米拖蒽醌：10mg/m2 d1,首要研究终点：至治疗失败时间(TTF),*入组患者：2006.32010.9，30例患者因不符合入组标准而排除,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：患者基线特征,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：3/4度毒性反应,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：3/4度中性粒细胞减少,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：OS&TTF,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：TTF的HR,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：PFS的HR,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 vs PRIMA研究PFS&PFS,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：结论,R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更多的TTF获益R-CHOP和R-FM 在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性较少维持治疗能延长患者的PFSR-CHOP能取得最好的获益/风险比,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,B-R方案之StiL NHL 1-2003试验设计,StiL NHL 1-2003试验设计,CD20阳性的滤泡型淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症/边缘区淋巴瘤/小细胞型淋巴瘤/套细胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期；WHO 0-2;未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗；符合治疗适应症*(MCL除外),R,B-RB:苯达莫司汀 90mg/m2 d1+2,R：利妥西单抗 375mg/m2 d1,CHOP-R环磷酰胺 750 mg/m2 d1,多柔比星 50mg/m2 d1,长春新碱 1.4mg/m2 d1,泼尼松 100mg/m2 d1-5,R:利妥西单抗 375mg/m2 d1,主要终点 证明B-R 非劣效CHOP即B-R组3年后PFS的减少小于10%次要终点 缓解率RR，至下次治疗时间，无事件生存，OS急性和迟发毒性，感染性并发症年轻患者的干细胞动员能力,B症状；造血功能衰竭（Hb5cm或1个区域7.5cm）;进展迅速（6个月内肿瘤增大50%）;疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,入组情况,德国81个中心，2003.9-2008.8，共入组549例2009 ASH 报告了早期数据更新的数据截至2011.10.31；中位随访45月随机入组549例，514例可评估疗效及毒性,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,毒性（所有CTC级别）,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,结果：PFS（FL n=279）,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,小 结,相比CHOP-R，B-R显著提高了FL患者的PFS，CR率B-R耐受性更好无脱发更少的血液学毒性、G-CSF的应用、感染和神经毒性结论 相比于一线治疗中最常用的CHOP-R方案，B-R方案毒性更小，疗效更好；,Mathias,et al.Lancet，2013,381:1203-10,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,FL治疗的中国发展史和研究情况,58,m-BACOD（low-dose methotrexate with leucovorin rescue,bleomycin,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,and dexamethasone）,ProMACE-CytaBOM（prednisone,doxorubicin,cyclophosphamide,and etoposide,followed by cytarabine,bleomycin,vincristine,and methotrexate with leucovorin rescue）,MACOP-B（methotrexate with leucovorin rescue,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,and bleomycin,张巧花,等.中华内科杂志,6,1995.陈建安,等.中华肿瘤杂志,3,1993.,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,59,60,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异,61,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析生存情况,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,注：以上生存率均为5年生存率,免疫化疗组显著提高了FL患者5年DFS、PFS及OS,62,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析不良反应：,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,63,免疫化疗62例FL患者的回顾性研究：小结,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,免疫化疗62例FL患者回顾性研究：局限性,回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素（如：不同患者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对结果产生影响FC/FMD治疗组病例数太少，仅5例,张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).,免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究（ML25435）前瞻性观察性研究,65,背 景：由于FL在中国人群的发病率较低，我国针对FL这一亚型免疫化疗的研究和公开报道较少目 的：了解免疫化疗方案诱导治疗CD20 FL的实际治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。意 义：为中国初治FL患者的治疗提供临床循证依据。,免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究:研究设计,单组、前瞻性、观察性、IV期临床研究20112012年在国内24个中心招募可能采用免疫化疗作为一线治疗方案的CD20阳性初治FL患者入选标准：病理组织学及免疫表型证实的CD20阳性FL患者符合利妥昔单抗说明书中的适用人群签署知情同意书具病历记录条件无特定的排除标准CD20阳性初治FL患者：ITT 人群N=29,SAS人群N=30ITT:意向治疗人群；SAS:安全性分析人群,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:研究终点,67,主要终点：安全性：AE/SAE的发生率 次要终点：药物相关的AE/SAE的发生率特别关注的AE/SAE发生特别关注的AE/SAE的时间疗效：CR/Cru率、PR率、ORR、PFS、OS,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:基线特征,68,*缺失2例；缺失1例,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:治疗现状,69,29例患者中1例因不良事件提前退出研究；免疫化疗疗程中位数：7个；免疫化疗中位疗程间隔时间：26.4(18-49.8)天；首次达到ORR（CR、CRu或PR）的疗程数：2.6 1.2个；合并用药如肾上腺皮质激素、重组人G-CSF、抗组胺药和抗过敏药等。,1,79.3%的FL患者完成6个疗程免疫化疗,免疫化疗初治FL非干预性研究：缓解率,70,CR：完全缓解；CRu：不确定的CR；PR：部分缓解；ORR：总反应率,免疫化疗治疗FL患者，总缓解率均100%，治疗4疗程完全缓解率更高,国内免疫化疗：近期疗效高于国际RCT研究,1.Marcus R,et al.J Clin Oncol,26(28):4579-4586(2008).2.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:37253732,ORR：总反应率；CR：完全缓解；CRu：不确定的CR；PR：部分缓解；SD:疾病稳定；PD:疾病进展；RCT:随机对照试验*仅包括CR患者,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:安全性分析,注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准4.0(NCI-CTC(4.0)进行分级，AE:不良事件；SAE:严重不良事件,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,来自随机对照临床试验的数据,FL维持治疗目前临床研究,Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA):a phase 3,randomised controlled trialSalles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,PRIMA研究一线FL患者的维持治疗,获得更持久的深层次缓解,目前的治疗方案,美罗华,美罗华,诱导后,维持治疗,诱导治疗,诱导治疗,化疗,化疗,诱导治疗和诱导后治疗,诊断时,诊断时,肿瘤负荷,肿瘤负荷,PRIMA研究背景,开放标签的国际多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2或3a）满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准ECOG体能评分（PS）0-2分血液系统功能基本正常排除标准：3b级FL或已转为DLBCL中枢神经系统受累或生存预期少于6个月既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下既往对鼠来源制品的过敏史已知HIV感染或活动性HBV/HCV感染入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日主要终点：PFS次要终点：EFS、OS、至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时间、维持治疗结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量,Salles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,PRIMA试验设计,随 访,1202患者,观察,利妥昔单抗维持治疗,R+化疗诱导治疗,每8周一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期2年),每3月一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期3年),达到CR/PR患者(n=1019),Salles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,结果1：初治患者疾病进展风险降低45%,Salles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,结果2：总生存并无显著差异,Salles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,PRIMA研究,利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益疾病进展风险显著降低达45%,三年PFS为74.9%，显著高于观察组57.6%OS未观察到显著差异。,Salles G,et al.Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,PRIMA研究最新6年随访证实，2年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益,延长3年随访后，数据表明免疫化疗后2年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。未观察其他或意外长期毒性且2个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。,Gilles Andre Salles,2013 ASH,abstract,N0.509,维持治疗的PFS优势可否转化为OS获益？,为什么PFS优势未转化为OS获益,FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益PRIMA研究，初治FL患者维持治疗2年，随访3年，未观察到OS显著性（p=0.60）,未必不存在OS获益，也许需要更长随访时间去检测？,在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为OS获益有待长期随访和进一步观察才有可能揭示,国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位,NCCN指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗375 mg/m2每8周一次最长2年推荐等级：1类二线维持：利妥昔单抗375 mg/m2每12周一次最长2年推荐等级：1类（可选）ESMO指南“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善PFS”推荐等级：I,B,总 结,利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗选择初治患者：维持治疗显著延缓进展（PFS获益）长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测,2013ASH有关FL的摘要,508 Rituximab Maintenance Treatment for a Maximum of 5 Years in Follicular Lymphoma:Results of the Randomized Phase III Trial SAKK 35/03【滤泡性淋巴瘤患者接受最高5年利妥昔单抗维持治疗：随机III期试验SAKK 35/03结果】509 Updated 6 Year Follow-Up of the PRIMA Study Confirms the Benefit of 2-Year Rituximab Maintenance in Follicular Lymphoma Patients Responding to Frontline Immunochemotherapy【PRIMA研究最新6年随访证实，2年期利妥昔单抗维持用于滤泡性淋巴瘤患者相对于前线免疫化学治疗的获益】1814 Obinutuzumab(GA101)plus CHOP or FC in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma:Final Data from the Maintenance Phase of the Phase 1b GAUDI Study(BO21000)【Obinutuzumab（GA101）加CHOP或FC用于复发/难治滤泡性淋巴瘤：来自GAUDI Ib期研究（BO21000）维持阶段的最终数据】,滤泡淋巴瘤患者接受最高5年利妥昔单抗维持治疗：随机III期试验SAKK 35/03结果,长期维持治疗相比于8个月维持方案EFS在统计学上显著增加。长期利妥昔单抗维持治疗加倍延长中位PFS的同时没有引起不必要的毒性。,PRIMA研究最新6年随访证实，2年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益,延长3年随访后，数据表明免疫化疗后2年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。未观察其他或意外长期毒性且2个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比：三个经典研究的数据一线方案的对比：FOLL05研究结果一线方案的挑战：B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案2014EHA重要摘要,2014EHA 重要摘要,短疗程利妥昔单抗联合苯达莫司汀及米托蒽醌诱导后继以利妥昔单抗巩固治疗老年进展期滤泡淋巴：Fondazione Italiana Linfoma的最终结果Rituximab,Bendamustine,Mitoxantrone(R-BM)Induction Plus Rituximab Consolidation in Elderly De Novo Advanced Stage Follocular Lymphoma:Final Results of a Study by Fondazione Italina Linfoma,C.Boccomini EHA 2014 Abstract P438,研究背景及目标,研究背景：苯达莫司汀已被证实用于iNHL是可耐受和有效的苯达莫司汀联合其他细胞毒性药物的数据有限既往FIL研究数据表明，老年滤泡淋巴瘤患者经短期的R-FND诱导治疗后继之R巩固治疗能获得较高的CR率及PFS研究目标：观察以苯达莫司汀代替氟达拉滨的短疗程方案是否可以获得ORR及CR的获益（原文为疗效和安全性的获益）观察利妥昔单抗维持治疗的有效性,试验设计,EHA 2014 Abstract P438,入组标准,WHO 分级为 I，II 或IIIa级初治的患者年龄60-80岁并符合老年FIT评分a：ADL（日常活动指数）6分 andb：IADL（使用器械协助的日常活动指数）8分 andc：CIRS（疾病累积评分）无3分的合并症or 最多3个2级的合并症III期或者IV期需要治疗的患者（SIE/GELF标准）II期至少合并一个不良预后指标：巨大包块，LDH或2微球蛋白超过正常值范围，B症状，结外累及，疾病快速进展,患者的基线特征,EHA 2014 Abstract P438,结果,70/76（92%）患者完成所有预定疗程28/40（70%）患者在R-BM诱导化疗达PR后使用利妥昔单抗维持治疗后达到CR50/70（72%）患者按时完成所有治疗,EHA 2014 Abstract P438,结果,缺失：22%（15）,88.2%（67/76）患者有做基线的PET检查 85%（44/52）患者有做基线及最终的PET检查,EHA 2014 Abstract P438,结果：毒副作用,EHA 2014 Abstract P438,总生存期,EHA 2014 Abstract P438,结果,1.Rummel MJ,et al,Lancet 2013 2.Vitolo U,et al,JCO 20133.Unpublished data by courtesy of Friedberg J on the behalf of National Lymphocare Study(NLCS),结论,短期的B-RM方案后给予利妥昔单抗巩固治疗老年进展期滤泡细胞淋巴瘤可获得高的CR率和持久的PFS获益；治疗相关的毒副作用可耐受且适用于门诊患者的治疗；在这组老年患者中，粒缺的发生率在预期中，并且经过支持性G-CSF后仅有少数患者出现感染；本研究使用的R-BM方案在老年患者组获得了与R-FND，B-R或者R-CHOP方案同样的疗效。该方案的疗程更短，安全性也是有可比性的。,EHA 2014 Abstract P438,Management of relapsed or refractory follicular lymphoma patients in daily practice:final results of the Olympe French non interventional study(ML20248),复发/难治滤泡性淋巴瘤患者的治疗现状：法国Olympe非干预性研究最终结果（ML20248）,PaulineBrice,et al.EHA 2014;P452,ML20248研究设计,前瞻性多中心纵向非干预性研究（NIS）2007.12013.4,复发难治的CD20滤泡性淋巴瘤，可接受挽救治疗；N260,随访时间：3672个月,利妥昔单抗维持治疗（n=127）每3个月随访1次,PaulineBrice,et al.EHA 2014;P452,观察或无利妥昔单抗维持治疗(n=74)每6个月随访1次,5例患者未治疗，255例评估安全性,14例患者排除，24