氯霉素的生产工艺.ppt
-,1,第六章氯霉素的生产工艺,主讲人：胡世文,2,-,第一节 概述,一、化学结构式,1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）,3,-,二、药理作用本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、发现1947年第一个采用全合成方法合成的抗生素,4,-,四、异构体苏式与赤式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。差向异构体 两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。,5,-,第二节 合成路线及其选择,可能路线苯丙基+其它基团苯乙基+一个C+其它基团苯甲基+引入2C+其它基团苯环+引入3C+其它基团,6,-,可推测具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯,7,-,第二节 合成路线及其选择,针对手性，要考虑一下问题1、采用刚体结构的原料或中间体。具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体2、利用空间位阻。3、使用具有立体选择性的试剂,8,-,第二节 合成路线及其选择,一、对硝基苯乙酮法沈家祥路线原料：乙苯步骤：硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化,9,-,第二节 合成路线及其选择,优点起始原料价廉易得各步反应收率高、技术条件要求不高连续进行，不需分离中间体，简化了操作缺点第一步产生大量的副产物邻硝基乙苯硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。存在劳动防护和三废治理问题,10,-,第二节 合成路线及其选择,二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经-羟基-对硝基苯乙胺步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化优点苯乙烯价廉易得合成路线较简单，且各步收率高连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全缺点胺化收率不理想,11,-,第二节 合成路线及其选择,2、以苯乙烯为原料经-苯乙烯以Prins反应Prins反应烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物,12,-,第二节 合成路线及其选择,优点合成路线短前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备有利于实现连续化和自动化缺点需要高温（250）需要高压（10MPa）需要高真空下减压蒸馏,13,-,第二节 合成路线及其选择,三、肉桂醇法原料：苯甲醛步骤缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化优点：最后引入硝基，对位体的收率高达83%缺点硝化反应需在低温下进行。,14,-,乙苯和苯乙稀的来源不成问题肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍前两种适合国内生产,15,-,第三节 生产工艺及其过程,一、对硝基乙苯的制备（硝化）1、工艺原理产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯注意事项：硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。需要良好的搅拌及冷却设备,16,-,第三节 生产工艺及其过程,2、工艺过程配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水=1:0.618:1.219:0.108混酸的配制注意加料顺序、控制温度、酸配比反应硝化罐旋浆式搅拌先加乙苯，后滴加混酸。控制温度反应1h后处理分层水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱,17,-,第三节 生产工艺及其过程,蒸馏减压正出乙苯和水分馏减压分馏顶部馏出邻硝基乙苯塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素温度对反应的影响放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸处理方法搅拌有效冷却,18,-,第三节 生产工艺及其过程,配料比对反应的影响硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯乙苯质量对反应的影响乙苯含量要高于95%外观、水分等指标要符合质量标准安全问题防爆、防腐蚀配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却，如中途停电，应立即停止加酸蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸,19,-,第三节 生产工艺及其过程,二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理副反应游离基反应链的引发连的增长链的终止,20,-,二、对硝基苯乙酮的制备,2、工艺过程配料比对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.3310-5:5.3310-5加料通空气、搅拌定期化验反应液中的含酮量与含酸量反应终点：当含酮量由最高峰开始下降稍冷、卸料80-90下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8冷却至室温，冷冻至-3 结晶过滤,21,-,二、对硝基苯乙酮的制备,溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5，过滤洗涤、干燥得对硝基苯乙酮熔点78-80、含量96%以上、收率57-58.7%滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素（1）催化剂的作用硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高,22,-,二、对硝基苯乙酮的制备,（2）反应温度反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度（3）反应压力反应分子数减少的反应，加压对反应有利0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著（4）抑制物苯胺、酚类、铁盐注意事项硬脂酸质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基乙苯拌和，然后加入反应塔,23,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,1、工艺原理副反应第2步副反应对生产有利,24,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,离子型反应加成、消除存在一段诱导期,25,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,2、工艺过程配料比对硝基苯乙酮：溴：氯苯=1：0.96：9.53加氯苯和对硝基苯乙酮，溶酮约30min加少量溴，诱导开真空加溴1-1.5h内加完继续反应1h排溴化氢2h静置0.5h、待成盐反应,26,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,3、反应条件及影响因素（1）水分的影响水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。水分控制在0.2%以内（2）金属的影响金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。（3）对硝基苯乙酮质量的影响若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应控制指标：熔点、水分、含酸量、外观等,27,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,4、注意事项溶酮、调温时严禁使用蒸气釜内无母液时，不得先投对硝基苯乙酮和溴如遇诱导困难，可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。避免混入金属杂质,28,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,1、工艺原理2、工艺过程配料比溴化物：六次甲基四胺（乌托品）=1：0.86,29,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,步骤投料成盐母液、六次甲基四胺冷盐水冷却至5-15抽入溴化液33-38 反应1h反应毕测终点冰盐水冷冻至18-20送下一步反应岗位反应终点测定,30,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,3、反应条件及影响因素（1）水和酸对成盐反应的影响水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛（2）温度影响成盐反应的最高温度不得超过404、注意事项溴化液pH及溴化氢含量必须合格，残渣分净，洗液归入本批成盐反应的最高温度不得超过40本反应忌水忌酸,31,-,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,1、工艺原理盐酸浓度越大，反应越易生成伯胺，且反应速率也较快水解后，HCl应保持在2%左右当HCl1.7%，有游离氨基物产生，发生双分子缩合，被空气氧化为紫红色吡嗪化合物,32,-,所以水解物不能由对硝基-溴代苯乙酮用氨解方法制取乙醇的作用：与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛,33,-,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,2、工艺过程配料比成盐物：盐酸：乙醇=1：2.44：3.12步骤加盐酸，降温至7-9搅拌、压入成盐物12-18进行结晶分层静置分出氯苯母液（洗涤脱水后套用）加乙醇，控温32-34反应5h3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5%,34,-,反应毕，降温至28，停止搅拌静置，分离酸性母液加入40-50的温水搅拌得缩醛抽出缩醛，于33-36 保温反应0.5h冷至-3，离心分离3、反应条件及影响因素酸度和用量的影响强酸下反应,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,35,-,4、注意事项（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品，应适量补加盐酸（按1：1补加）（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,36,-,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,1、工艺原理硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防止双分子缩合反应,37,-,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,2、工艺过程配料比水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8步骤加母液冷至0-3，加入水解物搅拌，加入醋酐在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液在18-22 反应1h，测反应终点。冷却至10-13，析出晶体，过滤，常温水洗在10 下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7,38,-,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,10 以下的清水冲洗至pH=7甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠终点测定3、反应条件及影响因素（1）pHpH过低，反应物会进一步缩合pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合（2）加料次序和加乙酸钠的速度加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒严格控制加醋酸钠的速度,39,-,六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,4、注意事项先加醋酸酐，再加醋酸钠水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。乙酰化物应避光贮存,40,-,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,1、工艺原理碱催化乙酰化物的-氢以质子形式脱去，生成碳负离子,41,-,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物副反应pH过低，不反应保持弱碱性pH7.5-8缩合产物是DL-外消旋体,42,-,2、工艺过程配料比乙酰化物：甲醛：甲醇=1：0.51：1.25步骤：加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33 加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8升至30 时计时，40min内升至42-45（48）取样观察晶型：针状消失，只有长方柱状（终点）降温、过滤、低温水洗涤、干燥,七 对硝基-乙酰氨基-苯乙酮的制备,43,-,3、反应条件及影响因素（1）酸碱度对反应的影响pH过低，不反应pH过高，生成双缩合物（2）温度的影响过高，甲醛挥发过低，甲醛聚合（3）甲醛含量的影响含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体若有混浊，表示有聚醛存在,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,44,-,4、注意事项控制pH7.5-8。调pH要迅速，准确反应温度自然上升，终点温度不得低于38 若甲醛出现混浊，必须回流解聚，方能使用测反应终点不到时，应酌情补加甲醛以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成收率为84-85.5%,七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备,45,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,1、工艺原理,46,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基主要副产物,47,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,2、工艺过程配料比缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH=1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量（1）异丙醇铝的制备加洁净干燥的铝片加三氯化铝、和异丙醇加热回流，2h后温度升至130 左右停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。所制溶液压入还原反应罐,48,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,（2）还原反应异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37搅拌15分钟左右，加三氯化铝维持温度44-46 反应1h使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝将缩合物抽入反应罐60-62 反应4h（3）水解将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中搅拌，热水调温至70-73，保温0.5h,49,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,减压蒸出含水异丙醇稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸升温至76-80，反应1h同时减压回收异丙醇冷至3，保温10h左右，结晶过滤，母液回收铝盐（4）中和将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解分离除去液面的红棕色油状物加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝,50,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,活性炭50脱色，过滤滤液用碱中和至pH9.5-10冰盐水冷冻至3 左右，析出混旋氨基物母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐还原、水解、中和三步收率为86%（5）回收将母液和洗液送至回收釜，调温35-40，pH9.5-10滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜搅拌升温至90，保温反应6h,51,-,八、DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,同时减压回收苯甲醛降温至40-45，冰盐水冷至3，10h，过滤得氨基物盐酸盐3、反应条件和影响因素（1）水分对反应的影响制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解不利于还原反应（2）异丙醇用量对反应的影响还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应起溶剂作用,52,-,八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,4、注意事项异丙醇铝必须新鲜配制，否则影响收率。三氯化铝吸水性极强，放热剧烈，严禁一次倒入釜内，造成喷料伤人。异丙醇铝制备和还原反应必须无水条件（0.2%以下）异丙醇铝制备和还原反应必须控制温度，温度过高会使反应剧烈，产生大量氢气，易引起爆炸着火。异丙醇铝/异丙醇溶液静置前必须保持正常回流，温度不低于80，静置后抽料温度不低于70,53,-,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,1、工艺原理（1）利用形成非对映体的拆分法优点纯度高，操作方便，易于控制缺点成本高,54,-,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,（2）诱导结晶法条件必须是消旋混合物消旋体的溶解度必须大于任一单旋体的溶解度特点原材料消耗少、设备简单拆分收率较高，成本低廉缺点光学纯度较低工艺条件控制麻烦,55,-,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,2、工艺过程诱导法配料比DL-氨基物：L-氨基物：36%盐酸=1：0.14：0.45步骤在稀盐酸中加入DL-氨基物和L-氨基物升温至60 溶解完全活性炭脱色过滤降温至35，析出L-氨基物，过滤重复操作母液循环套用,56,-,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,粗制D-氨基物，酸碱处理、脱色精制在pH9.5-10析出精制品，甩滤、洗涤、干燥收率：94.5%-95%3、反应条件的影响（1）拆分母液配制对拆分的影响要选用含量高，结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物（2）连续拆分次数对拆分的影响连续拆分60-80次脱色一次并调整配比,57,-,九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备,4、注意事项拆分时真空度必须保持在0.07MPa以上，蒸汽压保持在0.05MPa以上，内温不得高于68，低温水应保持在10-18 之间，总体积控制在1600-1660L之间。氨基物不稳定，遇空气易氧化，故不能混入金属杂质。,58,-,十、氯霉素的制备,工艺原理二氯乙酰化,59,-,十、氯霉素的制备,辅助反应副反应,60,-,十、氯霉素的制备,2、工艺过程配料比精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇=1:0.75:1.61步骤二氯乙酸甲酯的制备搅拌下，加甲醇、碳酸钠、氰化钠升温至65，回流30min，控温60-75 在0.5h内加完三氯乙醛，反应0.5h加水稀释溶解未反应的盐，分出酯层减压蒸馏，蒸出二氯乙酸甲酯用10%碳酸钠、水洗涤，用氯化钙干燥,61,-,十、氯霉素的制备,氯霉素的制备加甲醇、二氯乙酸甲酯搅拌，加入D-氨基物（含水0.3%）60 下反应1h活性炭脱色过滤滤液中加蒸馏水，析出氯霉素冷至7 过滤、洗涤甩滤30min，出料，干燥收率96%,62,-,十、氯霉素的制备,成品母液的升膜回收送入高位槽，预热在真空度0.06MPa以上，蒸汽压0.15-0.2MPa下，以流速600-650L/h进入升膜浓缩器进行减压升膜浓缩3-4h后，冷至5，过滤，滤液回收亚胺物浓缩滤液回收亚胺物（同第八步）成品盐酸盐制取左旋氨基物活性炭脱色15min，加碱中和至pH7.2-7.5再脱色15min，压滤，滤液二次中和至pH9.0-9.5过滤，冲洗，甩干，干燥得左旋氨基物收率：65.5-66.8%,63,-,十、氯霉素的制备,3、反应条件及影响因素（1）水分对反应的影响有水存在时，二氯乙酸甲酯会水解，则二氯乙酸会与氨基物成盐，影响反应进行（2）配比对反应的影响二氯乙酸甲酯要适当过量，保证反应完全甲醇适当。太少影响产品质量太多影响产品收率,64,-,十、氯霉素的制备,4、注意事项氰化钠是剧毒品，使用时必须遵守操作规程，由专人保管，投料时由专人审核。皮面与无机酸类接触，投料后工具要清洗干净，空桶须用硫酸亚铁处理制备二氯乙酸甲酯过程中，洗涤酯的水必须经过硫酸亚铁处理后才能排入下水道,65,-,十、氯霉素的制备,浓缩滤液回收亚胺物的过程，应控制加醛的时间、温度和回流状况二氯乙酰化反应应在无水条件下进行，水的存在可以导致副反应发生。,66,-,67,-,68,-,69,-,70,-,71,-,72,-,73,-,-,74,谢 谢！,
