难治性高血压 惠汝太.ppt.ppt

难治性高血压,惠汝太，加拿大临床科学博士北京阜外医院高血压中心主任中国医师协会高血压专业委员会副主任 国际心脏研究会理事（ISHR）中国分子心脏病学杂志主编（A类核心期刊）2011-4-29,高血压,诊断:1）有无继发原因 2）有无靶器官损害：有、无，程度 3）携带的其他心血管危险因素 4）合并其他疾病高血压治疗：存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险,难治（顽固）性高血压定义,除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，使用 3个降压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血压仍140/90 mm Hg（糖尿病、肾病患者仍高于130/80 140/90 mm Hg）定义为难治性高血压。难治性高血压可分为三种情况：（1）收缩期难治性高血压（最多），（2）舒张期难治性高血压，（3）收缩压/舒张压均不达标。近来认为：只要用 4个降压药，血压仍不达标，可以诊断为难治性高血压。,3年随访,小剂量利尿剂与-1 阻滞剂没有显著增加血糖与糖尿病发生率,国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险 因素早期识别与干预。,难治性高血压存在4大未决问题,1）患病率？没有确切的数据；没有控制的高血压：老年与肥胖是最常见的危 险因素，越来越多（50年代婴儿潮出生的人正进入老年队伍）难治性高血压 会越来越多。2）原因、发病机制不明：特别难治性高血压的遗传因素，目前一无所 知。明确原因有助于更有效预防或治疗，长期临床治疗。3）目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的。由于这类患 者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢性 肾病，动脉硬化疾病），已用多种药，常常被传统的临试验排除。缺乏系统的2-4个药联合治疗的临床效果研究。成功治疗会获益？降压治疗可能会改善预后，但，目前缺乏以容易控 制的高血压为对照组的研究结果。4）预后？估计会比较差，靶器官损害？没有循证医学的证据,一，患病率-占高血压的10%左右ALLHAT研究：入选33 000;47%女性,35%黑人,19%西班牙裔,36%伴糖尿病。5年随访，50%以上需要 3降压药 降压药 血压不达标率 1-2个 51%2个 34%3个 27%惠汝太小组：北大荒、山东：12%Framingham 研究：舒张压达标率90%（90 mm Hg）,收缩压达标率49%（140 mm Hg）老年人收缩压达标率更差。NHANES：慢性肾病者，血压控制在130/80 mm Hg只有 37%；伴糖尿病，仅有25%血压控制在130/85,二，难治性高血压的诊断1.排除9类影响血压达标的因素2.排除假性难治性高血压3.排除药物影响4.排除继发性高血压,二，难治性高血压的诊断1.排除9类影响血压达标的因素 1）老年（75岁），2）左心室肥厚，左心室储备功能差，降压速度要慢-加重冠心 病。3）肥胖(BMI 30 kg/m2):特别舒张压更难控制（肥胖激活 RAA系统，脂肪细胞释放促分泌物，刺激醛固酮释放（Hypertension.2005;45:356；Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2002;67:163 Proc Natl Acad Sci U S A.2003;100:14211）4）合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL）5)合并糖尿病 6）钠摄入量太大 7）黑人 8）居住在东南方（地域）9）遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)/亚单位（BMC Medical Genetics.2005;6:4）CYP3A5 酶(11-羟类固醇脱氢酶2型)：代谢皮质醇、皮质酮，特别在肾脏；CYP3A5 等位基因(CYP3A5*1)与黑人收缩期高血压相关，携带此等位基因的 患者高血压难治。,2.排除假性难治性高血压,1）血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高；2）降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够；3)白大衣高血压4)生活因素：(1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治性高血压的机制：排钠障碍,交感活性增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活）(2）高盐摄入。特别盐敏感患者：老年，黑人，慢性肾病患者(3）酒:（a）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%（J Hypertens 2005;23:737 743）；饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可达180（b）酒伤肝，肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（Acta Med Scand.1980;207:245）。（c）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg，舒张压降低6.6 mmHg，高血压患病率从42%降到12（Hypertension.1999;33:653）,特别老年，糖尿病，慢性肾病患者 1）镇疼药，荟萃分析发现NSAIDs 平均增加动脉压5.0 mmHg；NSAIDs 与选择性COX-2抑制剂，减弱几类 降压药的疗效：利尿剂，ACEI，ARB，阻滞剂；2）拟交感胺：滴鼻剂，减肥药,安非他命-样兴奋剂,莫达 非尼（新中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯 等传统的中枢兴奋类药物相比,有起效快,毒副作用小,无 依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症首选）3）避孕药，4）激素类，5)中药：麻黄，甘草，6）红细胞生成激素,3.排除药物影响,4.排除继发性高血压,继发性高血压比想象的多：解决认识问题，提高警觉有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压患者，发现10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609-15）,阜外医院青年难治性高血压309 例住院患者病因分析,青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率 原发性高血压 185例 59.9%继发性高血压占 124例 40.1%肾动脉性高血压 88例 28.5%主动脉缩窄 13例 4.2%原醛 9例 2.9%肾实质高血压 5例 1.6%Liddle 综合征 3例 1.0%其他原因 3例 1.0%未分类 3例 1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤 未发表资料，2010（2002-2008年，16-30岁，平均年龄24.05.2岁）,排除继发性高血压（至少10%）,引起难治性高血压的4类常见疾病：1）梗阻性呼吸睡眠暂停:低通气指数（AHI）10-15/分;（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高），2）肾实质病（血清肌酐 1.6 mg/dl 的患者占3%；慢性肾 病患者血压达标率不到16%，1.5mg/dl(133mmol/L)时，3个药很难使血压达标 3）原醛（占10%？）:血压180/110的高血压中13，难治高血压中占20 4）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育 不良）:若患者有闪电式肺水肿的表现，是两侧肾动脉狭 窄的证据。,少见的继发性高血压原因 1）嗜铬细胞瘤 2)Cushings综合征 3)甲亢 4)主动脉缩窄 5)颅内肿瘤 肾上腺，肾，肾动脉，主动脉,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。,原醛比率 中国高血压3.4亿全部高血压中约 6.1%为原醛 2000万1期高血压 2%2期高血压 8%（SBP180-179，DBP100-109）3期高血压 13%（SBP180,或DBP110）难治性高血压 17%-23%高血压患者自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾：非常常见。肾上腺孤立瘤：在普通人群中月2%；（报告范围1.1-10%）,原发性醛固酮增多症,原醛诊断步骤：1,临床提示 2,生化证据 3,影像定位,左侧肾上腺增生，主动脉钙化,左侧肾上腺腺瘤,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺。,GRA-嵌合基因突变易位：束状带分泌醛固酮，在ACTH的调控之下,髓质-嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞瘤：新的检查方法,1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质（本例AII高）；2.变去甲肾上腺素、变肾上腺素（Meta-NE，Meta-E）：基本上不受药物影响，不受嗜铬细胞瘤是否发作的影响3.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA-淘汰4.扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥曲肽-PET5.激发试验，抑制试验：对患者有一定危险，一般不再做。检查顺序：先生化：功能确定，再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平正电子发射示踪X线体层扫描（PET）,尽管40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的。人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。Endocr Patho.2003.14(3):193-212；Ann NY Acad.Sci.2002,970:29-40。,嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区,嗜铬细胞瘤：阵发性高血压50%,低血压，体位性低血压,PNMT:苯乙醇胺氮位甲基移位酶COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶,异位嗜铬细胞瘤,女，39岁，阵发性高血压、低血压11年，诊为原发性高血压，因心脏杂音在XX医院诊为瓣膜心脏病来我院换瓣，检查心瓣膜无疑常。临床症状：高血压12年，药物疗效差血生化检查：参考值范围血AngII 1935 pg/ml(立位)53-115 pg/ml血钾 4.46 mmol/L 3.5-5.5 mmol/L血PRA 0.01 ng/ml(立)1.9-3.9 ng/ml血醛固酮正常,CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位,参考值血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml尿NE 1212 ug/24h 15-18ug/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24,手术后病理诊断腔静脉旁嗜铬细胞瘤5.543.5cm，局灶侵入包膜，少数血管内见肿瘤细胞，除外恶性可能。临床随访：术后血尿生化检查：恢复正常。,我们的经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素 诊断嗜铬细胞瘤（2005.12 2009.2）,基因突变引起的继发性高血压 7个导致嗜铬细胞瘤的致病基因 8个导致盐敏感高血压的致病基因,基因突变（10个）引起的继发性高血压,患者22岁，13岁查体发现高血压，2006年来阜外医院就诊,血压160/120mmHg化验:血钾：3.05mEq/L,24小时尿钾：37mmol/L,双肾上腺：正常；双肾超声、CT、扫描：无异常；PRA：立位 0.03ngAI/ml，血醛固酮：78.5 pg/mL（参考63.0239.6 pg/mL）24小时尿醛固酮：0.42ug（参考1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压血钾无反应。临床特点：1.少年高血压（95有继发原因），2.降压药反应不 好，3.低血钾，4.安体舒通治疗无效。汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太.Clin Endocrinol(Oxf).2007;67(5):801-4,拟诊：非原醛低血钾高血压，见于三种情况：Liddle，AME，MR受体激活型 突变AME：HSD11B2基因功能丧失突变，不能把皮质醇转变成皮质酮，皮质 醇与MR结合，水钠潴留，导致高血压（常染色体阴性）apparent mineralocorticoid excess(AME)：诊断：高血压，低PRA,低血浆醛固酮,24小时尿游离皮质醇比皮质酮增多，螺内酯有效。Liddle 氏综合征：一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C末端-或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B or SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道 持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾。汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太 Clin Endocrinol(Oxf).2007;67(5):801-4.,1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型；降压药作用点。,TALLH:Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因子肾B；NCCT：钠氯共转运体。,Liddle 氏综合症（5）,Liddle 氏综合征（11）,Liddle 氏综合征我们发现这位患者在 SCNN1B 与SCNN1G 的 C末端583密码子存在AGCTC缺失引起的移码突变（frame-shift mutation）,在585位引入一个新的终止密码子，导致PY模体（PY motif）缺失。,汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太 Clin Endocrinol(Oxf).2007 Nov;67(5):801-4.,治疗反应：氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾4.0mEq/L阿米洛利10mg维持治疗,汪一波,Zheng Y,Chen J,Wu H,Zheng D,惠汝太.Clin Endocrinol(Oxf).2007 Nov;67(5):801-4.,肾血管高血压,（1）动脉硬化：最常见（2）大动脉炎（3）FMD：肌纤维发育不良,Copyright 2007 by the American Roentgen Ray Society,Desai,M.Y.et al.Am.J.Roentgenol.2005;184:1427-1431,肾血管高血压：-39-岁女性Takayasus 动脉炎，早期表现,胸主动脉心电图-门控双反转回复成像显示典型的动脉壁增厚 Takayasu动脉炎(箭头).,反转回复（inversion recovery）扩散权重影像,肾血管高血压：FMD 肾动脉肌纤维发育不良,中层型FMD：串珠样“string-of-beads”特征,主动脉缩窄：肋骨下缘切迹,18岁男性高血压患者，用5个降压药，血压170/110mmHg；测四肢血压，左上肢收缩血压较右上肢低50mmHg；发现下肢收缩血压比上肢低70mmHg，拟诊：主动脉缩窄，影像及手术证实。（认真查体，均可发现）。第一次就诊的高血压患者，量四肢血压；下肢(压脉带）,这种患者若不及时，早期治疗，血管发生永久重塑，即使手术矫正后，血压难以恢复正常。,主动脉缩窄,四，难治性高血压的治疗非药物治疗-不可忘记、不可忽视,低盐 减体重,锻炼，适度控制酒,顽固性高血压的治疗：各种传统联合不达标，联合用药,联合用药 能进一步降压1.安体舒通阻滞剂 5-10mmHg2.双CCB：降舒张压好 氨氯地平合心爽或异搏定 6/8mmHg3.ACEIARB 5-6mmHg 注意高血钾，及肾功4.加用/阻滞剂 卡维地洛、拉贝洛尔，阿尔马尔，奈比洛尔5.双利尿剂 20-25/10-12.5mmHg 安体舒通双克 安体舒通+速尿 双克+阿米洛利,安体舒通+双阻断：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,双阻断：螺内酯+ACEI或 ARB,即使没有醛固酮升高，螺内酯也有效。注意高血钾问题!螺内酯治疗顽固性高血压：Ann Pharmacother.2010 Nov;44(11):1762 数据来源:MEDLINE(1966-July 2010),国际药物文摘(1970-July 2010),Cochrane 数据库(2009)关键词：spironolactone or resistant hypertension结果:5 个前瞻性研究显示：有效，有益；1个回顾性研究。顽固性高血压在常规治疗基础上（3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量）螺内酯能进一步降低血压 22/10 mm Hg副作用：高血钾，月经异常，肾功不全，男性乳房胀痛,安体舒通-收缩压,安体舒通-舒张压,依普利酮Eplerenone,英国高血压学会：安体舒通：4线降压药，遇到的问题：作用：拮抗盐皮质激素受体，拮抗雄激素受体（性欲低下，乳房发育）是孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调）乳房发育的发生率:剂量依赖性，发生率 安体舒通150mg/天 52%高血钾：特别与ACEI类一起用，心衰患者多见，可引起死亡。新药：依普利酮Eplerenone：50-150mg qd，贵，38/50 已经证明降压有效，需要验证是否会减少心脑血管事件。,阿米洛利（amiloride）,阿米洛利是上皮钠通道(ENaC)阻滞剂，间接阻断醛固酮Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg的血压反应。入选38例患者,所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，平均血压下降3131/15 11mmHg；其中26例用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）,收缩压/舒张压进一步下降11/4 mmHg（Eide等:J Hypertens 22:2217-2226,2004）,48/52,二线降压药,中枢药物：可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片；利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益 直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,第三代受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的290倍。1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%;常用量:5mg，qd,连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。,奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压,233 例高血压患者（Adv Ther.2010 Sep;27(9):655-64.）达标率奈比洛尔5 mg/天，1月70%1月后血压未达标加,双氢克尿噻 12.5 mg，1月94%1月后血压仍未达标加双克25 mg；每月随访一次，共5月。仅nebivolol组糖代谢改善：1月,胰岛素抵抗 HOMA-IR 减轻 26%，6 月稳定在低水平;双克 HCT 阻断胰岛素抵抗 的改善。合并糖尿病时需要beta阻滞剂：选对代谢影响小的奈比洛尔（5mg qd），或卡维地洛12.5mg-25mg bid，或比索洛尔5-20mg qd（20mg以内beta-2阻滞作用甚微）。,阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）：75mg-300mg qd，我们一例服药600mg qd 直接肾素抑制剂，已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。改善肾功。,中性内切酶(NEP)抑制剂,中性内切酶(NEP)一种新的血管活性肽,分解集中血管收缩肽(血管紧张素 I，II,内皮素)；血管扩张肽(利钠肽与激肽)。血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，象 ACEI,抑制NEP 是降压治疗的一个新的靶点。最近研制的该类药物有奥马曲拉(omapatrilat),法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat)奥马曲拉（Omapatrilat）：(80 mg/d)，降低SHR-sp，DOCA-盐高血压，盐敏感高血压大鼠血压；轻-中度高血压患者的血压（Ruilope,等Am.J.Hypertens.2000，13,134A）；治疗心绞痛。奥马曲拉：大的临床试验OVERTURE（Circulation 2002，106,920926）,与OCTAVE（Tabrizchi,R.Omapatrilat.Bristol-Myers Squibb.Curr.Opin.Investig.Drugs 2001，2,1414 1422）证实：把ACEI 与 NEP 抑制剂结合有效治疗高血压与心衰。副作用：血管性水肿。山帕曲拉sampatrilat：降低高血压患者的血压（Norton等 Am.J.Hypertens.1999，12,563571）。,内皮素受体A 拮抗剂:达卢生坦（darusentan)Lancet，2009，374,（9699）,1423-1431 难治性高血压：随机双盲,北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117 个中心，入选 379 难治性高血压（治疗14周血压不达标），对照剂(n=132)，达卢生坦50 mg(n=81),100 mg(n=81),or 300 mg(n=85)每日一次。主要终点事件：坐位收缩、压舒张压（NCT00330369）平均临床收缩压、舒张压 下降 对照剂：9/5 mm Hg(SD 14/8),达卢生坦50 mg 17/10 mm Hg(15/9),100 mg 18/10 mm Hg(16/9)300 mg 18/11 mm Hg(18/10)(p00001 for all effects).主要副作用:液体潴溜相关，周围水肿 达卢生坦 对照 水肿 67(27%)19(14%)达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。,难治性高血压非药物治疗：器械治疗,1，经皮导管肾交感神经消融2，颈动脉压力感受器起搏治疗3，持续气道正压呼吸,基因组药理学尝试,28.6,-28.6,-25.6,-13.7,-12.6,-23.3,-17.2,-10.6,-7.9,-35.3,-35.5,-14.7,-14.2,SBP,SBP,SBP,DBP,DBP,DBP,P=0.129,P=0.076,P=0.009,P=0.027,P=0.949,P=0.816,-20,-20,-30,-20,-10,0,-10,-10,0,0,(a),(b),(c),仅双克2周 的血压放应.（b）仅双克4周血压放应（c）非双克或双克+其他药,AA+AG,GG,泛素酶NEDD4L rs4149601 A 等位基因携带者 对双克特别敏感,罗芳,Wang Y,Wang X,Sun K,Zhou X,惠汝太.Hypertension.2009，54(4):796-801.,CC:-10.8 vs CT+TT:-7.7 mmHg,樊晓寒,Wang Y,Sun K,Zhang W,Yang X,Wang S,Zhen Y,Wang J,Li W,Han Y,Liu T,Wang X,Chen J,Wu H,惠汝太 Clin Pharmacol Ther.2007;82(2):187-96,ACE2-CC基因型携带女性，对ACEI反应好,肥胖流行，抵消控制其他心血管危险因素的获益？肥胖高血压,John E.Hall,Ph.D.Hypertension主编Mississippi大学副校长，2011-4月26-29：瘦素-POMC-MC4R-交感,脂肪组织释放瘦素，刺激中枢POMC（前阿黑皮素，阿片-促黑素细胞皮质素原）通路，激活MC4R（促黑皮质素受体-4），激活中枢神经系统，升高血压。PVN：室旁核；ARC：弓形核，NTS:孤束核,RSNA:肾交感神经,Leptin：能够降低食欲，控制体重，减少体内脂肪含量,致谢,