重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血的多中心临床研究.doc

重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血的多中心临床研究摘要 目的：研究常规剂量重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗慢性肾脏病（CKD）贫血的有效性和安全性。方法：233例CKD贫血患者按照治疗前血红蛋白（Hbg）值分为3个组，应用rHuEPO治疗12wk后，比较各组应用前后血象变化，并评价其有效性和安全性。结果：全部患者完成疗程，总显效率为52.8，总有效率为96.1，治疗前后各组Hbg值比较有显著性差异（P0.01）结论：rHuEPO可有效治疗CKD贫血，改善肾脏功能及多项实验室指标，是临床上改善CKD贫血一种安全、有效的治疗措施。关键词：慢性肾脏病；肾性贫血；重组人红细胞生成素慢性肾脏病（CKD）是临床上常见病、多发病，是导致肾脏病患者死亡的重要原因之一。各种肾脏疾病最终导致的CKD会出现肾性贫血（男性血红蛋白Hbg120g·L-1,女性Hbg110g·L-1，临床上可应用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）补充人体生成不足，纠正肾性贫血。rhuEPO治疗CKD肾性贫血的临床疗效已被国内、外大量的临床和动物实验研究所证实其有效性但是病例数较少，大多采用的是进口rHuEPO。本研究应用rHuEPO常规剂量治疗CKD肾性贫血，验证治疗的有效性和安全性。1资料与方法1. 1临床资料根据2003年NKF-K/DOQI(National Kidney Founda-tion-Kidney Disease Outcomc Quality Initiative,美国肾脏基金会透析病人生存质量指导)诊断标准，本研究选2005年12月2006年6月共23家医院门诊和住院的CKD肾性贫血患者（包括非透析和透析，比例2：1）共233例。其中，男性129例，女性104例；平均年龄（56±9.5）a；非透析患者155例，透析患者78例。根据治疗前Hbg水平，将所有患者分成3个组；第1组50 g·L-1Hbg70g·L-1，第2组70 g·L-1Hbg90g·L-1，第3组90 g·L-1Hbg110g·L-1，采用MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）公式计算肾小球滤过率（GFR）、内生肌酐清除率（Ccr）。1. 2方法所有患者予以rHuEPO 3000IU·次-1，皮下注射，23次·wk-1，疗程12wk。所有患者予以优质低蛋白、低脂、低磷、高热量饮食，补充造血原料（铁剂、叶酸），降低血压，纠正肾性酸中毒。1.3疗效评价人以用药前后Hbg的变化值即Hbg为判断标准。1.3.1 第1组。显效：Hbg30g·L-1；有效：15g·L-1Hbg<30g·L-1；无效：Hbg<15g·L-1。1.3.2 第2组。显效：Hbg15g·L-1；有效：5g·L-1Hbg<15g·L-1；无效：Hbg<5g·L-1。1.3.3 第3组。显效：Hbg15g·L-1；有效：5g·L-1Hbg<15g·L-1；无效：Hbg<5g·L-1。不良事件观察轻度：患者主述不适，不需要对症处理，不需停药；中度：患者主述不适，需对症处理，不需停药；重度：患者主述不适，需对症处理，需停药。统计学方法采用SPSS for windows 10.0统计软件整理分析数据。数值型变量以x±s表示，不同组别之间差异采用t检验，显著性差异采用双侧P< 0.05。2 结果2.1 临床疗效及血象变化233例符合入选标准的病例，无一例中途退出或失访，均完成该试验。全部纳入疗效分析，治疗12wk后疗效详见表1、表2、表3、表4。表1 rHuEPO疗效观察（n,%）Tab 1 curative efficacy of rHuEPO(n,%)组别例数显效有效无效第一组第二组第三组76807749（64.5）45（56.3）29（37.7）26（34.2）31（38.8）44（57.1）1（1.3）4（5.0）4（5.2）表2 不同时间Hbg比较（g·L-1）Tab2 Hbg level at different time(g·L-1)组别例数治疗前4wk后8wk后12wk后第1组第2组第3组76807760.45±3.1978.12±4.5193.20±6.5970.71±5.2382.48±6.3296.80±5.81待添加的隐藏文字内容382.63±7.1391.26±8.30101.60±8.3090.69±7.36104.19±5.83108.60±6.56表3 不同时间Hbg比较（g·L-1）Tab3 Hbg at different time(g·L-1)组别例数4wk后8wk后12wk后第1组第2组第3组76807710.10±3.965.12±2.173.72±1.5119.32±6.3714.56±5.289.28±3.1631.20±11.8725.01±10.7014.21±6.50表4 透析与非透析患者不同时间Hbg比较（g·L-1）Tab4 Hbg level at different time in dialysis patients andnon-dialysis patients(g·L-1)组别例数治疗前治疗后增加值第1组第2组P1557869.45±6.3971.21±5.970.3291.16±8.48109.19±5.830.01223.20±4.7837.87±8.430.02从以上各表可看出，rHuEPO治疗CDK肾性贫血在3组中的反应不同，第1组治疗4wk后即有效，第8、12周Hbg升高明显，显效。第2组治疗4wk后，Hbg升高仅显示有效，8wk后虽然升高明显，但未达到显效水平，12wk后显效。第3组因肾功能较好，治疗前Hbg水平较高，体内自身的促红细胞生成素水平较第1、2组高，故对外源性促红细胞生成素的反应较差，Hbg升高仅仅在12wk后达到显效，8wk后升高并不理想。慢性肾脏病非透析患者与透析患者治疗前的Hbg无明显差异，但是经过治疗后，两者之间存在显著性差异（P<0.05）。2.2 不良反应总不良反应率为2.6%（6例），5例出现血压升高，其中1例未特别加用降压药，余4例加用降压药后血压控制；1例出现注射部位疼痛，持续12wk后消失，未行特殊处理。本研究的不良反应轻微，未出现严重不良反应。3 讨论多种疾病可导致CKD发生，当肾小球滤过率（GFR）60mL·min-1·1.73-2时，肾性贫血发生率明显升高，主要原因是机体细胞生成素（EPO）生成不足，同时存在铁缺乏、失血、尿毒素抑制因子、血细胞半衰期下降、叶酸和维生素B12缺乏等。RhuEPO补充体内缺乏EPO，已被临床广泛应用。RhuEPO治疗肾性贫血目标值是110120 g·L-1，80120IU·kg-1·wk-1(美国)或100150IU·kg-1·wk-1(欧洲)，23次·wk-1，皮下注射。本研究采用方案是3次wk-1，3000IU·次-1。也有研究者采用大剂量rHuEPO治疗肾性贫血，取得良好临床疗效。本研究233例患者均完成临床观察，无一例中途退出或失访。全部纳入疗效分析，治疗12wk后，显效123例（52.8%），有效101例（43.3%），总有效为224例（96.1%），无效9例（3.9%）。从血象变化来看，Hbg由治疗前的（71.12±4.51）g·L-1变成治疗后的（104.19±5.83）g·L-1，差异显著（P<0.01），治疗4wk后Hbg即有明显升高。本研究不良反应率为2.6%（6例），5例出现血压升高，1例未加用降压药，余4例用降压药后控制，类似进口rHuEPO；1例出现注射部位疼痛，持续wk后消失，未特殊处理。 本研究不良反应轻微，未出现严重者。一般认为高血压与Hbg升高、缺氧改善、血管张力增加过快有关，也与内皮素释放增多、一氧化氮生成减少及血管对去甲肾上腺素敏感性增高相关；注射部位疼痛与患者敏感性差异有关。综上所述，使Hbg维持于理想水平，安全性高。本次临床试验设计为自身前后对照，数据结论具有一定局限性，需进一步验证。