运动障碍性疾病D.ppt
帕金森病Parkinson disease,PD,特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease),病因&发病机制,流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关,2.环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,病因&发病机制,3.年龄老化,30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少,生理性DA神经元退变,是PD的促发因素,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力,运动,神经生化改变与症状成正比,1.静止性震颤,3.运动迟缓,2.肌强直,4.姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作(pill-rolling),46Hz,静止性震颤,临床表现,1.静止性震颤(static tremor),多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称,静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失,铅管样强直(lead-pipe rigidity)屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管,临床表现,2.肌强直(rigidity),特点:被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直(cogwheel rigidity)肌强直静止性震 颤,均匀阻力有断 续停顿,似转动齿轮,临床表现,2.肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛(spasticity,折刀样强直)鉴别,折刀样强直被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速 减弱,如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2.肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少,临床表现,3.运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3.运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态:早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失 后期:小步态,启动困难,慌张步态(festination),姿势:站-屈曲体姿,临床表现,4.姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动,自坐位卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait),临床表现,4.姿势步态异常,慌张步态,Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),临床表现,5.其他症状,睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛:眼睑不自主闭合,脂颜(oily face):皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5.其他症状,自主神经系统症状:多汗顽固性便秘&直立性 低血压,轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,1.PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤齿轮铅管样肌强直运动迟缓步态异常,中老年发病,缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,无眼外肌麻痹小脑体征锥体系损害&肌萎缩,神经保护治疗,减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状,减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2.手术治疗,3.康复治疗,1.药物治疗,促进DA释放(金刚烷胺),L-Dopa替代(L-Dopa),DA受体激动(溴隐亭),抗ACh(安坦),拟DA,对症治疗,恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂(恩托可朋),治疗,PD药物治疗作用位点,1.药物治疗,治疗,副作用:口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想,可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效,对运动迟缓疗效差,安坦(artane)12mg,3次/d,p.o,(1)抗胆碱能药,治疗,1.药物治疗,100mg,2次/d,p.o不宜300mg/d,副作用:不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用:肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用:哺乳期妇女,治疗,1.药物治疗,(2)金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少强直&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,用药原则:只求有效、不求全效、细水长流,(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1.药物治疗,2)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1)L-Dopa,控释剂(作用时间长)息宁(Sinemet CR),标准型美多芭(Madopar)-L-Dopa+苄丝肼,水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopar dispersible),(3)DA替代药物,治疗,1.药物治疗,小剂量开始:125mg(1/2片)开始,23次/d 缓慢加量 注意:禁止合用VB6,L-Dopa,250mg,治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物,1)L-Dopa,小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid 缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid 最大剂量:250mg,tid-qid 剂量个体化:根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用,标准剂,美多巴(L-Dopa+苄丝肼),2)复方L-Dopa,首选药,治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物,适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点:生物利用度较低,起效缓慢,优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动,息宁(Sinemet CR),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物,2)复方L-Dopa,水溶剂,适用于,适应证:吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者,10min起效,作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物,2)复方L-Dopa,禁用:狭角型青光眼、精神病 慎用:活动性消化道溃疡,急性副作用:恶心呕吐体位性低血压,偶有心律失常,迟发合并症:运动症状波动异动症精神症状,(3)DA替代药物-副作用,治疗,1.药物治疗,治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),1)症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善,“开-关”(on-off)现象,表现:运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关,治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁,1)症状波动(motor fluctuation),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,1.药物治疗,运动症状波动的机制&治疗,表现:舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍,2)异动症(dyskinesia),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:血药浓度高峰期(用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,2)异动症(dyskinesia),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:剂初&剂末期运动障碍(onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,2)异动症(dyskinesia),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍,肌张力障碍(dystonia),2)异动症(dyskinesia),治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗:睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂,表现多样:生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊,治疗:调整药物&剂量,无效可用 奥氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone),3)精神症状,治疗,1.药物治疗,(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症),大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,1.药物治疗,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知障碍,1.47,L-Dopa迟发合并症,治疗,1.药物治疗,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa?,权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利:药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能,治疗,1.药物治疗,年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用,治疗,1.药物治疗,(4)DA受体激动剂,早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用,减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量,治疗,1.药物治疗,(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,副作用:口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用:胃溃疡患者,用法:2.55mg,2次/d(早午)可引起失眠,避免傍晚 服用,治疗,1.药物治疗,(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl),增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效,治疗,1.药物治疗,(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg,5次/d恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg,3次/d托可朋(tolcapone),苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价:不适合早期患者,术后仍须坚持服药 毁损术有效,但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2.外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术:对震颤有效 苍白球毁损切除手术:对运动迟缓有效,适应证:单侧,以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证:脑卒中史,治疗,2.外科治疗,脑深部电刺激(DBS),适应证:药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻,一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗,治疗,2.外科治疗,刺激靶点:丘脑底核,苍白球,原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状,ActivaTM 运动控制系统,治疗,2.外科治疗,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,供体:自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点:壳核&尾状核 目标:移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2.外科治疗,加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用,功能训练:语言进食行走等训练&指导,改进日常用具 房间卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手 提高生活自理能力,治疗,3.康复治疗,变性疾病,无根治方法 早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&生活自理能力 晚期患者:全身僵直,卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,谢谢,
