缺血性脑血管病急性期溶栓抗凝降纤治疗及抗凝在非心源性卒中／TIA二级预防中指南的解读.ppt

缺血性脑血管病急性期溶栓抗凝降纤治疗及抗凝在非心源性卒中TIA二级预防中指南的解读天津医科大学总医院神经内科 薛蓉,指南中急性期治疗的4个I级推荐，A级证据,卒中单元阿司匹林3小时(3-4.5小时美B欧A)内rt-PA静脉溶栓48小时内，60岁以下的恶性大脑中动脉梗死伴严重颅内压增高且无禁忌证者，考虑去骨瓣减压手术,中国缺血性卒中标准化治疗的认证标准,美国国立神经病和卒中研究院(The National Institutes of Neurological Disorders,NINDS)试验结果首次揭示：于发病3 h内使用rt-PA（0.9mg/Kg）治疗急性脑梗死能使患者获益，但症状性颅内出血发生率治疗组高于对照组，并制定了在超早期脑梗死治疗中应用rt-PA进行静脉溶栓的适应症、时间窗、使用剂量和禁忌症等标准,NINDS：rt-PA 临床试验,终点时间 mRS 0,1的患者比例（%）,16%,12%,13%,NINDS试验中引起注意的几个问题：起病3h内半数溶栓者在90min内接受治疗 经CT排除出血的患者624例，溶栓组予以rt-PA剂量均为 0.9mg/kg体重 均为中等严重程度卒中患者，NIHSS评分14-15分 所有患者严格控制血压，24h住重症监护病房,NINDS试验中引起注意的几个问题：主要终点指标为24h恢复或NIHSS下降4分，治疗组为31%（NIHSS评分8分），对照组为20%（NIHSS评分12分）溶栓治疗的症状性出血率为6.4%，对照组为0.6%出血多在24h内，半数致死性，但两组间30d、90d的病死率并无差异。即使在高危患者，溶栓组结局仍然优于对照组 年龄75岁和病情轻（NIHSS评分20分）者良好结局的比例高,rt-PA已有多个临床试验对急性脑梗死静脉溶栓疗效和安全性进行了评价；ECASS-I、ECASS-II、ECASS-III、阿替普酶急性非侵入性溶栓治疗缺血性卒中试验（ATLANTIS）等一系列大规模随机对照研究以及汇总分析都在静脉溶栓治疗的时间窗（3h内、6h内、3-4.5h）、用药剂量和适应症等方面做了有益的探索,2008年，德国Werner Hacke 教授主持完成的欧洲急性卒中协作研究（ECASS)-III的结果在第6届世界卒中大会宣布和新英格兰杂志同时发表证实：rt-PA静脉溶栓治疗对于发病34.5h的急性缺血性卒中患者仍然是一种安全有效的治疗,扩大时间窗溶栓的证据ECASS-III试验,来自于系统分析的证据 对来自ATLANTIS、ECASS和NINDS等6个试验的2775例患者的结果进行集合分析，不仅证明溶栓安全和有效，而且时间窗可能延长，当然治疗越早则预后越好。不同时间窗溶栓的患者预后好的OR分别是：0-90min为2.8、91-180min为1.6、181-270min为1.4、271-360min为1.2。治疗有效的OR的95%CI的下限在4.5h与安慰剂组重叠，故提示4.5h内溶栓仍然有效,2009年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）在Stroke上对急性脑梗死静脉溶栓时间窗延长到34.5h做出正式的循证医学推荐（I级推荐，B级证据）ECASS-III研究阳性结果，不仅仅只是将rt-PA治疗的时间窗延长至4.5h，更能促进rt-PA的规范应用,ECASS III是全球第一个研究急性期缺血性脑卒中发生后3-4.5 小时内静脉应用rt-PA溶栓治疗（标准剂量0.9mg/kg）安全性和有效性的随机对照临床试验。多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院，821 例急性缺血性卒中入选的病例主要是经过头颅CT诊断并除外颅内出血ECASS III 显示卒中发生后3-4.5小时内给予患者rt-PA治疗，其良好预后的优势提高34,ECASS III 研究重点内容,ECASS-3：4.5h获益直接证据,Positive,在ECASS-III中，对于合适的缺血性脑卒中患者使用rt-PA治疗要避免1例死亡或残疾的需治疗数为14例3-4.5小时时间窗给予rt-PA治疗并未发生额外死亡风险未增加出血风险（SICH发生率为7%，NINDS发生率为6.4%）作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓治疗方案，临床上只有尽早进行溶栓治疗才能更有效地改善神经功能,ECASS III 研究重点内容,在821例患者中，tPA治疗使主要终点（发病90d mRS为0-1）的患者绝对数改善7%。该结果与ECASS-II研究，对发病0-6h内使用tPA试验的集合荟萃分析的预示结果高度吻合，该分析显示溶栓治疗在卒中发病4.5h内有效，随时间延长，溶栓的疗效减弱而获益的需治数增大,ECASS-III的设计方案与NINDS rt-PA治疗试验非常相似，但重大的区别是，ECASS-III的研究对象均为首发症状出现34.5h的患者，而NINDS研究则仅纳入发病3h以内的患者 ECASS-III给我们展示了良好的研究结果和重要临床指导作用的同时，也给我们提出了一些需要思考的问题,1、ECASS-III的研究结果对急性期溶栓治疗有重要的指导作用，延长的1.5h溶栓时间窗让更多的缺血性卒中患者获益 2、ECASS-III的研究结果并不表示可以拖延治疗时间，也不代表最佳时间窗是4.5h,而是应当建立标准和流程来确保患者能够得到及时的诊断和治疗，时间就是大脑，每分钟都重要，越早治疗获益越大。,对溶栓治疗不熟悉的非卒中中心的经验 对美国29个医院完成的70例溶栓与3878例未溶栓病例进行对比，发现溶栓疗效不佳，原因是违反方案较多（达50%）没有严重度评估没有血压监测；时间窗超过3h；24h内用抗血小板药；溶栓期未控制血压等 对10家医院的50例溶栓回顾分析显示违反方案者出血和不良预后多,Hsia AW等人对各种rt-PA溶栓治疗的系统分析认为溶栓疗效与卒中类型无关，对心源性、大动脉性或腔隙性梗死均有效Wardlaw J等人进行的更新的meta分析总结1996-2002年的所有溶栓治疗结果，包括使用链激酶、尿激酶、前尿激酶和rt-PA（占50%）的18个试验，共治疗5727例患者，4984例为6h内溶栓,其结果显示：（1）6h以上患者中，致死性颅内出血和症状性颅内出血的OR分别为4.3和3.3，死亡OR为1.33，但预后不佳者的比例少（OR为0.84）（2）静脉rt-PA溶栓3h以上者，预后不佳的OR为0.80，死亡有非显著性增高（OR为1.17）（3）静脉rt-PA3h以内者1311例，50%来自NINDS试验，预后不佳下降（OR为0.64），死亡无变化（OR为0.97），症状性出血显著高（OR为3.4）,静脉溶栓：3-4.5小时？6小时？,rt-PA 最新的ECASS-III试验证明在发病后3-4.5小时静脉使用rt-PA仍然有效rt-PA基层医院使用受限，可以使用尿激酶溶栓吗？尿激酶 中国九五攻关课题“急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗”试验结果显示6小时内采用尿激酶溶栓相对安全、有效，并确定了尿激酶静脉溶栓使用剂量为100万-150万IU3-4.5小时时间窗内，如条件允许，尽可能使用rt-PA多模式影像学指导下选择超过3小时但存在半暗带可以溶栓的患者仍处于研究阶段,DEFUSE研究中，在3小时后存在灌注弥散不匹配（MRI半暗带征象）的患者如早期溶栓再通则其临床结局良好率增加2008年溶栓的影像学评估试验-EPITHET研究中，依据MRI所见不匹配而扩大溶栓时间窗，rt-PA治疗显著增加患者再灌注率，并且强烈趋向于减少梗死的扩大和改善临床预后目前多模式MRI常规用于选择溶栓患者的证据尚不充分,静脉溶栓治疗的适应症,年龄18-80岁发病4.5h以内(rtPA)或6小时内(尿激酶)脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重?目前美国、欧洲的指南都没有规定NIHSS的下限 Gladstone D分析NINDS数据后认为：NIHSS评分小于5分和大于20分都不能够获益（Neurology.2000）（1）脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死?影像学改变 CT低密度范围大于1/3 大脑半球（AHA guideline）患者或家属签署知情同意书,美国指南溶栓NIHSS没有上限；而欧洲管理机构不推荐25的重症患者给予溶栓,溶栓排除标准需强调：血压：收缩压180mmHg，或舒张压100mmHg 近3个月内有卒中史，但不包括陈旧性小腔隙梗死而未遗留神经功能体征 严重糖尿病患者（低限血糖2.7mmol/L）（2）已口服抗凝药，且INR1.5；48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）,溶栓推荐意见：（1）对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3-4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。使用方法：rt-PA 0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h，用药期间及用药24h内应严密监护患者（I级推荐，A级证据）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,静脉溶栓的监护及处理：A.尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护B.定期进行神经功能评估C.如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查D.定期检测血压，最初 2 h 内 15 min 1 次，随后 6 h 内 30 min 1 次，以后每小时 1 次，直至24h,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,静脉溶栓的监护及处理：E.如收缩压180 mmHg或舒张压100 mmHg，应增加血压监测次数，并给予降压药物F.鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置G.给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,溶栓推荐意见：（2）发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rt-PA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格选择患者。使用方法：尿激酶100万-150万IU，溶于生理盐水100-200ml，持续静脉滴注30min，用药期间严密监护患者（II级推荐，B级证据）（3）可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用（I级推荐，C级证据）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,早期再通中基于分型的特殊问题,经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体获益目前可供分析的资料罕见早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是真正的小/微血管病变值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如斯坦福大学的高分辨率MR从主动脉弓到颅内的快速扫描模块,A.CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,在时间窗内，符合溶栓指征者，启动溶栓，而不必考虑是否真正的微/小血管病！,早期再通中基于分型的特殊问题,动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？原位血栓?：溶栓！,B.CISS中动脉粥样硬化性脑梗死的溶栓问题,1)在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不必考 虑其病因或发病机制分型。2)非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早期血 管内成形/支架术的应用。,动脉溶栓：6小时？,动脉溶栓使溶栓药物直接到达血栓局部，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，且出血风险降低，然而其益处可能被溶栓启动时间的延迟所抵消Furlan A等人的一项随机双盲对照试验（n=121）显示，对发病6h内重症大脑中动脉闭塞患者动脉使用重组尿激酶原，治疗组90d时改良Rankin量表评分和血管再通率均优于对照组，症状性颅内出血和总病死率在两组间差异无统计学意义，有待更多临床试验证实。,2008 ESH关于急性大血管闭塞的溶栓6 h内的急性MCA闭塞，可考虑动脉内溶栓（II B）。1,2)急性BA闭塞时，推荐将动脉内溶栓用于经过筛选的患者(III B)。即使3 h，BA闭塞仍可考虑静脉溶栓（III B）。3)ASA20076h的MCA闭塞，不适用静脉溶栓的病人，可考虑动脉溶栓；但有静脉溶栓适应症的病人一般仍应静脉溶栓。1,2),1)Agarwal P,et al.Cerebrovascular Dis,2004,17(2-3):182-190.2)Mattle HP,et al.Stroke,2008,39(2):379-383.3)Lindsberg PJ,et al.Stroke,2006,37(3):922-928.,溶栓推荐意见：（4）发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓（II级推荐，B级证据）（5）发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓（III级推荐，C级证据）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,溶栓推荐意见：（6）溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24h后开始（I级推荐，B级证据）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,急性期患者可以使用抗凝药物吗？,Cochrane系统评价纳入24个随机对照试验共23,748例患者，结果显示：-抗凝药治疗不能降低随访期末病死率-随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降-抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消,急性期患者可以使用抗凝药物吗？,Cochrane系统评价纳入24个随机对照试验共23,748例患者，结果显示：-心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效 3h内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组90d时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝治疗不应替代溶栓疗法,哪些特殊患者需要抗凝治疗？,没有发现抗凝治疗对任何卒中亚型的净益处尽管缺乏证据,但一些专家意见在经过选择的患者中应用，如：心源性栓塞并且再栓塞风险很高 动脉夹层 重度动脉闭塞患者手术前 其他：人工瓣膜等,ESO guideline.Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,心源性卒中溶栓与抗凝的问题,如果在溶栓时间窗内是否溶栓？心源性卒中不是溶栓的禁忌症，NINDS研究、ECASS研究和ATLANTIS研究均未排除心源性卒中的患者，但是：容易导致MCA主干闭塞、容易出血转换、可能在溶栓时神经功能缺损过重被排除(NIHSS25,NINDS排除标准)如果不溶栓，是否抗凝？何时开始抗凝？心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论 在TIA或小卒中后,可以立即开始抗凝治疗;但神经影像学检查显示大面积梗死(例如超过MCA供血区1/3面积)的严重卒中,应数周后再开始抗凝治疗(如4周)，这种决策应做到个体化,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,抗凝推荐意见：（1）对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（I级推荐，A级证据）。（2）关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择（IV级推荐，D级证据）。（3）特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂（I级推荐，B级证据）,非心源性缺血性脑卒中TIA二级预防中能使用抗凝药物吗?,华法林-阿司匹林复发性脑卒中研究（WARSS）发现，华法林（INR1.4-2.8）与阿司匹林（325mg/d）在预防脑卒中复发和死亡方面差异无统计学意义WASID研究证明华法林（目标INR2-3，平均2.5）与阿司匹林对于血管造影证实颅内动脉狭窄超过50%的患者，两组在主要终点事件（缺血性脑卒中、脑出血、非脑卒中性血管性死亡）发生率上无明显差异,非心源性缺血性脑卒中TIA二级预防中能使用抗凝药物吗?,非心源性缺血性脑卒中患者口服抗凝药物的效果并不优于阿司匹林，且增加出血风险。对于开始服用抗凝药物最佳时机的选择，尚有争论发生TIA或轻微脑卒中后的患者可以立即应用，但是对于神经影像学提示存在严重梗死（例如超过大脑中动脉供血区1/3）的患者，应在数周后（例如4周）开始使用，这一点必须个体化存在主动脉粥样硬化，基底动脉梭形动脉瘤或颈动脉夹层的患者应用抗凝药物治疗可能有益,低分子量肝素治疗急性缺血性卒中（FISS）和低分子量肝素治疗急性缺血性卒中随机对照研究（FISS-tris）研究表明，抗凝治疗能减少亚裔人群急性脑梗死的早期死亡率和致残率，可能与亚裔人群中颅内大动脉狭窄发病率较高有关。,中国缺血性脑卒中和二级预防指南2010,抗凝推荐意见：（1）对于非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，不 推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）。（2）非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，某些特殊情况下可考虑给与抗凝治疗，如主动脉弓粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成或房间隔瘤等（IV级推荐，D级证据）,抗凝研究的新方向：有效、副作用小、不监测（如阿加曲斑、利伐沙斑类等）凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点2004年LaMonte MP等人在Stroke发表的的一项阿加曲班治疗急性缺血性卒中随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高，提示安全,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,中国阿加曲班二期临床研究结果显示：阿加曲班组神经功能缺损和日常生活能力得到明显改善（P0.01）。治疗后第28天，阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组（P0.01）我们的试验结果显示，阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂，治疗急性进展性脑梗死有良好的安全性和疗效，尤其是合并大动脉狭窄及后循环缺血更为显著，有待于多中心、大规模、双盲对照的临床研究进一步证实,阿加曲班多中心开放性临床试验北京军区总医院等19家医院(2006-2007)结果显示用药前与用药后NIHSS、mRS评分存在统计学差异。结果显示达贝对急性缺血性脑卒中患者具有良好疗效。试验过程中未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应结论：阿加曲班作为一种新型的不同于肝素的直接凝血酶抑制剂抗凝药物治疗急性缺血性卒中安全有效,纤维蛋白原严重影响缺血性脑血管病的进展和预后：高纤维蛋白原血症的TIA患者(407-577 mg/dL)中,83.3%的患者纤维帽厚度 210 um，颈动脉粥样斑块破裂的几率为 54.2%，发生脑血栓的几率为 66.7%低水平(190330 mg/dL)和中等纤维蛋白原水平(331406 mg/dL)的TIA患者发生脑血栓的几率为21.7%和 29.2%纤维蛋白原浓度增高是导致颈动脉粥样斑块破裂和血栓形成的独立危险因素,对于高纤维蛋白原血症的TIA患者,应及时给予降纤治疗,稳定斑块 Alessandro M,Hyperfibrinogenemia Is Associated With Specific Histocytological Composition and Complications of Atherosclerotic Carotid Plaques in Patients Affected by Transient Ischemic Attacks.Circulation.2000;101:744-750.,关于急性期降纤治疗,2004年欧美专家对三个前瞻性研究中5113例TIA 或小中风患者的数据进行分析，结果发现：如果患者曾经发生TIA或缺血性脑卒中，其再次 发生急性脑梗死和急性冠脉事件的几率与纤维蛋白原水平呈线性正相关 结论：降纤治疗对于缺血性脑血管病的一级预 防、治疗、二级预防均有意义 Rothwell PM,Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke.Stroke.2004;35(10):2300-5.,2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入1053例发病12h内的患者，结果显示治疗组3个月结局优于对照组，3个月病死率较对照组轻度增高。治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增加。,陈清棠教授等人的一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究提示巴曲酶治疗急性脑梗死有效，不良反应轻，但应注意出血倾向国家“十五”攻关课题协作组的一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了6h内使用巴曲酶或尿激酶的疗效，显示两组残疾率差异无统计学意义,中国脑血管病防治指南推荐用药,治疗：急性脑梗死（发病72小时)和 TIA如果巴曲酶单独应用，当用药前血浆纤维蛋白原浓度低于0.5g/L时，则考虑停药或根据患者的具体情况谨慎应用（国家十五攻关协作组制定的标准）（欧美降纤的目标值为0.40-0.69 g/L）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,降纤推荐意见：对于不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（II级推荐，B级证据）,thanks,