国际脑卒中急性期临床试验相关进展评介.ppt
国际脑卒中急性期临床试验相关进展评介,2023/2/6,2,同济医院 神经内科 张苏明,长期以来急性脑卒中一直是临床试验研究的热点，刚刚过去的2007年，国际上关于脑卒中急性期治疗的一系列大型临床试验研究已经发表，公布的结果让人亦忧亦喜,2023/2/6,3,同济医院 神经内科 张苏明,忧：SAINT-II（急性缺血性脑卒中NXY治疗试验）、DIAS-II（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、FAST（重组人活性凝血因子VII治疗急性出血性脑卒中试验）试验结果均出人意料、令人失望 喜：欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显著降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性,2023/2/6,4,同济医院 神经内科 张苏明,关于这些研究的整理分析工作仍在进行之中，现将部分试验的背景及相关结果简要评述介绍如下：,2023/2/6,5,同济医院 神经内科 张苏明,一新型神经保护剂NXY-059:SAINT-II试验（急性缺血性脑卒中NXY治疗试验II）,2023/2/6,6,同济医院 神经内科 张苏明,在动物实验中,显示,自由基清除剂NXY-059一系列研究,能减少梗塞面积,能改善功能预后,2023/2/6,7,同济医院 神经内科 张苏明,急性缺血性脑卒中NXY治疗试验I,自由基清除剂NXY-059,阳性结果,显著降低急性缺血性脑卒中的致残率,2023/2/6,8,同济医院 神经内科 张苏明,SAINT-II试验,在对3306例发病6小时内的缺血性脑卒中患者进行的随机对照研究中发现：90天时改良Rankin评分并没有显著改善。,以往结果提示,能减少溶栓治疗时脑出血转化的发生率,SAINT-II的亚组实验,2023/2/6,9,同济医院 神经内科 张苏明,SAINT-II的亚组实验,提示,一些针对超急性期脑缺血后，进行抢救性神经保护治疗的临床实际效果非常有限，当在未能及时再通复流的状况下更是如此,2023/2/6,10,同济医院 神经内科 张苏明,SAINT试验（尽管SAINT-II结果令人失望，但试验本身是严谨的）得出：即使经过精心设计的大规模试验也会受到一些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以成立。,这一论点事实上也已经被2007年的其它急性脑卒中试验的结果先后所验证。,2023/2/6,11,同济医院 神经内科 张苏明,二溶栓治疗相关临床试验：DIAS-II去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验,2023/2/6,12,同济医院 神经内科 张苏明,Thrombolytic Therapy(1 H),2023/2/6,13,同济医院 神经内科 张苏明,Thrombolytic Therapy(24 H),2023/2/6,14,同济医院 神经内科 张苏明,在过去十年中，溶栓治疗过于僵化和狭窄的3小时时间窗是限制其广泛应用的最关键性的因素。,近期，扩大时间窗是急性缺血卒中治疗的最新研究热点。运用MRI灌注弥散不匹配技术，在世界范围内许多大型卒中单元中，开展扩宽时间窗溶栓治疗的临床试验已日益增多。,2023/2/6,15,同济医院 神经内科 张苏明,2006年两个扩宽时间窗溶栓治疗的大型观察研究已经报道,支持该治疗措施的二级证据,提供,2023/2/6,16,同济医院 神经内科 张苏明,2023/2/6,17,同济医院 神经内科 张苏明,Thomalla等汇总比较了在MRI选择的有大型卒中rtPA试验数据的病人中6小时内应用静脉rtPA的结果和有征兆的出血并发症,柯尔曼等对3小时内基于CT接受rtPA溶栓的病人和3小时或3小时以后基于MRI接受溶栓的病人进行了比较,3小时后基于MRI的治疗在安全性和临床结果上都可与3小时内治疗相媲美,2023/2/6,18,同济医院 神经内科 张苏明,DEFUSE试验招募了一些病人在发作后3-6小时内接受rtPA溶栓治疗，治疗前后分别行MRI检查,只有存在灌注弥散不匹配的病人才能从溶栓与早期再灌注中获益，他人则没有,MRI灌注弥散不匹配能区分较晚的(3-6小时）再灌注对哪些病人有益，对哪些病人益甚至有害,结果发现,研究确立,2023/2/6,19,同济医院 神经内科 张苏明,DIAS试验,DEDAS试验,运用MRI不匹配技术选择在3-9小时的时间窗里使用新型的纤溶酶原激活剂：去氨普酶,发现：在去氨普酶的最佳剂量（125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小时内应用去氨普酶能获得更高的再灌注率，且比对照组获得更好的临床效果,2023/2/6,20,同济医院 神经内科 张苏明,正因为如此，2007年春在欧洲卒中大会上发表的DIAS-II的III期临床试验结果倍受期待,DIAS-II试验对CT或MRI灌注弥散不匹配的病人在3-9小时内分别静脉给予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase与安慰剂进行比较,意外结果,DIAS-II试验结果并未显示有效，与安慰剂组和90ug/kg组相比，125ug/kg组死亡率相应更高，尽管据调查这些更多的死亡多发生在治疗后很久，且死因明显不是神经系统所致,2023/2/6,21,同济医院 神经内科 张苏明,迄今，对这个阴性的结果还无法很好地得到解释,由于试验缺乏闭塞部位及再通的必要信息,推测,已经再通的病人有可能拖延临床治疗和停用进一步的神经影像检查,是病人以CT灌注为基础和以MRI为标准之间所造成的差异,2023/2/6,22,同济医院 神经内科 张苏明,从这个失败的试验中可以得到一个教训,若要在3小时后治疗，必须有证据表明存在着大范围梗塞以及神经功能损伤，且NIHS评分大于8分,尽管DIAS-II的结果令人失望，但它也在对病人3小时后溶栓治疗有效性的选择上更进了一步。我们期待着另一个安慰剂对照试验EPITHET试验（平面回波评价溶栓治疗试验）来进一步探索和核实这个命题。,2023/2/6,23,同济医院 神经内科 张苏明,经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎是优于静脉内给药，原因包括药物的局部扩散更快且全身反应更小。,自从PROACT-研究首先提出动脉内溶栓存在有效性已经过去近十年，尽管许多研究中心一直在给那些不适合静脉内治疗标准的患者使用动脉内溶栓治疗，但是仍然没有一个确定性的动脉法优于静脉法溶栓治疗的试验完成。,2023/2/6,24,同济医院 神经内科 张苏明,此项前瞻性随机对照试验的114名患者都是在发病6小时以内，MCA确定为M1或者M2段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者内科治疗。,MELT研究（大脑中动脉栓子局部纤维蛋白溶解酶干预实验）,有助于,确信动脉内给药的方式是一种可行的选择,2023/2/6,25,同济医院 神经内科 张苏明,但这项研究早在日本允许静脉内tPA用于临床时就已经停止了试验。,尽管主要的结局还没有发现不同，但是在预设的次要结局评分良好的病例数显示出增多，而死亡率和出血并没有显著差异,2023/2/6,26,同济医院 神经内科 张苏明,三超急性期脑出血的止血疗法：FAST试验,2023/2/6,27,同济医院 神经内科 张苏明,众所周知颅内脑出血（ICH）是一种最致命，最难治的卒中形式。FAST是一项旨在明确针对ICH急性期血肿扩大中rFVIIa所起作用的III期临床试验。,因此，2007年春季在格拉斯哥召开的欧洲卒中大会上宣布的FSAT试验结果也倍受期待。,2023/2/6,28,同济医院 神经内科 张苏明,之前完成的IIB期阶段的试验已证实,使用rFVIIa的三种剂量（40，80，160ug/kg）都表现出同样的效果。,rFVIIa,能减少血肿扩大约50%,能够显著降低死亡率达38%,改良Rankin评分更高,2023/2/6,29,同济医院 神经内科 张苏明,FSAT试验在严格相同的条件下重复进行了一次，包括排除与纳入的标准，时间窗（4h以内），临床评估尺度（九十天后的死亡和mRS评5到6分的重度残疾的发生率）。剂量是20和80 ug/kg。,但这次，却没有明确表现出有类似良好临床效果的作用，尽管rFVIIa具有稍好的止血效果是事实，且其安全性能也没有大的问题（血栓栓塞事件的风险是5%），但不同剂量组rFVIIa对死亡率和mRS评分却没有影响,2023/2/6,30,同济医院 神经内科 张苏明,IIb期和III 期试验的矛盾乍看似乎很难以解释，但仔细观察就会发现其中端倪。最大的差异就是FAST试验中268个对照病例比IIB期试验的96名对照病例在三个月时恢复得更好。,由此看来IIB期试验对照组临床情况明显差，而FAST的对照组病人则相对更走运一些，两者都是具有偶然性的事实,2023/2/6,31,同济医院 神经内科 张苏明,有个事实支持这一观点：FSAT有潜在而重要的随机化不平衡，尤其与基线上的脑室内出血的存在有关（对照组29%，80ug/kg剂量组41%）。,2023/2/6,32,同济医院 神经内科 张苏明,另一个重要的误差来源是迟发性的并发症，比如院内感染，肾衰，心率失常。,这些事件在老年患者中更常见，且可能使研究的目标信号（即减少和控制出血量的治疗能否得到较好的生存率和功能恢复）被弱化,2023/2/6,33,同济医院 神经内科 张苏明,这两个不同阶段试验都显示，在ICH发作后第三和第四个小时之间，几乎少有活动性出血发生。,3小时后应用rFVIIa治疗就有5%的风险会发生血栓栓塞，而可能没有什么益处,2023/2/6,34,同济医院 神经内科 张苏明,但或许从FAST试验得到的最重要的信息就是：若要有效地改善结果，必须对活动性出血患者进行有针对性的止血治疗，将从发作到救治的时间缩短到2.5 小时或更少，,这在未来评估rFVIIa对ICH的作用的研究中将是必要的,2023/2/6,35,同济医院 神经内科 张苏明,rF止血的作用也许只影响比较适合的年轻人群组，这里似乎还有一系列不确定的因素，人们仍等待着全面的调查结果报告的发表，由此可以充分考虑到所有可能的混杂因素之影响。,2023/2/6,36,同济医院 神经内科 张苏明,虽然如此，还不能就完全否定整个FAST三期临床试验的意义，有人提出深入的科学化研究仍需进行，尤其对于特定的脑出血亚组目标人群 rFVIIa仍可能将生物学效应转化为临床益处，但相关深入研究何去何从仍具不确定性。,年龄75岁，血肿体积60ml，脑室内出血5ml，出血时间2小时,2023/2/6,37,同济医院 神经内科 张苏明,国际STICH外科治疗和FAST控制早期血肿扩大两项大型脑出血治疗试验研究的阴性结果,我国目前临床应用较多的微创血肿清除技术具有发展潜力，但其技术设施需要进一步完善改进治疗技术方法需要进一步探索优化,从不同角度提示,2023/2/6,38,同济医院 神经内科 张苏明,当前依然需要根据血肿大小、部位与时窗调控等因素来设计更为精细分组，更加科学合理的,可能获得国际认同的微创血肿清除技术RCT研究。,探索方向：将止血剂结合与血肿微创清除术的治疗组,2023/2/6,39,同济医院 神经内科 张苏明,基于CT血管造影术后的“斑点征”的比较来选择具有活动性出血病人是目前正在评估的另一种有前景的途径。,Mayer等研究者认为：除非有更多数据支持，当前rFVIIa使用的适应症应该仅限于对华法令引起的急性颅内出血患者的急救中,2023/2/6,40,同济医院 神经内科 张苏明,FAST试验得出令人沮丧的结果，又迫使人们去关注脑出血干预的其它领域的工作。,INTERACT试验(急性脑卒中严格降压试验),初步结果证明,快速降压到靶目标140/90mmHg是可行的，可能控制血肿扩大，并且耐受性好,2023/2/6,41,同济医院 神经内科 张苏明,另外，为了证明严重的预后与脑室内出血有关，CLEAR试验正在试用局部溶栓(rtPA)来帮助血凝块溶解以便于引流。,迄今的数据有希望能提供一个显著改善临床结局的结果，而且其确定性的试验正在计划中。,2023/2/6,42,同济医院 神经内科 张苏明,四去骨瓣减压术：DESTINY，DECIMAL，HAMLET试验,2023/2/6,43,同济医院 神经内科 张苏明,与恶性大脑中动脉区域大梗死相关的脑水肿被普遍认为是入住重症监护室的指征，并且这类病人具有高死亡率。,去骨瓣减压术和枕骨大孔成型术,能通过降低颅内压、恢复邻近区域血流再通、恢复脑干与半球的中线位置等机制来预防恶性MCA区域大梗死后的死亡,预期,2023/2/6,44,同济医院 神经内科 张苏明,尽管从非随机试验得到了去骨瓣减压能提高生存率的证据，但其生存质量的问题却不容忽视，这使得该术式成为卒中治疗中最具争议的方法之一。,2023/2/6,45,同济医院 神经内科 张苏明,2007年春，Vahedi等人报告了三项欧洲去骨瓣减压试验的突破性的系统评价结果：包括DESTINY，DECIMAL，和HAMLET试验,三者都限定为60岁以下患者，并且手术限于卒中发作后48小时以内。共93名患者，随机分为手术组和药物组,结果显示：去骨瓣减压使生存率提高了一倍多（从29%到78%）绝对危险度减少了51%，更为重要的是，去骨瓣减压并不增加完全残疾的风险,1年后以mRS来评估,2023/2/6,46,同济医院 神经内科 张苏明,尽管该试验有缺陷（主要是规模小和未使用盲法），但Vahedi等人的meta分析指出，对 60岁以下的患者去骨瓣减压是能挽救生命的，并能带来较满意的功能恢复。,2023/2/6,47,同济医院 神经内科 张苏明,2023/2/6,48,同济医院 神经内科 张苏明,最后留下的问题仍然是缺乏老年患者的相关数据。关于如何确定60岁以上患者的手术时间，在一项对已发表的去骨瓣减压术病例的回顾报告中，以50岁为界-低龄是术前决定能存活且功能恢复满意的唯一因素。,显而易见不应该期望老年患者的生存质量能达到和年轻患者相同的满意程度。当前缺乏更多的证据可以参考，所以老年人手术指征仍然难以划定,2023/2/6,49,同济医院 神经内科 张苏明,总而言之，2007年总体上是让众多医务工作者与脑卒中研究者颇感失望的一年，当前还不能奢望会有多少成功的急症治疗方法立即可以大规模在临床实施。,2023/2/6,50,同济医院 神经内科 张苏明,但不管怎样上述的这些临床试验仍然为急性脑卒中治疗加强了证据基础，极大地扩展了我们对于脑卒中急性期治疗的了解，并且再次证实了对急性脑卒中进行大规模的良好设计和管理的临床试验的可行性和必要性，,2023/2/6,51,同济医院 神经内科 张苏明,期 望,医学是循序渐进的科学认识和实践过程，虽然脑卒中治疗研究困难重重，无论如何都应该有信心期待更多的、更好的临床试验研究结果。,2023/2/6,52,同济医院 神经内科 张苏明,致谢,
