病毒性肝炎.ppt

病毒性肝炎（Viral Hepatits）,定义 由多种肝炎病毒引起的、以肝脏损害为主的一组全身性传染病肝炎病毒（Hepatits Virus）是引起病毒性肝炎的病原体，以肝细胞为复制场所，引起病毒肝炎，临床特点:以疲乏、食欲减退、肝肿大等消化道症状为主，部分病人出现黄疸.,广义 由各种病毒引起的肝损害 狭义 由嗜肝病毒（肝炎病毒）引起的肝损害 临床特点 以疲乏、食欲减退、肝肿大等消化道症状为主，部分病人出现黄疸。甲、戊型肝炎通过消化道传播，表现为急性肝炎。乙、丙、丁型主要为血液、体液传播，大部分为慢性感染，部分可发展为肝硬化和肝癌,甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）庚型肝炎病毒（HGV）输血传播病毒（TTV）,消化道传播，急性肝炎，不转为慢性及携带者,血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关,缺陷病毒，HBV为其辅助病毒,病 原 学,甲型肝炎病毒（HAV）,甲型肝炎病毒是甲型肝炎的病原体，属于微小RNA病毒科肝病毒属 一、生物学性状形态结构（与肠道病毒相似）球形，27-32nm，单股正链RNA，由32个亚单位结构（壳粒）组成20面体，无包膜电镜下两种颗粒同时存在实心：有感染性，有抗原性空心：无感染性，有抗原性,HAV,EM,抗原性：只有一对抗原抗体、一个血清型，抗原性稳定 IgM抗体可作早期诊断，一般存在812周，少数可达半年，IgG抗体可长期存在。动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴等灵长类动物。细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖特点：增殖缓慢不释放 无CPE无血凝 我国研制HAV减毒活疫苗（H2株）为宿主适应性突变株，抗原性优于国外F减毒株抵抗力:较强，对热、消毒剂抵抗力强，在贝壳类 动物、水中存活数月。,4周，冻融，放免法测抗原,HAV分子病毒学,HAV基因结构：由7478核苷酸组成 5，NCR-P1-P2-P3-3，NCRP1区：编码4种结构蛋白（病毒衣壳蛋白），内含 HAV-Ag P2、3区：编码非结构蛋白2A、2B、2C后二者与病毒复制有关。HAV分7个基因型，、型来自人类，型来自猿猴，我国分离出的均为型,第二节 乙型肝炎病毒（HBV）,一、生物学性状形态与结构结构：完整的HBV颗粒（Dane颗粒），呈球形，42nm，具有双层衣壳1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成 含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg）Pre-S1 Pre-S2 多聚人血清白蛋白受体（PHSA-R）2.内衣壳 20面体，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）乙型肝炎e抗原（HBeAg）3.核心：HBVDNA及DNA聚合酶,乙型肝炎病毒(HBV)的特点,1.分类：属嗜肝DNA病毒科2.形态:Dane颗粒完整的病毒颗粒，直径42nm包膜HBsAg、Pre-S1、Pre-S2核衣壳HBcAg HBeAg核心HBV-DNA、DNA多聚酶,乙肝病毒的结构,形态：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒1.大球形颗粒：42nm，即（Dane颗粒），三种抗原均有，有传染性2.小球形颗粒.22nm3.管形颗粒 22nm100700nm.,只有HBsAg，复制中过剩的外衣壳，无传染性,乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒，EM,乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒,动物模型与细胞培养动物模型黑猩猩细胞接种不成功抵抗力强：对低温、干燥均有耐受性（HBV感染性与HBsAg阳性并非一致）,基因结构与复制方式基因结构 HBV的DNA为不完全双链环状DNA（未闭合环状双链DNA）长链负链O（L-）为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（OPF）短链正链（S+）,乙肝病毒的基因组,HBV复制过程（一）,病毒通过PreS1与肝细胞膜R PreS2与PHSAR与肝细胞膜白蛋白R结合进入宿主肝细胞，将病毒核心释放入胞浆部分双链HBVDNA转移至细胞核转换成双链DNA（dsDNA），细胞内核酶将其转换成cccDNA，即mRNA拷贝的转录模板cccDNA合成前基因组mRNA前基因组mRNA运至胞浆，作为HBVDNA的模板，引导病毒蛋白如DNAP、cAg、eAg的合成。其它三种小的mRNA转录体可在内质网合成其它蛋白，进而完成完整的HBsAg前基因组mRNA通过HBVDNAP逆转录为负链DNA,HBV复制过程（二）,负链DNA作为合成正链DNA的模板，进而形成部分双链的DNA部分重新合成的部分双链DNA核衣壳迁移至胞浆网状组织并获得HBsAg包被，形成完整的、有传染性的HBV复合体新形成的HBV释放到细胞外部分新形成的病毒颗粒仍存在于细胞内并且进入细胞核作为cccDNA的复制体而增加或补充cccDNA池,乙肝病毒的增殖周期N ENGL J MED MARCH 11,2004,S区：S基因 PreS1.2基因 HBsAg PreS1.2C区：C基因 Pre-C基因 HBcAg Pre-C 蛋白经切割HBeAgP区：编码DNA多聚酶（逆转录酶功能）X区：编码x蛋白（HBxAg）激活原癌基因，与肝癌发生发展有关,HBV血清学分型,HBsAg抗原复杂抗原决定族“a”、“d/y”、“w/r”分十个亚型，主要为adw、ady、ayr、ayw四型，我国长江以北adr为主，长江以南adr和adw混存。血清学分型与基因分型不一致,HBV基因分型,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%目前HBV分为8个基因型(A、B、C、D、E、F、G、H)及其亚型 A型主要流行于北美和欧洲 B型主要在东亚如中国 C型多见于远东如日本 D型主要在地中海地区 E型较少见，一般在撒哈拉地区 F型亦少见到，一般多见于南美的印第安人 G型全球均少见。我国主要是B和C型分布有流行病特征，我国以B型和C型为主与病情严重程度、肝功能异常、肝癌有关与干扰素的疗效有关，A型疗效较非A型为好，而且很少出现前C区变异，而D型则易发生前C区突变与感染后的临床进程和转归有关,HBV的变异,病毒变异指基因型以外的序列改变。病毒变异类型：点突变、插入突变、缺失突变。意义:影响血清学指标 免疫接种失败 与肝炎慢性化、重型肝炎、HCC发生有关,2.多聚酶基因YMDD变异：长期使用拉米呋啶造成MYDD变异，产生耐药性。,抗原组成,1.表面抗原（HBsAg）三种颗粒上均有大量存在于患者血中，是HBV感染的主要标志具有抗原性（弱），其抗体HBsAb）为中和抗体，建立免疫标志是制备疫苗的最主要成分,1.成人感染后最早1-2周、最迟1112周血中首先出现HBsAg，急性自限性感染时血中HBsAg持续12周，最长20周。慢性和携带者HBsAg可长期存在 2.HBsAb是一种保护性抗体，出现于HBsAg消失后一段时间，在病的恢复期开始出现，612月到达高峰，以后逐步下降 3.前S1和前S2紧接着HBsAg出现，前S1抗体出现于潜伏期，前S2抗体出现于急性期，处于HBV复制终止点的前后，提示其有清除HBV的作用 4.HBsAg有十个亚型,主要为adr、adw、ayr、ayw四个，共同抗原决定簇a为群特异性，d、y和r、w两对抗原决定簇为亚型特异性,2.核心抗原（HBcAg）存在于Dane颗粒上血中不能检出（仅存在于肝细胞核内）抗原性强，其抗体HBcAb无中和作用 IgM提示HBV正在复制 IgG持续时间长,HBcAg在结构上较HBeAg少29个AA（前C蛋白）共183个AA，HBcAg主要存在肝细胞核内，血清中HBVDNA经处理后亦可检查出HBcAg和DNAP，血清中HBcAb出现于HBsAg后35周 抗HBcIgM仅存在于急性感染或慢性肝炎急性发作期 抗HBcIgG出现较迟，可长期存在，低滴度为以往感染的标记，高滴度表示HBV活动性复制。低水平HBV感染时可出现单独的抗HBc阳性 窗口期 当HBsAb尚未出现，HBsAg已经消失，只检出HBcAb和HBeAb，此阶段称为窗口期,3.e抗原（HBeAg）存在于内衣壳，为可溶性蛋白，可游离存在于血中结构 C抗原Pre-C蛋白 与Dane颗粒出现平行其消长 与DNA聚合酶消长一致有抗原性，抗体HBeAb 无中和作用（与游离HBeAg结合，不能阻止吸附）与肝细胞表面HBeAg结合，破坏受感染细胞，建立部分免疫力Pre-C突变株，不被HBeAb识别,故作为HBV复制及血清具有强感染性的标志,1.HBeAg由整个C区636个核苷酸编码的212个AA（HBcAg前C蛋白）2.HBeAg一般仅见于HBsAg阳性血清，其出现较迟于HBsAg而消失较早，与HBVDNA及DNAP密切相关，是HBV活动性复制和传染性的重要标记 3.HBeAb在自限性乙肝时，在HBeAg消失后，与 HBsAb同时出现，表示HBV复制减少，一般维持12年 4.前C区变异时HBeAg可阴性而HBV仍在活动性复制 5.HBeAb长期存在，表示HBVDNA已经与宿主DNA整合,HBV的分子生物学标记,HBV-DNA 位于HBV核心部位,与HBeAg几乎同时出现于血液中,称为游离型HBV-DNA,慢性感染时可整合到肝细胞基因中,称为整合型HBV-DNA HBV-DNAP病毒复制和传染性直接标志,HBV活动性复制和传染的指标,HBV-DNAHBV-DNAPHBeAg,丙型肝炎病毒（HCV）病原学,HCV属黄病毒科为RNA病毒基因组为单股正链RNA 9.4Kb分类:Simmonds基因分类法:1、2、3、4、5、6,亚型以a、b标示,我国以1b和2a多见基因同源性80%为不同型基因同源性90为不同亚型,HCV,EM,(三)丙型肝炎病毒(HCV),HCV:含9400个核苷酸的单链正股RNA病毒基因组.HCV基因组：5NCR-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3 NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3 NCR C区编码核蛋白与核酸组成核衣壳E区编码的包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位，E2/NS1区有2个HVR，与病毒变异有关。NS5编码非结构蛋白，其中NS5A、NS5B表达依赖RNA的RNA聚合酶，参与病毒复制,HCV基因结构图,结构蛋白编码区非结构蛋白编码区5 NC C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5-3 NC309-341nt27-55ntORF,新的基因模式图,IRESNS2/3 protease NS3/4A serine protease5UTR 3UTR NS3 helicase RNA dependent RNA polvmerase,Core,E1,E2,P7,NS2,NS3,NS4A/NS4B,NS5A/NS5B,基因的功能(1),5NC区（5UTR）保守性强内有IRES（内在核糖体结合位点），起动病毒蛋白翻译C区编码HCV的核心蛋白保守性强有多个B细胞表位，免疫原性好与病毒基因调控有关,NS3编码丝氨酸蛋白酶(氨基端)RNA解旋酶ATP酶NS4编码的蛋白具有高的免疫原性NS5编码RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B区)3NC（3UTR）对病毒复制起调控作用,基因的功能(3),羧基羰,基因的功能(2),E1/E2区为HCV包膜蛋白编码区，变异性大，E2有2个高变区P7位于E2之后为E2蛋白不完全裂解的多肽疏水性强功能尚不了解NS2 编码疏水性强的蛋白和NS3 N端共同组成金属蛋白酶可裂解NS2-NS5间的连接,HCV病毒特性,Shimizu等报道(Hepatology 1996,23:205)电镜下病毒直径为50nm存在细胞浆的囊泡中病毒有脂质外膜甲醛（1：1000）、氯仿（10-20%）均可灭活100，5:60,10h可灭活高压蒸气,HCV的特点,HCV高度变异，易导致慢性化.HCV血液浓度低，不能检测HCVAg抗-HCV无保护作用.抗-HCVIgM和IgG是存在HCV感染的标志HCV-IgG 低滴度提示病毒处于静止状态,高滴度提示病毒复制活跃HCV-RNA 是病毒感染和复制的直接指标,可进行定量检查和基因分型黑猩猩对HCV易感，可成为丙肝模型。,抗-HCV和HCV-RNA,抗-HCVIgM和IgG两者均不是保护性抗体,是存在HCV感染的标志抗-HCVIgM在发病后即可捡出,一般持续存在13个月，如持续存在则提示病毒持续复制易转为慢性,抗HCV-IgM稳定性较差,易受干扰HCV-IgG 低滴度提示病毒处于静止状态,高滴度提示病毒复制活跃HCV-RNA 是病毒感染和复制的直接指标,可进行定量检查和基因分型,HCV病毒的变异性,RNA病毒自我修正功能差，变异性大不同地区30%-50%差别同一病人血中可有数种不同的毒株，即准种(quasispecies)为治疗效果差，免疫逃逸的原因,HCV的分型,目前HCV分6个不同的基因型，每个基因型再可分为不同的亚型。基因型分布有明显的地区性差异，我国以1b型为主。,(四)丁型肝炎病毒（HDV）,HDV:缺陷RNA病毒,依赖嗜肝DNA病毒(如HBV)才能复制、表达抗原。HDV 呈球型，直径3537nm,HBsAg为外壳，内含一条1780个核苷酸组成的单股环状闭合负链RNA基因组,丁型肝炎病毒(HDV),HDAg 急性HDV感染标志,早期即可检出,一般持续3周,慢性感染中时多为阴性抗HDIgM近期感染抗HDIgG高滴度表示持续感染,低滴度提示感染静止或终止抗HD-IgG和IgM都不是保护性抗体HDV仅一个血清型HDV-RNA是HDV感染的直接证据,(五)戊型肝炎病毒（HEV）,HEV:呈球型，直径2738nm.HEV为单股线状正链RNA病毒，基因组全长7.5kb.含3个ORF至少有2个基因型,缅甸株和墨西哥株,我国的HEV与缅甸珠同源性较大HEV仅对人、猩猩、几种猴类易感。抗HEV IgM近期感染抗HEV IgG远期感染,(六)庚型肝炎病毒（GBV-C/HGV）,GBV-C/HGV：属黄病毒科，其基因组为单股线状正链RNA，HGV含2900个AA，有多个高度保守基序：一个螺旋酶基序，两个蛋白酶基序和一个依赖RNA的RNA酶基序。与HCV同源性在氨基酸水平为26GBV-C/HGV:有5个基因型，我国流行的主要是基因3型致病性弱。我国职业供血员中HGV阳性率为1.5-6%,(七)输血传播病毒（TTV）,TTV及相关病毒：包括SANBAN病毒、YONBAN病毒、TTV样微小病毒、SEN病毒和PN病毒。均属于环状病毒科，无包膜。TTV基因组为单股环状负链DNA，含两个ORF，分别编码770个和202个氨基酸。TTV基因高度异质性。TTV致病性不同，主要集中于基因1型。TTV除嗜肝外，在骨髓、淋巴结、肺、肾等组织也可检测到TTV DNA。,流 行 病 学,Global Distribution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75%of HBV chronic carriers are Asian,全球HBV携带者的流行率,HBsAg 携带者的流行率8%资料不详,原发性 HCC的年发病率,病例/100,000 人口1331010150资料不详,WHO.2003,乙型肝炎在全球范围内的流行以及肝细胞肝癌的发病率,中国HBV感染的流行情况,根据2004年全国HBV感染的血清流行病学调查：一般人群HBsAg阳性率为9.09(95年为9.75%)接种过乙肝疫苗的人群HBsAg阳性率为4.51%未接种过乙肝疫苗的人群HBsAg阳性率为9.51%慢性乙型肝炎患者约为2000-3000万人 我国流行的HBV血清型主要为adrq+和adw2，少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古)；基因型主要为C型和B型。,HBsAg流行率的地区分布,江西,山西,重庆,HBsAg流行率,黑龙江,吉林,辽宁,内蒙古,北京,天津,河北,山东,江苏,上海,浙江,台湾,福建,广东,海南,广西,云南,贵州,四川,西藏,新疆,青海,甘肃,宁夏,陕西,河南,湖北,湖南,安徽,1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,8%,2%7%,中度流行区,高流行区,WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,肝炎流行病学特征,乙肝易感人群及流行特征,1、高危人群 a、HBsAg阳性母亲的新生儿 b、HBsAg阳性者的家属 c、反复输血及血制品者 d、血液透析者 d、多个性伴侣者 e、静脉药瘾者 g、接触血液的医务工作者 2、流行特征 a、有地区性差异 b、有性别差异 c、无明显季节性 d、以散发为主 e、有家族聚集现象 f、婴幼儿感染多见,发病机制与病理解剖,发 病 机 制,一过性感染 恢复 死亡急性感染 急性肝炎 暴发性肝炎 肝衰竭 活动性慢性肝炎慢性感染 轻型慢性肝炎 慢性无症状携带者 静止 肝硬变 原发性肝癌 肝炎病毒感染的发展和结局,甲型肝炎,HAV 口 肠道 血流 病毒血症 肝脏(一周后)HAV肝内复制 低浓度病毒血症 胆汁 肠道HAV通过免疫介导而不是直接引起肝细胞损伤 第一周 第三周 病毒复制 免疫应答 CD8阳性细胞 NK细胞 损伤靶细胞 被激活的T细胞分泌的干扰素 形成HA Ag和抗HAVIgM循环免疫复合物 免疫复合物参与发病机制,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,25-30%婴幼儿期,急性HBV感染,慢性乙肝,12-25%,5年,肝硬化,肝癌,6-15%,5年,失代偿期肝硬化5年病死率70-80%,乙型肝炎自然史,Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙型肝炎的自然史,慢性乙肝,根据慢性乙肝的自然史，5年后病情的进展：,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,三、慢性乙肝自然史,中/重度慢性乙肝,肝硬化,影响因素,1、宿主因素A 年龄 感染年龄与慢性化呈反比B 性别 男多于女C 免疫状态2、病毒因素A 基因型 B 复制水平C 变异3、其他因素 其他感染 药物 嗜酒等,乙型肝炎,HBV进入人体后迅速由血流到达肝脏HBV可在肝细胞内复制，还可感染肝外组织 HBV对肝细胞无直接损伤作用，肝细胞损伤是由于免疫病理损伤所致，程度与免疫应答强度有关，故乙肝的临床表现多样化,机体对HBV感染的正常应答,病毒血症 临床症状 Th1,B CTL,NK TNF产生（肝内）HLA,HBsAg表达，细胞抗病毒状态抗HBs,e,ADCC 感染肝细胞溶解，凋亡 抗HBs,e 感染清除 中和血清游离病毒,MHC-TCR CD4+TH 树突状氏细胞 TNF TH1，INF-，TNF IFN，TNF TH2 IL-4，IL10 IL-2、IL-12、IL-18 SMIg B细胞 CD8+CTL Ab TCR 病毒肽 非靶细胞损伤 MHC-杀灭 性清除病毒 中和病毒 IFN viral DNA 肝细胞凋亡或溶解 机体对肝内病毒的免疫应答,乙型肝炎病情与免疫状态,HBV携带者：免疫耐受急乙肝：机体免疫状态正常慢乙肝：免疫功能低下、不完全免疫耐受自身免疫、HBV基因突变免疫逃避重型乙肝：免疫应答过强,慢性乙肝患者与免疫状态,DC对HB V抗原应答能力Th细胞抗原提呈能力低下,IL-12细胞对免疫耐受性，IL-2、INF肝细胞膜HLA的表达水平较低 MHC抗HBc封闭肝细胞膜HBcAg 限制性 TCL,慢性HBV携带机制,遗传因素家庭聚集现象感染病毒年龄小，携带多对HBV免疫耐受：DC和Th细胞免疫识别和应答功能低 下或缺陷 细胞不能产生有效抗体细胞各亚群失去功能 HBV长期存在是因为：逃避免疫系统的监视 机体产生无效的抗病 毒免疫应答,(1)如果患者机体的免疫调控机能正常，入侵的乙肝病毒所感染的肝细胞及时被致敏的细胞毒细胞攻击，释放到血循环中的乙肝病毒又很快被特异性的抗体（乙肝表面抗体的抗前）所中和，那么这个人除在肝细胞遭攻击破坏时出现相应的临床症状外，随着乙肝病毒被清除，感染马上中止，随着肝细胞的修复，病情就趋向痊愈。(2)在上述过程中，如乙肝病毒数量较少，毒力较弱，仅部分肝细胞受损，临床可表现为无黄疸型肝炎。,(3)在上述过程中如乙肝病毒数量较多，毒力较强，有较多肝细胞受损，则临床表现为黄疸型肝炎。(4)如人体免疫功能较低下，或乙肝病毒的抗原性差，无法引起明显的免疫反应，体内病毒得不到彻底清除，肝细胞间断地受到一定程度侵害，临床上表现为轻度慢性肝炎。,(5)如人体免疫功能低下，1、抗体（乙肝表面抗体及乙肝抗前抗体）形成不足，不能有效地中和循环中的乙肝病毒，2、细胞毒细胞不能消灭和清除肝细胞内的乙肝病毒。3、还由于抑制性细胞功能亦低，无法阻止乙肝病毒与肝细胞膜结合产生肝细胞膜特异性抗体，导致肝细胞持续损伤。4、另外大量抗原抗体复合物的形成，使肝细胞和其它器官脏器亦遭受更严重、持久的损害。5、这种免疫低下的抗体，产生干扰素的量亦减少，也不能刺激人白细胞组织相容性（HLAI类）抗原有效表达，细胞不能有效识别，攻击靶细胞，白细胞介素2(IL2)低下,肿瘤坏死因子(TNF-)水平升高，及其它淋巴因子的作用不协调等等均可促使病毒持续存在，肝细胞病变加重，毛细胆管炎症进展，肝功持续恶化，临床表现为中度甚至重度慢性肝炎。,（6)如果机体免疫功能严重失调，初期特异性细胞免疫反应增强，对大量入侵的乙肝病毒和感染的肝细胞发生强烈的免疫反应,造成大量肝细胞坏死，随之细胞免疫功能衰竭。非特异性免疫反应降低；、淋巴细胞功能失调，激发免疫复合物反应及抗体依赖性细胞毒细胞(ADCC)作用；再加上肿瘤坏死因子(TNF-)、血清抑制因子、中分子物质的聚集、内毒素血症和微循环障碍等多因素的交叉协同作用，导致肝脏大块坏死、萎缩，患者表现出血、昏迷，即发展为重型肝炎。(7)如果人体免疫功能发生耐受或麻痹，虽肝细胞内有乙肝病毒在复制，而机体却缺乏有效的免疫反应；肝细胞没有或仅有轻度损伤，则可表现为长期慢性无症状带毒者。（8）乙肝的肝外损伤主要由免疫复合物引起。,重型肝炎发病机理,（一）原发性损伤（二）继发性损伤,（一）原发性损伤,肝炎病毒超强免疫反应,超强免疫病理反应,产生大量的抗-Hbs,形成抗原抗体复合 物，引起型超敏反应。Arthus反应 激活补体 ADCC LFA-1 ICAM-1 HbcAg(HCV-Ag)Tc TCR(CD8)MHC-1 FasL Fas,（二）继发性损伤,内毒素细胞因子轴微循障碍,TNF（核心作用）IL-1、6、8 TXA2(血栓素)PAF 内 白细胞三烯 毒 转化生长因子 素 内皮素 超氧化物 反应氧中 过氧化氢脂质过氧化物 间产物 LPO 羟基因,TNF作用机制,1.线粒体溶解 激 活 蛋白酶 磷脂酶A2 肝细胞内自由基 膜性结构损伤，DNA链断裂 肝细胞变性坏死,2、肝血窦内皮细胞 粒细胞 过氧化物酶、溶酶体酶 内皮细胞损伤微血栓形成 纤维蛋白沉积 纤维蛋白粘连素 微循环障碍 肝细胞坏死,HBV含量与病情,HBV含量变化与大部分慢性乙肝的发作有密切的关系，HBV复制启动和激发机体免疫反应，导致肝细胞的损伤。,肝炎后肝硬化及肝癌发病机制,星状细胞 P、胶原 HA 肝纤维化 层粘蛋白肝炎坏死 再生 假小叶形成 肝硬化 HBXAg 原癌基因表达 肝癌 抑癌基因P53突变,丙型肝炎,特点1、慢性化率高 60-85%2、自发痊愈少3、慢性化率与年龄呈反比4、女性慢性化率低5、部分会发展成肝细胞癌,肝脏损伤机理,免疫介导：CD8+细胞的双识别（病毒靶抗原和感染细胞膜上的HLA）作用有关HCV对肝细胞有直接损伤，HCV-RNA的水平和ALT的消长呈平行关系自身免疫细胞凋亡HCV有大量Fas表达，同时HCV可激活CTL表达Fasl,HCV感染慢性化机制,HCV的高度变异性HCV对肝外细胞的泛嗜性（特别是PBMC）HCV在血中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低，甚至产生免疫耐受HCV致癌主要是慢性炎症导致肝细胞反复炎症坏死和再生,HDV发病机制,HDV及其表达产物对肝细胞的直接作用宿主免疫反应 HDV抗原性较强，是CD8细胞攻击的靶抗原协同感染 多为急性,预后良好重叠感染 病情较重,易向慢性化发展,部分可进展为重型肝炎,戊肝发病机理,细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因,肝癌发病机制,乙肝 主要是乙肝病毒与肝细胞染色体整合丙肝 慢性炎症导致的肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的主要因素,病 理 解 剖,基本病理改变,肝细胞变性 气球样变性 嗜酸性变坏死 单细胞坏死 点状坏死 灶状坏死碎屑样坏死 桥状坏死 融合坏死炎症细胞侵润间质增生,局灶性肝坏死,急性肝炎（acute hepatitis),肝脏肿大肝细胞气球样变或嗜酸性变性肝细胞灶性坏死与再生汇管区炎细胞浸润肝血窦内皮细胞增生,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,急性乙肝,急性乙肝,慢性肝炎(病理诊断和临床关系),轻度慢性肝炎；G1-2，S0-2中度慢性肝炎；G3，S1-3重度慢性肝炎；G4，S2-4,轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成,A：门管区 B：肝小叶,重型肝炎(severe hepatitis),急性重型肝炎：肝脏缩小，大量肝细胞坏死，网状纤维支架塌陷，肝细胞淤胆。肝细胞呈大块性坏死，亚大块性坏死或大灶性坏死伴肝细胞重度水肿。亚急性重型肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块坏死，小叶周边团块状肝细胞再生，小胆管增生，纤维增生，重度淤胆。慢性重型肝炎：慢性肝病的背景下出现大块性或亚大块新鲜的肝实质坏死。,亚急性肝坏死,肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括小叶间隔内炎症，假小叶周围随屑坏死及再生结节内炎症病变静止性肝硬化：小叶间隔内炎症细胞少，假小叶周围边界清楚，再生结节内炎症轻,肝硬化、坏死,淤胆型肝炎和无症状携带者,淤胆型肝炎 急性肝炎变化加上肝细胞内胆色素沉着、毛细胆管胆汁淤积和胆栓形成无症状携带者 正常 轻微病变如毛玻璃样改变 慢性肝炎病变 肝硬化,病理生理,Pathophysiology,黄疸,肝细胞性黄疸肝细胞肿胀，汇管区炎症细胞浸润和水肿致胆汁排出受阻,肝性脑病hepatic encephalopathy,脑水肿氨中毒学说-氨基丁酸（GABA）假说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说诱因：大量利尿、电解质紊乱、感染、消化道大出血、高蛋白饮食、药物等,出血,肝合成的凝血因子缺乏肝炎后肝硬化患者脾功能亢进致血小板减少重型肝炎及肝硬化可合并门脉高压性胃病肝炎合并再障重肝发生DIC致凝血因子和血小板缺乏等,腹水,早期腹水成因：肾素 醛固酮 水钠潴留 利钠激素后期腹水成因：门脉高压，低蛋白血症，淋巴液生成增多,肝肾综合症,定义 严重肝病或肝硬化时出现的功能性肾衰竭,如持续时间较长可为器质性病变机理 内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血等使有效 血容量减少，肾血浆流量下降，GRF下降，导致肾功能不全诱因 出血、放腹水、大量利尿、严重感染症状 少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调,肝肺综合征(hepatopulmonary syndrom-HPS),低氧血症和高动力循环症临床表现：胸闷，气促，胸痛，发绀，头痛等，严重者可昏迷成因：肺内毛细血管扩张，动-静脉分流；通气/血流比例失调；肺底部不张；内毒素血症等,临床表现 Clinical manifestation,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝炎,急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,潜伏期,甲肝 2-6周 平均4周乙肝 1-6月 平均3个月丙肝 月-6个月 平均6周丁肝 4-20周戊肝 2-9周 平均6周,一、急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV和HDV较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程24个月,急性肝炎,1.急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,各期主要表现,(1)黄疸前期,发热及上感样症状：热程多1周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急黄肝,(2)黄疸期,发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1216周，平均1个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,2.急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,急性甲型肝炎,潜伏期26周：可分为急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎。黄疸前期 起病急，发热，乏力，消化道症状，尿黄，平均57天 黄疸期 热退，消化道症状减轻，皮肤巩膜黄染，肝脏肿大，本期持续26周 恢复期 黄疸消退，症状消失，肝脾回缩，肝功能恢复正常，平均12月,急性乙型肝炎,起病慢，潜伏期较长，黄疸前期可有肝外表现，无黄疸型多见，部分可转为慢性,急性丙型肝炎,起病隐匿，多为无症状性或症状很轻，无黄疸型占70以上，ALT轻、中度升高，即使急性黄疸型肝炎，黄疸亦为轻度。50%以上转变为慢性部分起病如急性黄疸肝炎极少数为重型肝炎,急性丁型肝炎,同时感染 同急性乙肝,大都为黄疸型,有时可见双峰型ALT升高,预后良好,极少数发展为重型肝炎，仅5变为慢性重叠感染 病情较重,肝功能持续异常,部分可发展为重型肝炎,大都会向慢性化发展，恢复后70转为慢性,急性戊型肝炎,同甲型肝炎,黄疸前期较长,平均10天,自觉症状至黄疸出现后4-5天方可缓解，在感染或妊娠后期易发展成重型肝炎症状一般较甲肝重，淤胆症状较常见，黄疸亦较深，死亡率亦明显高于甲肝HBV慢性感染时重叠戊肝时病情较重,死亡率增高3-10%急性患者可有病程超过6个月的迁延现象,二、慢性病毒性肝炎,定义：1、肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过6个月 2、或原有乙、丙、丁肝或HBsAg携带史因同一病原体再次出现肝炎症状、体征、肝功能异常者3、发病日期不明确或虽无肝炎病史而病理学证实或症状、体征、实验室检查、B超等综合分析符合慢性肝炎表现者。4、病原体主要见于HBV、HCV和HDV感染，尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据xu 许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,慢性肝炎,慢性乙肝的特点,进展性 难治性 长期性,慢性乙型肝炎抗毒治疗难治的原因,抑制HBV复制，很难消除HBV HBVcccDNA很难清除 免疫耐受 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞DNA整合,慢性乙肝并发症,消化道 胆囊炎、胃肠炎、胰腺炎等内分泌系统 糖尿病血液系统 再障、溶血性贫血、脾亢泌尿系统 肾小球肾炎循环系统 心肌炎、结节性动脉炎皮肤 痤疮 过敏性紫癜,蜘蛛痣,肝掌、,三、重型病毒性肝炎,重型肝炎的临床特征性表现极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐 及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升 17.1 mol/L或大 于正常值10倍）出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；酶胆分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢加急重肝：在慢性肝炎基础上出现急性肝衰竭表现。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,重 肝,重型肝炎的临床特征性表现,极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐 及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升 17.1 mol/L或大 于正常值10倍）出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；酶胆分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,重 肝,重型肝炎临床表现,三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程 不同。急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程 多在2周以内。亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月。,重型肝炎分期,早期：黄疸进行性加深：严重的消化道症状：未出现腹水及明显的肝性脑病：有出血现象 PTA：30-40%中期：出现腹水、度肝性脑病：出血倾向明显PTA：20-30%晚期：有难治并发症如原发性腹膜炎、肝肾综合征、严重感染、难以纠正的电解质紊乱：度以上肝性脑病：严重的出血倾向、发展至 MOF，PTA 20%。,重型肝炎并发症,肝性脑病,定义 肝功能不全引起的神经精神症候群,可发生于重型肝炎和肝硬化机理 见前症状 分4度 度 轻型肝性脑病 以精神症状为主，有性格、行为改变，定时、定向、计算力异常 度 中型肝性脑病 以神经症状为主，肌张力增强，腱反射亢 进、嗜睡、脑电图波，可引出扑翼样震颤，性格、行为异常，属昏迷前期 度 重度肝性脑病 昏睡状态，对刺激尚有反应，脑电图见异常波和三相慢波，属昏迷期 度 深昏迷，对刺激无反应，腱反射消失 亚临床型肝性脑病,出 血,肝脏凝血因子合成缺乏重型肝炎伴DIC 凝血因子、血小板消耗上消化道出血 胃粘膜糜烂和溃疡,门脉高压,感 染,腹腔感染胆道感染肺部感染,肝肾综合症,定义 严重肝病或肝硬化时出现的功能性肾衰竭,如持续时间较长可为器质性病变机理 内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血等使有效血容量减少，肾血浆流量下降，GRF下降，导致肾功能不全诱因 出血、放腹水、大量利尿、严重感染症状 少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调,肝肺综合症,定义：慢肝或肝硬化患者出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张，胸腔积液、低氧血症等病理和改变原因：肺内毛细血管扩张，出现动静脉分流，影响气体交换功能所致。肝功能衰竭、门腔静脉分流，内毒素血症 病理：低氧血症，高动力循环症，PaO2常低于10.6kPa 临床 胸闷、气急、胸痛、紫绀、头昏等，严重者可致晕 厥与昏迷,常见并发症:大出血、继发感染、肝肾综合征、肝肺综合症、肝性脑病等重肝的预后:病死率仍在50%70%我科（3050%）出现肝肾综合征或期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。,四、淤胆型肝炎,病原体：可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆 红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。,临床特点,淤胆型肝炎的特点,肝内阻塞性黄疸表现：皮肤瘙痒、粪便颜色变浅甚至如陶土色、肝肿大。黄疸较深，持续三周以上，消化道症状较轻。