利尿剂的临床合理应用.ppt

利尿剂的临床合理应用,内 容 提 要,一.各种利尿剂的特点二.水肿的利尿疗法三.利尿剂的正确应用四.利尿失效的原因五.利尿剂无效的原因及对策六.利尿剂的ADR及处理,利尿剂降压始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。1957年氯塞嗪问世，30多年来以氢氯噻嗪（双氢克尿塞）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。,几十年来国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物，直到最近美国JNC-VI次报告（1997）仍主张无合并症的高血压病人，以利尿剂及受体阻断剂为一线药物。,近年来，新型利尿剂吲达帕胺（寿比山）的上市，使利尿剂在高血压病的治疗地位又有新的提高，它的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用），降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。,一.各种利尿剂的特点,1.碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺碳酸酐酶主要存在于肾皮质、红细胞、中枢神经系统、胃黏膜、眼睫状上皮细胞利尿作用弱、易产生耐受性长期应用可引起“代酸”,可治疗“代碱”可减少房水形成降眼压，缓解青光眼症状可抑制脑组织及脉络丛中的碳酸酐酶，减少脑脊液生成，治疗脑积水，并有一定抗癫痫作用,2.噻嗪类利尿剂只影响肾脏稀释功能，不影响浓缩功能利尿强度中等、持久，适于轻、中度充血性心力衰竭、老年人高血压（主张小剂量应用）属“低限”利尿药，超过通常剂量范围，并不增加利尿效果。如氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，剂量-效应曲线已达平台期，再增量无效应增加,在肾功不全 肌酐 Scr180umol/l或肾小球滤过率Ccr(GFR)30 ml/min时利尿效差。严重肾脏不全时禁用对尿酸排泄具有双向性 A.尿酸正常时，小剂量噻嗪类与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少其排泄，升高尿酸，引起痛风样症状 B.当肾小管中存在大量尿酸时，尿酸也可从近曲小管主动再吸收，大剂量噻嗪类可竞争性抑制尿酸再吸收，促进尿酸排泄,吲达帕胺,具有钙离子拮抗作用和类噻嗪利尿作用降压作用缓和而持久，降压作用出现的剂量远小于利尿作用的剂量，小剂量降压，大剂量利尿肾功能衰竭(RF)时几乎无利尿作用可减轻左心室肥厚（LVH）和血管重构不良反应少而轻，不影响糖脂代谢长期用很少影响肾小球滤过率GFR或肾血流量,3.襻利尿剂降低肾浓缩、稀释功能利尿作用强大、迅速、短暂，同等排钠量，其水分清除较大，适于中、重度心衰(HF)。可扩张静脉减轻心脏前后负荷。可减少慢性充血性心衰(CHF)病人肺充血和降低左室(LV)充盈压，这一作用常出现在利尿作用之前，速尿可促进血管扩张剂前列腺素E(PGE)释放属“高限”利尿药，剂量与效应呈线性关系，利尿效果随剂量加大而增强,肾功不全时首选。除非肾功严重受损(肾小球滤过率Ccr 5ml/min),一般均能保持其利尿效果,在肾病综合征(NS)或肾功能衰竭时应适当加大剂量或增加给药次数,襻利尿剂所有快速血流动力学作用在慢性心衰(CHF)患者中减弱。襻利尿剂必须经近曲小管分泌到管腔内后才能在亨利氏环发挥利尿作用。几乎所有心衰患者都存在不同程度的肾功受损，肾血流减少，近曲小管离子转运功能下降，肾小管排泌利剂量的功能下降，在心衰患者中利尿剂峰浓度降低，到达峰浓度的时间延长，因此必须提高襻利尿剂的剂量,布美他尼,具有高效、速效、短效和低毒的特点，利尿作用为呋塞米2040倍对水和电解质排泄的作用基本同呋塞米，排钾作用小于呋塞米肾功能衰竭时，本品的利尿作用的减弱程度远低于呋塞米,能抑制前列腺素分解酶的活性，使PGE2含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左室收缩压峰值(LVPSP)降低，有助于急性左心衰竭的治疗可降低肺毛细血管通透性，为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据,托拉塞米高效，利尿效果是呋塞米的24倍长效，半衰期比呋塞米长，既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗口服生物利用度(8090%)高于呋塞米(4050%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用，排出碱性尿。极少出现“利尿抵抗”现象,具有抗醛固酮(ALD)作用，减少排钾、增加排钠，排钾作用仅是呋塞米的1/3，极少出现低钾血症，对Mg2+、尿酸、糖和脂质类物质也无明显影响。对钙的新陈代谢并无显著影响 托拉塞米不仅减轻机体内盐及水潴留，尚可抑制血栓素(TXA2)的收缩血管的作用,主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能衰竭时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。呋塞米与托拉塞米在肾功能衰竭病人中肾清除率均降低，但托拉塞米总清除率无变化，故肾功能衰竭 患者无蓄积,4.保钾利尿剂肾小球滤过率50ml/min长期应用ACEI者不单应用保钾利尿剂,螺内酯低效利尿，起效慢、作用久可拮抗醛固酮作用的1/10，利尿作用依赖于体内醛固酮水平。适合伴有醛固酮增多的顽固性水肿与噻嗪类、襻利尿剂合用减少K+排泄，增强利尿效果。有抗心肌间质纤维化的作用、弱的抗心律失常作用，对H+分泌有抑制作用，大剂量久用可致酸血症,二.水肿的利尿疗法,1.肝硬化腹水常有继发性醛固酮升高，螺内酯首选，血浆醛固酮明显升高或尿钠/尿钾1者，螺内酯可300800mg/d以上，可与速尿协同应用，螺内酯：速尿=100mg:40mg配合输注白蛋白，降体重0.40.8Kg/d开始治疗时不宜采用高效利尿剂以防严重电解质紊乱（尤其低钾）诱发肝性脑病,脑 水 肿,高渗脱水,利尿脱水,首选甘露醇,首选速尿,2.脑水肿,首选襻利尿剂，有扩张静脉减轻心脏前负荷作用，在利尿作用出现前即可改善气促症状,3.肺水肿,4.肾性水肿(1).肾病综合征 在严重的低蛋白血症,血浆胶体渗透压下降，循环血量下降，继发醛固酮升高，NaCl、水重吸收增加，加重水肿,导致有效血容量不足影响肾灌注时。扩容为利尿的前提，同时限盐、水，补白蛋白、输血浆提高胶渗压,(2).慢性肾功能衰竭:轻度慢性肾功能衰竭可用噻嗪类，Ccr50ml/min时效差;中度慢性肾功能衰竭首选襻利尿剂(3).急性肾功能衰竭:首选大剂量襻利尿剂,扩血管以加肾血流，利尿冲洗肾小管(4).急性肾小球肾炎主张限盐、卧床休息、消肿，一般不用利尿剂 附Ccr=(140-Y)*Kg*1.23(男)1.04（女）/Scr（umol/l）,5.特发性周期性水肿 多发生于中老年人，尤其肥胖妇女。多为衰老、身体生理机能减退、水盐代谢紊乱引起，以下肢踝关节附近较为显著，按之凹陷，每日下午较重，休息一夜起床后减轻或消失。患者一般仅有倦怠、乏力、不愿活动、下肢发胀等感觉，临床辅助检查多无异常发现，一般不需特殊治疗，利尿长期疗效不肯定，首选限盐,6.心性水肿(1).与任何其它治疗心衰的药物相比，利尿剂能更快的缓解心衰症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或天内消退；而洋地黄、ACEI可能需数周方显效(2).利尿剂是唯一最充分 控制心衰液体潴留 的药物(3).合理使用利尿剂 是其它药物治疗 心衰的基础,I、心衰利尿剂应用的适应症,1.所有心衰患者有液体潴留证据或原有过液体潴留者，均应给予利尿剂。2.NYHA心功能I级患者即无症状性心力衰竭，一般无需用利尿剂。,II、心衰利尿剂应用要点,1.从小剂量开始，渐增量至体重减轻0.5-1.0Kg/d，病情控制后即以最小剂量长期维持；2.以维持干体重为目的；3.以每日体重变化监测利尿效果，调整利尿剂量。,III、心衰患者对利尿剂的反应,取决于药物浓度和药物进入尿液的时间过程。轻度心衰：肠道吸收快，即使小剂量，利尿反应也好重度心衰：肠管水肿淤血，小肠灌注及药物吸收延迟，肾血流减少，肾功能减退，利尿反应差。,IV、心衰患者利尿剂的选择,V、慎重利尿的心衰,1.舒张功能障碍的心衰2.肺心病心衰 一般以缓慢、小剂量、联合、交替为应用原则，避免过度利尿而脱水,痰液不易排除。以抗感染、解痉平喘、氧疗为主，仅在严重全身水肿或并发急性肺水肿时短期静脉应用强效快速利尿剂，一旦症状改善即应停药。,3.大量心包积液 静脉压升高利于代偿性提高左室排血量,过度利尿降低静脉压,不利于左室排血4.RVI引起的右心衰 单纯右心衰无肺淤血者不但不应利尿,反而输液提高静脉压以助于提高左室排血量5.前向性心衰 以心排血量减低为主的急性左心衰,如轻度主动脉瓣狭窄 重度二尖瓣狭窄,6.肥厚型心肌病 小剂量慎重利尿可有助于减轻肺淤血，应避免过度利尿，恶化左室流出道压力阶差 7.急性心肌梗塞泵衰竭 BP正常时，宜依次应用扩血管（同时可改善心肌灌注）、利尿、强心治疗,三.利尿剂的正确应用,1.根据病情选用,2.严密监测、随时调整利尿剂有效的指标 呼吸困难减轻，水肿减轻，肺部罗音减少，肝脏回缩，体重下降，颈静脉怒张减轻，奔马律消失利尿过度的表现 尿量明显增多，虚弱无力，血压降低，直立性头晕，脉压下降，静脉充盈不足，四肢末梢温度低,3.间断用药，提高疗效，减轻副作用4.配合其他治疗限盐、休息,可增加肾血流心衰患者同时强心、扩血管肝硬化、低蛋白血症者输注白蛋白长期利尿继肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋者加ACEI/ARB,四.利尿失效的原因,1.休息不充分，摄（输）钠过多2.用药不当未能间断用药或剂量不足单用保钾利尿剂严重胃肠道淤血水肿或频繁呕吐者口服给药影响疗效,3.同时应用降低利尿剂作用的药非类固醇类抗炎药：Aspirin拮抗螺内酯的作用苯妥英钠：降低速尿在肠道内的吸收镇静催眠药：刺激抗利尿激素释放4.严重电解质紊乱 低K、Na、CL,5.严重低氧血症及高CO2血症 Pa0265mmHg时肾小球滤过率降低，Na、H20排泄减少6.有并发症存在 VB1缺乏症、肝、肾功能不全、严重贫血及低蛋白血症,7.肾小球滤过率下降,附：肾小球滤过率=(145-Y)*Kg*1.26(男)1.07(女)/Scr-3,五.利尿剂无效的原因及对策,利尿剂耐受利尿剂耐受有两种形式：1.短期耐受，即所谓“制动”，指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和(或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生。,2.长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单位肥大，所以一般均主张噻嗪类利尿剂和袢利尿剂联合使用,使用利尿剂疗效差或无效的原因,使用利尿剂治疗心衰、肾衰、肝硬化等病引起的水肿时，常出现效果差或无效的现象，其原因主要有如下几方面。（1）未限制钠盐的摄入。因此在使用利尿剂治疗水肿时应限制饮食中食盐量或者停用某些含钠的药物（如大剂量使用青霉素钠盐）。,（2）使用强利尿药开始用药剂量太大时，因水溶液进入血液的速度慢于利尿的速度，可引起循环血量减少，从而促使肾小球旁细胞分泌肾素，引起继发性醛固酮增多症，使利尿药失效。因此使用强利尿剂加速尿、丁脲胺等，开始剂量应小，随后根据病情加大剂量。,如果早期过量使用中效或低效利尿药，亦可使血容量减少，肾脏血流灌注量与肾小球滤过率减少而影响利尿，此时应改为间歇使用利尿剂。许多利尿药都可引起电解质紊乱、酸碱失衡，从而导致利尿效果不满意或无效，当电解质、酸碱失衡纠正后，利尿作用即可恢复。,（3）同时使用影响利尿作用的药物，如同时应用吗啡类药物等，以及与解热镇痛药阿司匹林、消炎痛、布洛芬等联用，均可抑制利尿药的利钠作用。,（4）心衰或肾衰可使肾小球滤过率降低，从而使噻臻类利尿药效果差或无效。因此对于心源性水肿必要时可加用氨茶碱或其他血管扩张药，使心输出量和肾血流量增加而使利尿效果增强。对于顽固性肾性水肿加用糖皮质激素也可提高对利尿药的敏感性。,（5）肝硬化患者如果首选强利尿药（如速尿、丁脲胺等）治疗，不但利尿效果差，易引起低血钾、低血钠和高氮质血症。这是由于肝硬化患者的肝脏对抗利尿素及醛固酮的灭活能力降低，血液中的醛固酮含量增多而致水肿，及肝硬化低蛋白血症所致的血浆渗透压降低等因素。因此肝硬化水肿应首选醛固酮拮抗剂安体舒通治疗，再加用噻臻类利尿药或者同时合用。如疗效不好，可与强利尿剂合用。,对策1.据病情选药物 利尿强度:襻利尿剂噻嗪类保钾利尿剂碳酸酐酶抑制剂2.调整剂量 襻利尿剂利尿效果随剂量加大而加强；噻嗪类利尿效果超过通常剂量范围并不增强利尿效果3.适当投药方式PO im iv ivdrip,4.联合用药,A.襻利尿剂+噻嗪类 长期应用襻 利尿剂可导致髓襻远侧远曲小管肥大,重吸收Na+升高,引起利尿抵抗,联合噻嗪类可阻断肥大的肾小管对Na+的重吸收,减轻利尿抵抗,增强利尿效果,并可减轻停襻利尿剂的反跳现象.但二者联用可引起显著利尿,易引起低钾血症和失水,应监测电解质变化.B.噻嗪类+氨苯喋啶/螺内酯,联合ACEI 利尿使血容量减少，RAAS激活，肾小球滤过率下降，醛固酮升高,远曲小管再吸收增加，联合ACEI可增强利尿效果联合黄体酮 具有类螺内酯作用,与噻嗪类或襻利尿剂合用，治疗顽固性水肿，用法20-40mg im qd,5.改善全身状态限盐休息纠正贫血低蛋白血症6.增加肾血流量,提高肾小球滤过率小剂量DA 2-5ug/Kgmin ivdrip氨茶碱0.25-0.5+5%GS100-200ml ivdrip 7.超滤或透析,六.利尿剂的副作用及处理,通过其利尿和利钠作用减少循环血容量、并通过减少血管壁中钠离子的含量降低血管张力。由于对这一类药物不良反应认识的普及，通过合理的合并用药，大大减少了不良反应的发生。常见不良反应包括：,(一)电解质紊乱（低钾、低钠、低氯、低钙、低镁）：是伴随着利尿剂的利尿作用的常见副作用，在大剂量、长疗程、应用襻利尿剂的情况下尤其容易发生，且低钾和低钠血症最常见。低钾血症可以引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱（甚至肠麻痹）、洋地黄过量；,低钠血症引起倦怠、嗜睡、烦躁甚至昏迷；低钙血症引起心律失常、肌肉痉挛、抽搐等；低镁血症引起心律失常。临床上通过下列方法避免或减少利尿剂引起的电解质紊乱。,1.补充电解质：为了避免电解质紊乱的发生，临床上最常用的方法是适当补充。口服或静脉补钾是最常采用的方法。为避免口服补钾药物对胃的刺激，常采用缓释钾口服。根据利尿的程度决定补钾的剂量，在补充过程中应注意复查电解质。,在应用利尿剂时对其它的电解质并非常规补充，但在以下情况下必须予以补充：生化测定时发现存在低钠、低镁或低钙血症；洋地黄过量时一般常规补镁；出现身体某部位的肌肉抽搐考虑存在低钙血症时。,以往认为小剂量的噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪12.5mg、或吲哒帕胺2.5mg不会引起低钾血症，但实践证明，在老年、进食不佳时，同时少量补钾是明智的做法。,2.与保钾利尿剂或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合用：小剂量的噻嗪类利尿剂（12.525mg）与保钾利尿剂或ACEI合用时一般可以不要额外补钾，但由于个体差异较大，故在用药早期应注意复查血钾。相反，大剂量利尿剂尤其是襻利尿剂与上述药物合用时，应根据情况减少补钾的剂量，并注意复查电解质。,（二）体位性低血压或血压下降：利尿剂引起血压的变化常见于老年人、血容量不足、同时应用扩血管药物或大剂量静脉应用襻利尿剂的情况下。在心力衰竭患者应用利尿剂情况下加用ACEI时，为避免首剂低血压的发生，需要从小剂量开始，必要时在停用利尿剂12天后加用ACEI。,（三）血尿酸升高、痛风：大剂量长期应用利尿剂的不良反应。在心力衰竭患者比较常见。应定期测定血尿酸水平，必要时加用降尿酸药物如别嘌呤醇。,（四）糖耐量减低：大剂量长期应用利尿剂的不良反应。应尽量减少用药剂量以避免之，对于剂量不能降低的患者，应注意适当减轻体重、增加活动量。,（五）脂质代谢紊乱：大剂量长期应用利尿剂的不良反应。表现为甘油三酯和胆固醇升高，必要时采用调脂药物治疗。,（六）氮质血症：常见于药物引起循环血容量不足的情况下，如大剂量使用利尿剂、或与其它扩血管药物合用时。在心力衰竭患者，与利尿剂有关的氮质血症比较常见，治疗的方法包括适当减少利尿剂或ACEI的剂量，必要时适当扩容。,在现代高血压治疗中，利尿剂占有重要的地位。但在绝大多数情况下，均推荐采用小剂量的噻嗪类，主要是氢氯噻嗪6.2525mg/d，在这种剂量下较少引起电解质紊乱，很少引起明显的代谢异常。襻利尿剂仅用于高血压伴肾功能不全的患者。,在心力衰竭治疗中，利尿剂是缓解患者症状的最有效药物之一。随着利尿剂作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意。对于慢性心力衰竭常与ACEI合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的安体舒通，因此，应注意复查血钾情况适当补钾。,服用利尿剂应遵守的原则,服用利尿剂同时也存在ADR，因此，凡合并有以上疾病者，应慎服利尿剂。而普通患者在服用利尿剂时，也应遵守利尿剂使用原则。而对这些原则，药师应该熟知，遇到前来使用利尿剂类的患者时，做出必要的提醒，以确保患者用药安全。,腹泻时不宜服用包括慢性腹泻者在内，由于腹泻会使血液浓缩，血黏度增高，而服用利尿剂后血黏度更高，易导致血栓形成，发生心肌梗死等严重后果。,晚上不宜服用因为晚间睡眠时血液流动缓慢，血黏度与血液流速成反比，即血液流速越快，血黏度越低；血液流速越慢，则血黏度越高。此时服用利尿剂无异于雪上加霜。而且利尿剂会使人夜间小便增多，影响睡眠，间接导致血压升高。,注意药物中的复方制剂常用的珍菊降压片、复方罗布麻片等复方降压药中，都含有利尿剂成分，应引起患者与药店药师的注意，以免重复用药，加重药物的副作用。,定期复查由于利尿剂对血钾、血脂、血糖、血尿酸和性功能等方面有影响，故长期服用者应定期检查以上各项指标。开始使用利尿剂6周内必须测定血清肌酐、血钾、血钙、尿酸以及餐后两小时血糖，长期应用每年至少应重复检查两次。发现异常要及时调整或停用利尿剂。,服用利尿剂时要注意补钾利尿剂分为排钾和保钾两类。使血钾下降的为排钾利尿剂，如双氢克尿噻和吲哚帕胺等，使血钾上升的为保钾利尿剂，如阿米洛利。患者在服用排钾利尿剂时，一定要注意补钾。,应从小剂量开始服用。用利尿剂治疗高血压时如果一开始用量过大，失水过多，容易引起体内电解质紊乱，特别是出现高血钾，所以应从小剂量开始用起，逐渐加量，以免长期利尿导致体内电解质紊乱。,慎用：利尿剂可引起尿潴留或尿失禁。尤其是前列腺肥大和子宫脱垂的患者更易发生，所以他们更应慎用。禁用：过敏体质者（尤其是对磺胺类药物过敏者）禁用双氢克尿塞、速尿等利尿药。,间断用药最好间断用药，一周内用34天，停药34天。联合用药要减量，如排钾的利尿药（双氢克尿噻）与保钾利尿药（安体舒通、氨苯喋啶）合用时，两种药物都要适当减量。,注意预防体位性低血压使用利尿剂的老人由卧位或坐位突然站立时，由于血容量不足，易致短暂脑缺血，出现头昏、站立不稳，甚至摔倒的情况，应注意加以避免。问题：利尿剂用于治疗高血压是否注意喝水？,谢谢,