DMF文件简介..ppt
DMF文件简介,2014.7.7,1,DMF:Drug Master File,译为“药品主文件”。它是由供应商提交给FDA（美国食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。DMF应该以英语撰写，申报文书中包括其它语种时，必须包括准确的英文翻译。区别：这里DMF是指药品主文件（Drug Master File）。另一个常用的缩写DMF指二甲基甲酰胺（dimethylfomamide）。,定义,2,根据美国的“食品、药品和化妆品法”，药品（制剂）在上市之前，必需要向FDA提出新药注册申请，提供拟上市新药及其成分在“安全性、有效性和质量”三方面的全部信息，FDA做出全面评价认为满足要求后，才能给与批准上市。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。,背景,3,在FDA发布的DMF指南中，DMF分为以下五个类型：（官方网址：http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm）I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消）II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；III型，包装物料；IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V型，FDA接受的其它信息（原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型。）,分类,4,其它：欧 盟：仅有一种DMF，即 EDMF 加拿大：有四种类型的DMF 第一类：药品物质 第二类：包装材料 第三类：赋形剂 第四类：剂型,分类,5,在美国，整个DMF文件均被视为机密保存.该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”.在欧盟的EDMF及加拿大的DMF分为公开及保密管制两个部分.公开部分（或非机密及申请者部分）（Applicants Part）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）（Restricted Part）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.,各类DMF的差别,6,DMF注册流程,7,注释：CDER：Center for drug evaluation and research 美国FDA药物评价及研究中心CVM：Center for veterinary medicine 美国FDA兽药中心NDA:New drug application 新药申请ANDA：Abbreviated New Drug Application 简略新药申请（仿制药的申请）LOA：Letter of authorization 授权书FDA 483 报告（缺陷报告）：也称现场观察报告（Inspectional Observation），是FDA 检查官根据cGMP 规范，对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP 之处列出的总结清单。（其中483是FDA的一个编号）,8,A=ActiveI=InactiveN=Not an assigned numberP=DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因（1）Closed by FDA 法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果DMF文件 在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。（2）Closed by the holder如果持有者有意要关闭DMF文件，应向DMF Staff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含 一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。（3）overdue for updateFDA发出ONL（Overdue Notification Letter,过期通知）后90天，在DMF Holder回复激活文件之前，DMF文件也处于inactive的状态。,DMF的状态,9,DMF文件内容,DMF文件的书写均采用CTD（Common Technical Document）格式。背景：2001年8月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use）“人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件 M4Q Common Technical Document（通用技术文件），其目的是为组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。,10,DMF文件内容,11,DMF文件内容,CTD的主要内容 模块1：行政描述信息（不属于CTD）模块2：通用技术文件总结（专家报告）模块3：质量 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告,12,DMF文件内容,REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION（区域行政信息）主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），代理情况2.COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技术文件总结（专家报告）应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包 括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。,13,DMF文件内容,3.QUALITY,14,DMF文件内容,3.2.S.1 General Information 基本信息3.2.S.1.1 Nomenclature 命名 主要包括：CAS号，化学名等,15,DMF文件内容,3.2.S.1 General Information 基本信息3.2.S.1.2 Structure 结构（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3 General properties 基本理化性质主要包括：外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等,16,DMF文件内容,3.2.S.2Manufacture生产3.2.S.2.1Manufacturer Information 生产商信息 主要包括：名称，地址，地理位置等,17,DMF文件内容,3.2.S.2.2Description of Manufacturing Process and Process Controls 生产工艺和工艺控制描述 主要包括：工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，收率，规格，级别 反应方程式 工艺流程图 工艺中使用的溶剂 详细工艺描述,18,DMF文件内容,3.2.S.2.3Control of Materials物料控制 主要包括：原料名称 原料级别 原料供应商 原料规格标准 原料检测方法 关键原料清单 关键原料供应商报告单 原料复测期清单3.2.S.2.4Controls of Critical Steps and Intermediates 关键工序，中间体控制 主要包括：中间体规格标准 中间体检测方法 中间控制规格标准 中间控制检测方法,19,DMF文件内容,3.2.S.2.5Process Validation and/or Evaluation工艺验证 不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。3.2.S.2.6Manufacturing Process Development 工艺研发报告 要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺 参数的确定，质量 规格和方法的确立等内容。,20,DMF文件内容,3.2.S.3Characterization结构确认的信息3.2.S.3.1Elucidation of Structure and Other Characteristics（结构和其它性质的说明）主要包括：目的，介绍产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质样品，标准品号，来源结构确认数据（IR，UV，MS，NMR等）仪器，检测条件 结论,21,DMF文件内容,3.2.S.3.2Impurities杂质主要包括：杂质研究工作 开发杂质研究检测方法 与发明商的制剂对比 与USP或其他官方承认的标准品对比 降解研究 杂质追踪 杂质的分离，鉴别，合成 杂质研究总结报告 产品，工艺，检测方法号 目的，介绍 参考文献 检测方法 工艺杂质 降解研究结果 稳定性试验杂质检测结果,22,DMF文件内容,3.2.S.4 Control of the Substance 成品控制3.2.S.4.1 Specification标准3.2.S.4.2 Analytical Procedures分析方法主要包括：产品代码，级别 分子式，分子量，化学名等基本性质 仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱 溶液配制 储存期，储存条件等,23,DMF文件内容,3.2.S.4.3Validation of Analytical Procedures分析方法验证 主要包括：检测分析方法验证SOP 分析方法验证方案 分析方法验证报告,24,DMF文件内容,3.2.S.4.4Batch Analysis 批分析 分析至少三个批号的成品检测结果 3.2.S.4.5Justification of Specification成品规格标准设定说明主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。,25,DMF文件内容,3.2.S.5 Reference Standards or Materials 标准品或物质 主要包括：代码，工艺，检测方法目的，介绍参考文献内控标准品的来源，批号，制备过程结构确认含量确认方法，结果结论（含量，使用及储存要求）附件（批记录，报告单，图谱，标签）,26,DMF文件内容,3.2.S.6 Container Closure System 包装系统主要包括：Description of packaging material 包装材料描述 Specification of packing material 包装材料规格标准 Suitability of packaging material 包装材料适应性 Product labels 产品标签,27,DMF文件内容,3.2.S.7Stability Tests 稳定性试验3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions稳定性试验概述和结论3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺3.2.S.7.3 Stability Data 稳定性数据,28,THANK YOU,29,
