丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略.doc

丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略进展述评医学与哲学(临床决策论坛版)2011年7月第32卷第7期总第433期丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略陈娟余奇劲杨洁摘要:丙泊酚作为一种新型短效静脉麻醉剂,在临床实践中已经得以广泛应用.本文列举了其临床运用过程中可能呈现的不良反应,分析了这些不良反应的产生原因,并且提出了相应的防治策略.关键词:麻醉药物,丙泊酚,不良反应中图分类号:R971.2文献标识码:A文章编号:10020772(2011)07005603PropofolClinicalApplication:theAdverseEffectsandtheirTreatmentStrategiesCHENJuan.lUqijing,YANGjie.DepartmentofAPes0Z0g,RenminHospitaloWuhanUniversity.Wuhan430060,ChinaAbstract:Asanewlyintravenousanestheticwithshortaction,propofolhasbeenwidelyappliedtoalmostallfieldsofclinicalanesthesia.Inthisarticle,theprobableadverseeffectsofpropofolduringclinicalapplicationhavebeenlisted,thepossiblereasonsofthemhavebeenanalysed,andtheproperlytreatmentstrategiesforthemhavebeenpresentedindetailsbytheauthors.KeyWords:anestheticdrug,propofol,adverseeffects1前言丙泊酚(Propofo1),化学名为2,6二异丙基苯酚,亦称异丙酚或得普利麻,是一种起效快,作用时间短,恢复迅速的新型静脉麻醉药.目前在临床实践中,丙泊酚已得到极为广泛应用.在很多国家,丙泊酚已成为静脉麻醉诱导,维持及镇静的首选用药.另外,在椎管内麻醉和重症医学科患者的镇静,门诊无痛手术和检查,电复律,电休克治疗等领域,丙泊酚也得到了有效运用.然而,丙泊酚在临床实践中发挥有效医疗作用的同时,也呈现出一些不容忽视的不良反应.2丙泊酚临床应用期间常见的不良反应2.1血压下降丙泊酚具有心血管的抑制作用,引起低血压的原因与外周血管阻力降低,心脏前负荷减少,交感神经活性和心肌收缩力下降有关.运用丙泊酚做单次诱导即可致动脉压一过性下降,对于术前使用阿片类和G受体阻滞剂治疗的高血压患者其程度尤为严重,即使是左心功能良好的患者,丙泊酚仍可使平均动脉压(MAP),心率(HR),心脏指数(CI),全身血管阻力(SVR)短暂下降.研究证实,丙泊酚引起的低血压还与其注射速度,注射剂量和对中枢神经系统的影响有关1.丙泊酚引起的血压下降一般持续较短时间,其引起持续性低血压的情况多见于老年,女性,一般情况差或同时使用吗啡类药物的患者.针对应用丙泊酚引起血压下降的防治策略,笔者认为以下措施有效:(1)麻醉诱导前适当的扩充心脏前负荷可防止低血压的出现,即在诱导前lOmin15min内输入乳酸盐林格液10ml/kg12ml/kg进行适量的扩容;(2)使用阈下剂量的氯胺酮(0.3mg/kglmg/kg)与丙泊酚合用,亦可以减少和对抗丙泊酚的心血管副作用;(3)预先静脉注射小剂量麻黄碱(o.1mg/kg或0.2mg/kg)能够显着减轻丙泊酚诱导时的低血压;(4)麻醉诱导时采用间歇注药的方法使用丙泊酚不仅对循环的扰乱较少,而且又能满足气管插管条件,较单次给药更安全,合理,尤其适合于老年患者,高血压及心功能不全的患者;(5)如果运用丙泊酚过程中出现持续低武汉大学人民医院麻醉科湖北武汉430060血压,应减浅麻醉,并根据中心静脉压加速输液,必要时用麻黄碱,去氧肾上腺素等药物升高血压.2.2心率失常丙泊酚可以抑制引起心率增加的压力发射,对交感神经的抑制作用大于副交感神经,从而导致运用丙泊酚后有些患者出现心率过缓,甚至心率小于5O次分.相反,有时候丙泊酚也可导致患者发生窦性心动过速,室性期前收缩,ST段下降等情况.运用丙泊酚期间,医务人员应严密观察患者心电图变化情况,并及时处理异常情况.应对措施:(1)丙泊酚麻醉前常规准备阿托品,当心率低于55次/min时,应及时用药,即注射阿托品0.5mglmg使心率恢复正常;(2)发生心动过速时一般为丙泊酚麻醉药量不足所致,如心率大于100次/rain时,可追加丙泊酚剂量(1rag/kg2mg,/kg);(3)g-出现频发性室性期前收缩则要使用利多卡因(1mg/kg2mg/kg)静脉注射,或运用其他抗心律失常药物.2.3呼吸抑制丙泊酚临床运用过程中极易导致患者发生呼吸抑制,即使诱导剂量的丙泊酚也可引起患者呼吸频率减慢和潮气量降低,甚至可引起呼吸暂停,其程度和发生频率大于同类的其他静脉麻醉药.有效措施:(1)静脉推注丙泊酚后患者出现不同程度呼吸减慢,但大多数情况都在正常范围,患者在面罩吸氧的情况下血氧饱和度均可维持平稳,不需处理;(2)若患者出现吸气时痰鸣,血氧饱和度下降至9o以下,呼吸浅慢,口唇发干,应托起下颌,加大氧流量面罩吸氧,视病情给予辅助呼吸.经上述处理后血氧饱和度可恢复正常,一般不需要气管插管;(3)适宜控制丙泊酚注射给药的速度.丙泊酚随着注药速度的增加,麻醉起效时间明显缩短,但对呼吸,循环的抑制却加重,故临床上静脉推注丙泊酚时速度不宜过快,以3mg/s为佳,可在30s60s内注入诱导剂量;(4)在与吗啡类药物同时使用时应减少丙泊酚的用量,以减轻药物之间不良的相互作用.2.4注射部位疼痛丙泊酚静脉注射痛的发生率在成人为3090,儿童为2885,这种疼痛可以立刻发生或延后发生.丙泊酚与MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition),Jul2011,Vol32,No7,TotalNo433丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略陈娟等所有的酚类药物一样可以强烈刺激皮肤,黏膜和血管内膜而产生疼痛,这种疼痛是因为丙泊酚激活了血浆内胰舒血管素一激肽系统,继而产生了致痛作用物质缓激肽,但缓激肽并不是引起疼痛的唯一因素.静脉注射丙泊酚引起的疼痛并不是非常严重的并发症,但疼痛可能成为患者手术期间过度应激的一个重要来源,并成为理想麻醉的重要限制因素.因此如何有效地防止丙泊酚注射痛是一个摆在临床麻醉工作者面前迫切需要认真解决的课题.面对丙泊酚的频发注射痛,国内外研究者已提出多种有效的防治策略,诸如:应用降低注药速度,选用粗大静脉或中心静脉给药,给予载液进行丙泊酚冲洗以减少其在血管内皮存留时间,稀释丙泊酚浓度,降低丙泊酚温度,改变溶媒,使用止血带延长镇痛药物血管停留时间,有关镇痛药物与丙泊酚混合注射,预先给予麻醉性镇痛药或用小剂量局部麻醉药行静脉封闭等.笔者认为,在临床麻醉中预防丙泊酚注射痛最优方案是运用综合方法减轻甚至消除它,在非药物方法的基础上,预先注射咪唑安定或利多卡因均可有效减轻异丙酚注射痛.此外,据报道经静脉预先注射少量的芬太尼,瑞芬太尼,咪唑安定,5一HT3受体拮抗剂(托烷司琼,昂丹司琼,格拉司琼等)等药物也可以有效地减轻丙泊酚静脉注射痛_5.2.5过敏反应丙泊酚作为麻醉诱导药物,引起过敏反应时有报道_6.丙泊酚引起过敏反应可能与患者具有遗传性过敏史,存在药物及其他物质过敏史及丙泊酚引起机体组胺释放等有一定的关系.丙泊酚引起过敏反应时临床表现可以为患者胸前区出现大片红色斑块或丘疹,多发生在丙泊酚静脉诱导后数分钟.极少患者可出现过敏性休克,表现为胸闷,呼吸困难,荨麻疹,血压下降,更为严重者可发生喉头水肿,支气管痉挛,甚至危及患者生命.全麻患者术中意识消失,且因手术单覆盖,过敏反应的早期体征和表现易被忽略,并且手术期间使用药物,物品种类多,出现丙泊酚过敏反应易与一些麻醉,手术并发症相混淆,影响正确判断和及时处理.因此,做好充分的预防措施很有必要.(1)大部分患者在密切观察病情变化情况下,不用任何药物患者症状可很快自行消退,少数患者采取静脉推注地塞米松5mg10mg,过敏症状也可以很快消失;(2)如果患者出现过敏性休克症状,则宜立即停用丙泊酚,保持呼吸道通畅,吸人纯氧;立即静脉注射地塞米松,肾上腺素等抗过敏,抗休克药物,快速输入晶体或胶体液;若出现喉头水肿,气道痉挛,通气严重不足时立即采取气管插管措施,明视下气管插管失败后则不应拖延时间,即刻行气管切开,迅速保持患者气道通畅;(3)当确诊为丙泊酚过敏时,临床麻醉的维持宜考虑用别的麻醉药物替代丙泊酚.因此,麻醉医师应警惕丙泊酚引发过敏反应的可能性.术前认真访视患者,做好应急准备,术中,术后严密观察患者的各种反应.2.6术后认知功能障碍术后认知功能障碍(postoperativecognitivedysfunction,POCD)是指手术麻醉后出现定向,思维,记忆,注意力,自知力等认知能力的改变.丙泊酚可引起注意力,反应力,协调性以及记忆力降低,从而引起POCD.大多数POCD患者表现为记忆损害或健忘综合征,严重者可表现为谵妄,判断力丧失和语言概括能力及人格改变等.轻者持续时间短,可自愈,仅给生活,工作带来不便;严重者可致患者社会活动,工作及生活自理能力降低或丧失,而且近年来研究发现POCD同老年痴呆的发生密切相医学与哲学(临床决策论坛版)2011年7月第32卷第7期总第433期关,而且发生POCD患者术后1年的死亡率也显着升高.研究发现:丙泊酚麻醉后早期,患者空问认知能力,记忆和思维能力均有不同程度的降低,24h后逐渐恢复;给予氟马西尼后,患者清醒时间缩短;空间认知能力,记忆和思维能力均有不同程度的改善,以给予该药物后30min作用最明显,说明给予氟马西尼不仅具有催醒作用,同时确能改善丙泊酚麻醉后早期认知功能.氟马西尼对丙泊酚麻醉后认知功能减退的改善作用发生在给予药物后2h内,这可能与氟马西尼的作用时间较短有关.相应措施为:(1)麻醉医师提高对该病的认识,术前谈话时向家属讲明患者,尤其是老年人,术后可能发生精神方面的改变,同时加强术前心理治疗及术后随访有利于及时诊断治疗.术前可给予适量阿片类镇痛药以减少患者紧张与焦虑;(2)围麻醉期丙泊酚合理用药,注意维持足够高的血压,保持适当的通气和氧供,预防和治疗低氧血症及低血压,维持体液及电解质平衡,调控机体处于生理或接近生理状态,并能满足手术操作的需要,(3)丙泊酚麻醉后给予适量氟马西尼拮抗,以改善患者术后认知功能减退或障碍;(4)若术后出现POCD,则可给予氯丙嗪25mg加入250ml0.9氯化钠注射液中缓慢静滴_8.总之,P0cD具有多因素的发病机制,而术中全麻药丙泊酚的应用加之睡眠紊乱,患者术后较易发生POCD.因此,丙泊酚全身麻醉后麻醉医生宜警惕pOCD发生的可能,并采取措施加以防范.3丙泊酚临床应用期间少见的不良反应3.1丙泊酚输注综合征(propofolinfusionsyndrome,PRIS)PRIS为丙泊酚运用过程中最大的风险,其治疗成功率低.目前认为,输注速率超过5mg/kg/h的长时间丙泊酚输注可能导致丙泊酚输注综合征.其主要表现为不明原因的心律失常,代谢性酸中毒,高血钾和心肌细胞溶解,最终发展成严重的心力衰竭,甚至导致患者死亡.PRIS诱因有低龄,严重中枢神经系统疾病,糖皮质激素或外源性儿茶酚胺过多摄人,碳水化合物摄人不足等.发生PRIS患者的共同特点为:丙泊酚输注时间较长(>48h)和使用丙泊酚剂量较大(>5mg/kg/h).针对如何有效防治PRIS,许多研究人员进行了大量的科研工作.AntoniosLiolios_9研究表明PRIS与丙泊酚使用剂量呈现相关性,故在临床上应慎重长时间大剂量使用丙泊酚.在ICU中,患者应当尽量避免长时间大剂量应用丙泊酚进行镇静治疗,确实需要应用时应当特别谨慎小心,严密监测患者肌酸激酶,乳酸,电解质及血气分析结果.乳酸尿是丙泊酚输注综合征的早期症状,故一旦发现乳酸尿应该立即停止输注丙泊酚.早期补充碳水化合物可以有效预防PRIS的发生,成年人碳水化合物储备较儿童多,故发生PRIS的几率较儿童低.迄今为止,PRIS的发生机制并没有完全研究清楚,它的不确定因素有很多,但有一点是确定的,那就是PRIS的发生与丙泊酚输注的速度,剂量和持续时间密切相关.因此临床上应避免速度大于5mg/kg/h和持续时间超过48h输注丙泊酚.目前对PRIS的治疗措施主要是心肺支持和血液过滤1.笔者认为,一旦发生PRIS,首先宜停止丙泊酚的输注,然后马上心肺联合治疗维持血流动力学稳定,纠正酸中毒,通过血透或血液过滤增加丙泊酚及其代谢产物的排泄.总之,一旦发生PRIS,其治疗成功率低,故临床上以预防为主.有关PRIS的发生机制有待进一步的研究.3.2惊厥样反应MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition),Jul2011.Vol32,No7,TotalNo433丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略陈娟等医学与哲学(临床决策论坛版)2011年7月第32卷第7期总第433期丙泊酚既有抗惊厥作用,又有神经兴奋性,但其神经兴奋性少见,多发生在麻醉恢复过程中,通常为一过性.临床实践中发现,部分既往无癫痫病史的患者在用丙泊酚诱导或维持时出现了一系列惊厥样兴奋反应,临床表现包括抽搐,躯体战栗,肌张力增加,肌阵挛,角弓反张和癫痫大发作等.丙泊酚的抗惊厥作用是通过7一氨基丁酸介导,而其惊厥样神经兴奋性的原因目前还不十分清楚.防治策略如下:(1)惊厥样神经兴奋反应发生后立即停止用药,首先要保证患者呼吸道通畅,充分吸氧;(2)静脉或肌内注射镇静药物,如地西泮(1mg/kg2mg/kg)或咪达唑仑(0.06rag/O.08mg/kg),也可用氟哌利多(2.5mg5.0rag)静脉注射,必要时重复给药;(3)患者病情稳定后要留院观察1小时2小时,防止再次发作,并做好术后随访.因此,麻醉医生术前访视患者时,应追溯患者病史(癫痫,脑梗死等),同时加强围术期监测,以便早发现,早处理丙泊酚惊厥样反应,尤其针对老龄,心脏功能较差的患者.3.3潜在的成瘾及滥用通过激活7氨基丁酸受体A(GABAA),丙泊酚可以使机体产生生理和精神上的欣快感,故存在潜在的成瘾及滥用问题.大量药理学和临床报告描述了由于丙泊酚的生物化学作用及药代动力学特点而使其不当地被用作娱乐药品,以致引起药物耐受,依赖,撤药现象,滥用以及死亡.丙泊酚作为麻醉药品患者初次使用时即存在潜在的滥用,即使患者没有药物滥用史,而重复多次使用丙泊酚更是增加了发生滥用及成瘾的可能性.针对丙泊酚潜在的上述现象,医务人员务必高度警惕而加以防治.对于重复使用丙泊酚的患者,笔者认为应当加强对其可能发生成瘾及滥用的警觉性,同时应当科学合理的运用丙泊酚用于麻醉和镇静,加强对丙泊酚的管制.3.4感染丙泊酚溶液含有甘油,纯化卯磷脂,豆油和水等成分,适宜于多数细菌和真菌生长.美国食品与药物管理局于1989年9月批准在美国使用丙泊酚,1990年5月6月美国疾病控制中心就收到来自4个州关于术后出血,手术部位和非手术部位感染突然增多的报告.随后,美国疾病控制中心通过对其中2所医院进行追踪调查,并且对各种因素进行分析,结果表明:丙泊酚的使用是导致术后感染增多的唯一相关因素,并且推测麻醉人员在抽取丙泊酚药液时忽视无菌技术可能是增加术后感染的原因.针对与丙泊酚运用相关的感染,笔者认为:抽取丙泊酚药液时应该严格无菌操作,药液应在手术间内抽取并尽快使用,药瓶开启后药液应在生产厂家说明书规定的时间内用完,过时不应再用.3.5高脂血症丙泊酚主要是以乳剂为载体,长时间输注就会伴随着血脂水平升高.乳剂中的长链甘油三脂是引起血脂水平升高的主要因素.此外,机体在应激状态下可能导致与血脂清除和代谢有关的酶系统改变,使机体代谢和清除脂肪的能力下降,这时输入丙泊酚加重了机体的脂肪负荷和代谢紊乱,可能导致高脂血症.目前虽然不能认为高脂血症完全是由丙泊酚所引起,但尽量减少脂类的输入可以减少麻醉医生在这方面的担心.因此,脂肪代谢紊乱的患者及估计有脂肪超载的情况下,使用丙泊酚时建议检测血脂水平,随时调整用量;同时合用其他含脂肪药物时,要酌情减量.3.6其他连续输注丙泊酚可以影响手术患者机体血糖,乳酸,碱剩余的水平,在临床剂量范围内其各个指标都在正常范围之内,一般不会增加患者的手术风险.但随着丙泊酚输注剂量的增加,时间延长,其弊可能会大于利,对于时问比较长的手术和长时间大剂量连续输注丙泊酚应该谨慎.4结语基于以上所述丙泊酚临床应用期间的各种不良反应,为了更好地运用丙泊酚服务患者,麻醉医师应熟练掌握丙泊酚的药物特点,合理应用,平衡利弊,既要满足麻醉需要,又要最大程度地减少不良反应,并对丙泊酚临床应用期间可能产生的各种不良反应,早预防,早发现,早诊断,早处理,以保证患者围手术期的安全.(*通讯作者)参考文献1温翔宇,王莉.丙泊酚麻醉期间引起机体低血压的可能机制J.上海医学,2Olo,33(1O):959960.2李学斌.无痛胃镜麻醉的方法优化J.医学与哲学:临床决策论坛版,2OlO,33(10):3334.E3吴灵溜,邹扞东,夏中元,等.消化内镜术临床麻醉的探讨J.医学与哲学:临床决策论坛版:,2009,30(8):2526.4KamE,AbdulI.atifMS,MeCluskeyA.('omparisonofPropofolIipurowithpropofolmixedwithlidocaine10mgonpropofoliniectionpainEJ.Anaesthesia,2004,59(12):1i67l】69.Es艾东方.异丙酚静脉注射疼痛的防治J.中国医院药学杂志,2007,27(3):370372.6张晓钢,蒋宗滨.丙泊酚的过敏反应J.现代医药卫生,2008,24(17):26062608.E7甯交琳,易斌,崔剑,等.氟马西尼对丙泊酚麻醉后认知功能的影响J.重庆医学,2olo,39(17):22942296.8李小艳,宋剑乔,严火荣.老年患者术后认知功能障碍4例临床分析J.全科医学临床与教育,20II,9(1):6I62.9LioliosA,GueritJM,SchohesJI,eta1.PropofoIInfusionsyndromeAssociatedwithShortTernLargeDoseInfusionDuringSurgicalAnesthesiainanAdultEJ.AnesthAnalg,2005,100(6):18041806.i0FodaleV,LaMonacaE.Propofolinfusionsyndrome:anoverviewofaperplexingdlseaseJ.DrugSaf,2008,3l(4):293303.11AnneKoopmann,ChristophyonderGoltz,DerikHermann,eta1.PropofoladdictioninitiatedbyanestheticuseEJ.AmJPsychiatry,2011,168(2):2l1212.12SaiahM,BorgeatA,wllderSmithOH.Epiduralmorphineinducedpruritus:propofolversusnaloxoneJ.AnesthAnalg,1994,78(6):1110¨13.13贺明芳.丙泊酚连续输注对机体血糖,血脂和酸碱平衡的影响c.中南大学:麻醉学,2008:2627.作者简介:陈娟(1988),女,甘肃庆阳人,2006级临床医学七年制在读,研究方向:麻醉药理与围手术期麻醉安危及相关哲学问题.通讯作者:余奇劲(1972一),男,湖北咸宁人,医学博士,副主任医师,硕士研究生导师,研究方向:麻醉安危及相关哲学问题的研究.收稿日期:2011一O43O修回日期:2011一o63O(责任编辑:高峰)MedicineandPhilosophy(ClinicalDecisionMakingForumEdition】,Jul2011,Vol32,No7,TotalNo433