【doc】钙增敏剂——Levosimendan在抗心力衰竭治疗中的作用和地位.doc

钙增敏剂Levosimendan在抗心力衰竭治疗中的作用和地位?80?心血管病学进展2005年第26卷增刊AdvCardiovascDis,August,2005,Vo1.26,SupplI钙增敏剂Levosimendan在抗心力衰竭治疗中的作用和地位葛海龙李佳综述富路审校(哈尔滨医科大学第一-临床医学院心内科,哈尔滨150001)RoleofLevosimendaninTherapyofHeartFailureGEHai-long,LIJia,FULu(DepartmentofCardiology,The,tClinicalMedicalCollegeofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)文章编号:1004.3934(2005)增刊-0080-03中图分类号:R972,1文献标识码:A摘要:传统的正性肌力药物儿茶酚胺类,磷酸二酯酶抑制剂,洋地黄制剂均通过增加细胞内cAMP和ca浓度采提高心肌收缩力.而细胞内钙离子浓度的增加可引起心律失常,增加心肌耗氧.钙增敏剂Levosimendan是不增加细胞内环.磷酸腺和ca的新型抗心力衰竭药物,避免了上述药物的不利作用,并且因为激活ATP敏感型钾通道而有扩血管作用.这些特性使其有望在抗心力衰竭治疗中具有可观前景.关健词:钙离子增敏:Levosimendan;心力衰竭:正性肌力药Abstract:Commonpositiveinotropicdrugscatecholamines,phosphodiesterase?inhibitorsanddigoxinincreasedintracellularcAMPofCa"toenhancethecontractilityofmyocardium.Anincreaseinintracellularcalciumcanleadtoharmfularrhythmiasandincreasestheenergeticdemandsofthemyocardium.Calciumsensitizerlevosimendan(LS)isanewtypeanti?heartfailuredrugthatexertswithoutincreasingintracellularcAMPorCa"attherapeuticdoses,Thereforeitmayavoidmajorlimitationsofabovepositiveinotropicdrugs.Inaddti?tionlithasavasodilatoractionduetoanopeningoftheATP?sensitivepotassiumchannels.Allthesepropertiesmakeitahighlypromisinga-gentforthetreatmentofpatientswithheartfailure,Keywords:Calciumsensitizer;Levosimendan;Heartfailure;Positiveinotropicdrugs正性肌力药物是重要的心力衰竭治疗药物之一,包括洋地黄制剂,肾上腺素p受体(p受体)激动药,磷酸二酯酶(PDE)抑制药.儿茶酚胺类,洋地黄和PDE均是通过增加心肌细胞内钙的水平而使心肌收缩力增强.细胞内钙的水平增加利于心肌细胞正性肌力作用发挥但也有致心律失常和增加心肌耗氧量的不利作用,PDE类药物不利于心力衰竭病人的远期存活.理论上认为慢性心力衰竭(CHF)患者存在钙敏感性下降的现象,应用钙增敏剂治疗CHF可提高心室射血分数(EF),改善患者的生活质量.目前一类以左西孟坦(1evosimendan,LS)为代表的新型正性肌力药物钙离子增敏剂,日益受到重视.1钙增敏剂治疗治充血性心力衰竭的机制及其在心力衰竭治疗中的作用收缩期肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用是心肌收缩的基础,而在舒张期,肌钙蛋白和肌球蛋白间的横桥被肌钙蛋白和原肌球蛋白复合物阻滞,收缩期细胞内钙离子浓度增高促使钙与肌钙蛋白c(TnC)结合,最终使肌钙蛋白和原肌球蛋白形成的复合物构相改变,肌钙蛋白和肌球蛋白间的横桥收缩开始.研究表明包括神经和神经体液体制的多种生理机制参与调节肌丝对钙离子的反应.肌丝调节的复杂性提示药物可以通过许多可能的机制调节肌丝对钙的反应.钙增敏剂治疗CHF的机制为增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性.常见的机制有:(1)作用于TnC水平,增加钙与TnC结合的制剂pimobendan.(2)作用于钙结合信息传递的制剂(1evosimendan),改变钙结合信息传递的机制,延长横桥结合时间,LS停靠与TnI以钙依赖方式起反应的TnC的氨基末端近调节钙结合的区域.有人认为该区域与钙结合的构相稳定性有关.该稳定性被认为能增加细肌丝激活的水平.(3)其他心肌收缩的分子串连目标蛋白,此类药研究较少.本类药物增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性.通过钙增敏机制,而不是补充大量负荷的钙,从而使心肌收缩所需的能量消耗接近正常,激活血管平滑肌上钾离子通道而扩张静脉血管,新型有正性肌力作用的钙离子增敏剂LS,其治疗剂量不增加细胞内cAMP和ca",故避免B肾上腺素能激动的主要限制,另外,不增加心肌耗氧,可抗心肌顿抑.2左西孟坦药理学特点2.1左西孟坦作用Ls可降低肺毛压和组织血管张力,具有钾通道开放作用,有血管扩张作用,从而增加冠脉循环,减轻心肌缺血,改善心肌顿抑.其钙增敏机制和扩血管作用心血管病学进展2005年第26卷增刊AdvCardiovascDis,Au!:!墼!使其成为治疗急性心力衰竭有广阔前景的药物.具有机制如下:(1)钙离子增敏,直接与TnC结合,增加心肌中钙离子敏化,通过钙增敏机制,而不是补充负荷的钙,延长横桥的结合时间,而不增加其数量,从而使心肌收缩所需的能量消耗接近正常,Ls停靠在与TnI以钙依赖方式起反应的TnC的氨基末端近调节钙结合的区域,稳定钙离子介导的心肌收缩所必须的TnC构相,而增加心肌收缩力,但只在心肌细胞内钙浓度升高时增加钙离子增敏作用,而在心肌处于细胞内钙离子浓度相对低的心肌舒张状态时与钙离子亲和力低,不损害心肌舒张功能.且治疗剂量不增加细胞内cAMP和ca",故避免B肾上腺素能激动剂的主要限制.(2)磷酸二酯酶抑制作用,与其他钙增敏剂相同,大剂量LS也有磷酸二酯酶抑制作用,升高心肌细胞cAMP浓度,但作用为选择性抑制PDE一,且治疗剂量不增加心肌细胞ATP酶活性及细胞内cAMP水平,无其他正性肌力药物致心律失常作用.另一种钙增敏剂-Pimobendan有正性肌力作用,抑制炎性因子的产生,治疗剂量有明显的磷酸酯酶抑制作用.(3)扩张血管作用,通过激活ATP依赖的血管平滑肌钾通道(KATP)而扩张血管,降低心脏前负荷.KATP的激活也益于心肌在缺血再灌注时得到保护.(4)常见不良反应:低血压,头痛,心动过速等.2.2其他钙离子增敏剂Pimobendan:通过增加钙与肌丝TnC的结合增加心肌丝对钙离子的反应.对肌丝的钙敏感性有立体选择作用,其作用与心肌丝TnC调节部位结合的钙量相符.抑制炎性因子的产生,治疗剂量有明显的磷酸酯抑制作用减慢cAMP水解,升高细胞内cAMP浓度,促进细胞外钙离子内流,有正性肌力作用,同时对心率,血压和心肌耗氧量无明显影响.MCI一154增加肌丝TnC对细胞内钙离子的亲和力,也通过钙增敏机制完成其正性肌力作用,并且钙增敏效应大力PDE抑制作用,资料显示该药的强心效应明显高于米力农,异丙肾上腺素.3系列研究Sonntag等评价了急性心肌梗死经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)治疗后对顿抑心肌的作用,采用测微气压探针和心室电影照相术观察24例PTCA治疗后10min的急性冠脉综合征(ACS)患者在给Ls前后的变化,与对照组比较发现治疗组舒张末容积指数,收缩末压和容积指数均降低,但舒张末压没有变化,显示Ls可改善顿抑心肌而无明显的舒张功能损害.CASINO研究显示,LS.与多巴酚丁胺和安慰剂对比可改善失代偿性心力衰竭患者的生存率.严重心力衰竭患者口服LS1mg后,肺毛细血管楔压(PCWP)下降18%,一氧化碳(CO)增加22%右房压力(RAP)下降40%,心率增加18次/min.,另外,Ls不增加细胞内钙离子浓度,对交感神经无激活作用,可降低血浆内皮素水平而不增加血浆去甲肾上腺素水平,推荐治疗剂量对房室有效不应期,QT间期无或影响甚微,很少发生致命性心律失常.LIDO试验对照观察了Ls和多巴酚丁胺对心排量严重低下心力衰竭患者的疗效,发现Ls组可显着降低6个月后病死率,血流动力学状态改善方面好于后者.RUSSLAN¨试验研究了LS对AMI并发左室功能不全患者的疗效和安全性,结果发现Ls使用前后24h心力衰竭恶化和死亡的危险性显着降低(P=0.044),14d后总病死率也低于对照组(11.4%VS19.6%),180d总病死率(22.6%VS31.4%).但有低血压的发生且与药物剂量呈依赖关系.目前少有显示LS治疗心脏外科手术后的严重左心功能不全和低输出量病人的资料,在一项23例接受心外科手术且左室功能良好的病人的研究中,发现两种剂量的LS(8Ixg/kg和24Ixg/kg)较安慰剂均可增加冠状窦血流量和心输出量,减少系统血管阻力和肺血管阻力.内毒素性休克动物的心肌对钙离子的敏感性下降,MCI-154可增强内毒素血症导致的休克鼠模型心肌的收缩力,恢复其已降低的钙敏感性¨,Ls静推200lxg/kg,持续静滴3.3Ixg/(kg?min)可提高内毒素血症猪模型的心输出量和系统携氧量,但内毒素血症早期有低血压发生¨.MuhicenterStudy发现Ls药代动力学不受到地高辛和B受体阻滞剂影响,但其清除率受体重影响¨,其他药物如卡托普利,非洛地平,卡维地洛,伊曲康唑,5一硝酸异山梨酯,华法林对LS也无明显影响¨.其活性代谢产物半衰期可达80h,故Ls静滴624h后,其血流动力学效应可持续710d【16.4前景展望Levosimendan具有通过钙增敏机制和扩血管作用呈的正性肌力作用同时不增加心肌耗氧,心室率,使其成为治疗急性心力衰竭有广阔前景的药物.I临床研究显示Ls可作为正性肌力药用于心力衰竭恶化期收缩压超过90mmHg患者.对于病情急剧恶化的CHF短期LS治疗似乎比多巴胺安全,证据显示心肌梗死并发急性心力衰竭的病人短期用Ls是安全的,长期服用Ls较长期使用多巴酚丁胺等药物更为有益.钙离子增敏剂可一定程度地对抗磷酸二酯酶.3抑制剂的作用,目前主要关注在于本类药物具有正性肌力作用的同时是否兼有有害的不良反应,而明确和客观评价其安全性,致死率和长期疗效还需进一步通?82?心血管病学进展2005年第26卷增刊AdvCardiovascDis,Au!:过大量基础和临床研究来完成.故长期应用pimobendan治疗稳定期心力衰竭和短期应用levosimendan治疗不稳定期心力衰竭的重要研究正在进行中.56789参考文献LehmannA.BoldtJ.KirchnerJTheroleofCa2sensitizersforthetreatmentofheartfailureJ.CurtOpinCritCare,2003,9(5):337-344.AndreasL,JoachiaB,JfirgeKTheroleofCa"-sensitizersforthetreatmentofheartfailureJ.CurrOpinCritCare,2003,9(5):337-344DelleKarthG,HeinzGWienKilnWochenschrJ2004,116(1-2):6-l4.PappJG.Introduction:positiveinotropybycalciumsensitization-anevoLvingapproachforthetreatmentofend-stageheartfailureJ.AmJCardiol,1999,83(12):1-3HarjolaVP,PeuhkurinenK,NieminenMS,etalOrallevosimendanimprovescardiacfuctionandhemodynamicsinpatientswithseverecongestiveheartfail-ureJ.AmJCardiol,1999,83(12):4-8HasenfussG.PieskeB,CastellM.1nfluenceofthenovelinotropicagentlevosi-mendanonisometrictensionandcalciumcyclinginfailinghumanmyocardiumJCirculation.1998.98(2O):2141-2147SonntagS,SundbergS,l,ehtonenLA.eta1.ThecalciumsensitizerlevosimendanimprovesthefunctionofstunnedmyocardiumafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyinacutemyocardialischemiaJAmJCardio1.1999.83(12):52-55Cleland】G,Ghosh】.FreemantleN,etalClinicaltrialsupdateandcumulativemeta-analysesfromtheAmericanCollegeofCardiology:WATCH,SCD-HeFT,DINAMIT,CASINO.INSPIRE,STRATUS-US,RIO-Lipidsandcardiacresyn?chronisationtherapyinheartfailureJ.EurJHeartFail,2004,6(4):501-508SinghBN,LilleebgreJ,SandellEP.etalEffectsoflevosimendanoncardiacat-rhythmia:e1ectr0physi01.gandambulatoryelectrocardi0grphicfindingsinDhaseandphaseclinicalstudiesincardiacfailureJ.AmJCardiol,1999,83(12):16-20.FollathF,ClelandJG,JustH,eta1.Efficacyandsafetyofintravenouslevosi-mendancomparedwithdobutamineinsevertow-outputheartfailure(theLI?DO.study):arandomiseddouble-blindtrialJLancet,2002.360:196-202.MoiseyevVS,AndrejevsN,LehtonenLA.eta1.TheRussianStudyGroup.Ran-domizedstudyonsafetyandeffectivenessoflevosimendaninpatientswithleftventricularfailureatieracutemyocardialinfarctionJ.JCardFail,1999,5(suppl1):43.NijhawanN,NicolosiAC,MontgomeryMW,eta1.Levosimendanenhancescardiscperformanceaftercardiopulmonarybypass:aprospective,randomizedpla-cebocontrolledtriaIfJ.JCardiovascPharmacol,1999,34:219-228.KumarA,HaeryC,ParrilloJE.MyocardialdysfunctioninsepticshockJ1.CritCareClin,2000.16:251?287OldnerA,KonradD,WeitzbergE,etalEffectsoflevosimendan,anovelinotropiccalcium?sensitizingdrug,inexperimentalsepticshockJlCritCareMed.2OOI.29:21852193.JonssonEN,AntilaS,McFadyenLPopulationpharmacokineticsoflevosimen-daninpatientswithcongestiveheartfailureJBrJClinPharmacol,2003,55(6):544-551FiggittDP,GilliesPS,GoaKL.LevosimeranJDrugs,2001,61(5):613-627.ClelandJG.NikitinN,McGowanJ.Levosimendan:firstinanewclassofinodi-latorforacuteandchronicsevereheartfailureJ.ExpertRevCardiovascT-her.2004,2(1):919.DelleKG,HeinzG.LevosimendanincardiologyandintensivecaremedicineJ.WienKilnWochenschr,2004,116(1-2):6-14.收稿日期:2004一l116(本文编辑:益西巴珍)慢性心力衰竭中的贫血李霞综述马依彤审校(新疆医科大学第一附属医院心内科,新疆乌鲁木齐830054)AnemiainChronicHeart,FailureLIXiaMAYi-tong(DepartmentofCardiology,eFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedical文章编号:1004.3934(2005)增刊-0082-04中图分类号:R54l',University,Uramqi830054,China)6l文献标识码:A摘要:近年来研究发现,慢性心力衰竭患者中常常伴有贫血,而且贫血会加重心力衰竭患者的临床症状,使生存率下降.用促红细胞生成素治疗心力衰竭中的贫血,能够使心力衰竭患者的心功能和临床症状明显改善.关键词:贫血;慢性心力衰竭;促红细胞生成素Abstract:Severalstudiesshowedthatanemiaiscommonlyobservedinpatientswithchronicheartfailureandisassociatedwithwors-enedsymptomsandsurviva1.Whenanemiainthesepatientsistreatedwitherythropoietin.asignificantimprovementincardiacfunctionandsymptomswasobserved.Keywords:Anemia;Chronicheartfailure;Erythropoietin心力衰竭(心衰)是人类关注的公共卫生问题.在美国每年要花费大约50亿美元用于心衰的治疗¨.尽管心衰的治疗已取得进步,但每年因心衰而死亡的人数在不断增加.人们发现与其它慢性疾病如肾功能衰竭,肿瘤及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相似,慢性心衰中有33%50%的病人合并贫血血红蛋白Hb<12.0g/dl(120g/L),并且是影响心衰预后的重要因素,使心衰的病死率明显增加.本文就慢性心衰中的贫血作一综述.1概述O2345678234