临床试验SOP.doc

临床试验北京大学临床药理研究所 侯芳 目录II期临床试验前应考虑的伦理原则1我国GCP规定临床试验方案内容2临床试验设计(design of clinical trial)2新药临床试验为什么必须设对照组？3对照药的选择3安慰剂(placebo)41. 安慰剂效应(placebo effect)42. 安慰剂在药物评价中的作用4使用安慰剂对照的注意事项4临床研究病例数的估计4对照试验类型5随机化（Randomization)5盲法试验（Blind Trial Technique）6盲法试验准备工作6病人的依从性（Patient compliance)6疗效评价标准6不良事件与所试药物之间关系的判定6Karch与Lasagna提出不良反应判定标准7方案设计中出现的问题7临床试验标准操作规程(SOP)8试验前8试验中8试验结束后9II期临床试验前应考虑的伦理原则1 应遵照执行以下几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA注册要求。2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利 益与风险。3 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利 益、安全与隐 私。4临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。6 参加试验的医生时刻负有医疗责任。7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训 练。8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字， 报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1) 临床试验的题目和立题理由。(2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验 用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。(3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4) 试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.5) 病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。(6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。(7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8) 拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数和药代动力学分析等。(9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使用记录、 递送、分发方式、 储藏条件的制度。(10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。(16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。(17) 数据处理与记录保存的规定。(18) 临床试验的质量控制与质量保证。(19) 临床试验 预 期的进度和完成日期。(20) 试验结束后的医疗措施。(21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。(22) 参考文献临床试验设计(design of clinical trial)1对照试验(controlled clinical trial)2随机化(randomization)3盲法试验 (blind trial technique)4安慰剂(placebo)5病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法(dosage and administration)8药效评价(assessment of responses)9不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)10病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性(patient compliance)12病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表(case reporting forms, CRF)14数据处理(data management)15统计分析(statistical analysis)16终止试验(termination of trial)17试验总结报告(final report)新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析先假定A与B并无差别所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成， 称为假阳性。当概率P值<5，甚至<1，说明A，B之间的差别有95以上甚至99以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差I类误差，用a值表示当a=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。假阴性误差：统计学上允许不超过20。用b值表示，1-b为把握度。 若b=0.1，1-b = 0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%； 若b=0.2，1-b = 0.8， 说明A优于B的把握度为80%。I类误差（假阳性误差，a）：a值常定 为0.05；0.01。 a愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差（假阴性误差，b）：b值常定为0.1；0.2。 b愈小， 1b愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。通常， a值定 为0.05， b值定为0.2，已能满足统计学要求。 由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。对照药的选择阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。 选同一家族中公认较好的品种 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂） 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。安慰剂(placebo)1. 安慰剂效应(placebo effect) (1)安慰剂的药理效应¾剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰剂的不良反应¾ 剂量效应相关性2. 安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化使用安慰剂对照的注意事项1. 应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。2. 试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3. 在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。4. 参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。临床研究病例数的估计2002年12月SFDA发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求： l I期临床试验：20至30例。l II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。l III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。l IV期临床试验： 2000例，开放试验。根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：n=P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/ (P2-P1)2×f(a，b)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率a=一类误差（常定为0.05）b=二类误差（常定为0.10, 1-b=0.90）病例数n=P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/ (P2-P1)2×f(a，b)假设：P190，P295，a0.05，b0.10则 n=90×1095×5/(95-90)2 ×10.5578对照试验类型平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计)二组比较二药比较(设二个治疗组)治疗组A治疗组I(先A药后B药)对照组B治疗组II(先B药后A药)三组比较三药比较(设三个治疗组)治疗组A治疗组I(A®B®C)治疗组B治疗组II(C®A®B)对照组C治疗组III(B®C®A)四组比较四药比较(设四个治疗组)治疗组A治疗组I(A®B®C®D)治疗组B治疗组II(D® A®B®C)治疗组A+B治疗组III(C®D® A®B)对照组C治疗组IV(B®C®D®A)随机化（Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有： 掷币法 随机数字法 区组随机化-采用区组随机表 区组随机表(019)11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 A B B B B A B A B AA1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 A3 B6 A416 1 12 18 4 17 10 8 3 14B A A B A B A B A AB7 A5 A6 B8 A7 B9 A8 B10 A9 A10盲法试验（Blind Trial Technique） 单盲法试验 Single Blind Trial Technique 双盲法试验 Double Blind Trial Technique 双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项5.有确保受试者安全的措施。病人的依从性（Patient compliance)病人能否按规定服药 忘服 未能按要求服药 自动减量或停药 加服其他药物解决方法 病人充分理解，给予合作 加强管理 方案中设计门诊病例最好不超过1/3疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：痊愈（Cure）：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。显效（Markedly Improvement）：以上4个方面之一未恢复正常。进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。无效 （Failure）：治疗3天后无变化或恶化。以痊愈显效的病例数统计有效率。不良事件与所试药物之间关系的判定5级标准评定7级标准评定与药物有关与药物有关很可能与药物有关很可能与药物有关可能与药物有关可能与药物有关可能与药物无关可能与药物无关与药物无关很可能与药物无关可能与药物无关与药物无关Karch与Lasagna提出不良反应判定标准与药物有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)停药后该反应得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反应。可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反 应。可能无关不符合上述标准的任何反应。方案设计中出现的问题目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理临床试验标准操作规程(SOP)试验前一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验）。四、与申办单位签订合同。五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。八、确定协作单位 参加本项II期临床试验单位应具备下列条件： 1) 有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。 2) 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。 3) 参加试验的医师符合GCP的资格要求。 4) 该单位在国内具有一定的影响、水平。 5) 有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP指导原则及有关药政规定。十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓名、单位、电话（24小时均可找到的电话），以便有严重不良事件发生时24小时内报告申办者。十一、准备临床试验的SOP、流程图。十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。试验中一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的24小时内报告给研究方案规定的地方药政管理部门。八、研究者应与监视员或CRO人员按照GCP指导原则的要求保持密切接触。九、试验中按期召开临床试验协作会议。十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进行数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和后期进行。十一、研究者应随时准备接受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。试验结束后一、每一临床试验单位(小组)必须总结出在本单位(小组)进行的临床试验报告，并连同所有的病例报告表、临床分离菌呈交给主要临床试验中心(组长单位)。二、组长单位的研究人员全面复核病例报告表、统计人员完成电脑数据统计，并提供图、表表示。三、所有上述资料由主要研究者和来自主办者的审查员进行核实验收。四、主要研究者负责临床试验的质量及最终的临床试验总结报告。五、主办者负责将来自主要研究者的临床试验报告等资料上报给国家药品监督管理局。六、所有的新药资料包括文件、试验方案、病例报告表、总结报告等，保存在主要临床研究中心的专门档案中，保存日期应符合国家药品监督管理局的规定。七、准备在药品审评会议上对临床试验报告的结果进行答辩。八、要求申办单位提供审评通过的生产批件的复印件，并归档保存。