自身免疫性疾病.ppt
自身免疫性疾病Autoimmune Disease,武汉大学基础医学院免疫学教研室熊 洁,免疫系统在正常情况下，具有识别自我和非我的能力，对外来抗原物质产生特异性免疫应答，而对自身抗原物质不产生免疫应答或仅产生微弱的免疫应答，从而维持机体自身稳定、清除体内衰老损伤的细胞，调节机体的免疫应答。,只有当机体的免疫调节功能紊乱，引起过度的自身免疫应答，造成器质性损伤和功能障碍时，才称之为自身免疫性疾病。现在已发现的自身免疫性疾病有近百种，涉及人体的各个组织和器官，成为危害现代人类健康的一类重要疾病。,教学目的,1.掌握自身免疫与自身免疫性疾病的概念2.掌握自身免疫性疾病的特征及分类3.熟悉自身免疫性疾病的发病机制4.熟悉自身免疫性疾病的组织损伤机制5.了解自身免疫性疾病的治疗原则,正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身免疫耐受（autoimmune tolerance），自身耐受是维持机体免疫和谐的重要因素。,当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）。自身免疫性疾病（autoimmune diseases）是由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。,值得提出的是，在通常情况下自身免疫不会对机体造成伤害，只有当自身免疫应答过强或持续时间过长，以至破坏自身正常的组织结构并引起相应临床症状时，才导致自身免疫性疾病。,所有自身免疫性疾病的患者体内都存在针对自身抗原的自身抗体和或自身反应性T/B细胞。但是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗核抗体、类风湿因子、抗甲状腺球蛋白抗体等。,自身免疫性疾病的特点,1.某些自身免疫性疾病有明显诱因，但多数病因不清，属“自发”性免疫性疾病；2.患者以女性多见，发病率随年龄而增高，有一定的遗传倾向；3.患者外周血中可检出高效价的自身抗体和或自身反应性T/B细胞；,4.自身抗体和或自身反应性T/B细胞介导对自身的组织和细胞成分的获得性免疫应答，造成损伤或功能障碍；5.在动物实验中，可复制出相似的病理模型，应用患病动物血清或淋巴细胞可使疾病被动转移；6.疾病具有重叠现象；,7.病情转归与自身免疫应答的强度密切相关；8.除一些病因明了的继发性自身免疫性疾病可随原发疾病的治愈而消退外，多数原因不明的自身免疫性疾病常呈反复发作和慢性迁延趋势。,自身免疫性疾病的分类,自身免疫性疾病的临床表现复杂多样，按照病程可分为急性和慢性，前者如特发性血小板减少性紫瘢，后者如重症肌无力。按病因是否清楚又分为原发性和继发性自身免疫疾病。前者的发生与外因无明显关系；后者的发病与外部原因有明确关系。,比较重要也是常用的分类方法是按照自身抗原的分布范围，自身免疫性疾病可分为器官特异性（organ specific）和非器官特异性（non-organ specific）两种类型。,器官特异性自身免疫性疾病 指自身免疫应答反应特异地作用于某器官引起相应的损害，可检出特异性的自身抗体。,自身抗原为某一器官的特定成分，病变严格局限于该器官，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎），自身抗体针对的是甲状腺的某些成分（如甲状腺球蛋白），病变严格局限于甲状腺内。,非器官特异性自身免疫性疾病 指自身免疫应答反应非特异地出现在全身多系统、多器官和组织中，造成全身性病理改变，并可检出多种非特异性的自身抗体。,自身抗原为多器官、组织的共有成分，例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害。因其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内，又称之为胶原病或结缔组织病。,一般说来，器官特异性自身免疫性疾病预后较好，而非器官特异性自身免疫性疾病病变广泛，预后不良。但区分并不十分严格，因为在血清检查中常可出现两者之间有交叉重叠现象，如桥本甲状腺炎是属于器官特异性自身免疫性疾病，但患者血清中除可检出抗甲状腺球蛋白抗体外，还可检出抗胃粘膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等。,自身免疫性疾病的发病机制,一、抗原方面1、隐蔽抗原的释放 由于解剖位置特殊，机体内某些抗原从胚胎期开始从未与机体免疫系统接触，称为隐蔽抗原。,隐蔽抗原通常不引发自身免疫反应，这类抗原有眼晶状体、睾丸、精子和神经髓鞘磷脂碱性蛋白等。但在外伤、感染、手术等外界因素作用下，隐蔽抗原可释放出来，进入血液和淋巴管，与免疫系统接触便能诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫性疾病发生。例如眼球损伤后可发生交感性眼炎及输精管结扎引起的自身免疫性睾丸炎等。,2、自身抗原的改变 多种因素可使机体自身的组织和细胞的分子结构发生改变，被机体免疫系统视为“非己”成分而发生免疫应答，导致自身免疫疾病。,物理因素：寒冷、高温、外伤、紫外线、电离辐射等均可使自身抗原发生改变。化学因素：某些化学药物能作为半抗原与红细胞、细胞内的组蛋白或DNA结合，使自身组织成分发生改变，导致自身抗体的产生。生物因素：如病毒感染与自身免疫的发生有密切关系。,3、分子模拟 某些外来抗原与自身组织细胞有共同的或相似的抗原决定簇，这些抗原进入人体后诱发的免疫应答可以针对相应的组织发生反应。例如A群溶血性链球菌细胞壁的M蛋白与人的心肌纤维的肌膜有共同抗原，链球菌感染后，抗链球菌抗体可与心肌纤维发生交叉反应，引起损害，导致风湿性心肌炎。,4、T淋巴细胞旁路活化 某些外来抗原具有与自身抗原相似或相同的B细胞表位，当此类抗原进入机体，可激活相应的Th细胞克隆，使得免疫活性B细胞不需要特异性T细胞辅助就能激活，从而发生自身免疫应答。,5、表位扩展 自身反应性淋巴细胞克隆会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位，此现象称为表位扩展。随疾病进程，机体的免疫系统不断扩大所识别自身抗原的表位范围，因而使得自身抗原不断受到新的免疫攻击，疾病迁延不愈并不断加重。,6、免疫调节功能紊乱 在正常的免疫反应中，抑制性T细胞可阻断自身抗原启动活化T细胞的信号传导。抑制性T细胞的活化或辅助性T细胞活化受阻都可影响自身反应性B细胞的功能及它们产生自身抗体的潜力。免疫缺陷也可以影响免疫调节，伴发自身免疫性疾病。,二、机体因素 1、遗传因素 遗传因素在自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用。很多自身免疫性疾病均具有家族史。有些自身免疫性疾病与HLA抗原表达的类型有联系，例如人类强直性脊柱炎与HLAB27关系密切，已有报道将HLAB27基因转至大鼠，转基因大鼠即可诱发强直性脊柱炎。,部分自身免疫病与HLA的相关性 自 身 免 疫 病 抗 原 类风湿关节炎 DR4 强直性脊柱炎 B27 系统性红斑狼疮 DR3 桥本甲状腺炎 DR5 毒性甲状腺肿 DR3 多发性硬化症 DR2,2、年龄与激素年龄 临床观察老年人中自身抗体的检出率增高，在6070岁的老年人中50以上可以检出自身抗体。,内分泌 临床上还发现的自身免疫性疾病发病有性别差异，妇女自身免疫性疾病的发病率是男性的5倍，并且在生育年龄趋向于达到发病的高峰。女性和男性相比，患类风湿性关节炎的比率为4：1，这提示性激素参与自身免疫性疾病的发生。,自身免疫性疾病的组织损伤机制,自身免疫性疾病引起的组织损伤多由II、III和IV型超敏反应所致。针对细胞膜表面抗原的自身抗体可通过激活补体直接导致组织细胞的坏死或生理功能的紊乱。自身抗体可与可溶性自身抗原形成免疫复合物，沉积于组织或器官中，通过活化补体造成组织的炎症性损伤。自身反应性Th1细胞浸润局部组织通过其所释放的细胞因子活化周围的巨噬细胞，加强炎症反应。,一、自身抗体介导组织损伤（II型超敏反应）针对细胞表面或细胞外基质抗原的自身抗体直接与靶抗原结合，通过激活补体，引起肥大细胞活化，血小板聚集，血管平滑肌扩张等，导致细胞和组织损伤。自身抗体还可通过ADCC效应杀伤靶细胞。,自身抗体与细胞表面特异性受体结合后，可通过多种途径导致该受体的功能障碍。1、模拟配体作用 自身抗体与其受体结合后，可模拟其配体的作用，刺激靶细胞功能亢进。,例如突眼性甲状腺肿患者血清中存在促甲状腺激素受体（TSHR）的自身抗体，抗体与TSHR结合，可模拟促甲状腺激素的作用，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，导致甲状腺功能亢进,2、竞争性阻断作用 自身抗体与受体结合后，可阻断天然配体与受体的结合，或改变受体的结构，从而抑制受体的功能。例如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有胰岛素受体拮抗剂样自身抗体，此抗体与胰岛素受体结合，可竞争性抑制胰岛素与组织表面的胰岛素受体结合，引发糖尿病。,3、介导受体内化与降解作用 自身抗体与受体结合后，介导受体内化并降解，或通过激活补体系统导致细胞损伤。例如重症肌无力患者体内存在乙酰胆碱受体的自身抗体，这种自身抗体在神经肌肉接头处与受体结合，使之内化并降解，导致肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低，出现以骨骼肌无力为特征的临床表现。,二、自身抗原抗体复合物介导组织损伤（III型超敏反应）可溶性的自身抗原可与相应的自身抗体结合形成循环免疫复合物，随血液循环沉积于某些组织部位，造成组织的损伤。,系统性红斑狼疮是此类疾病的代表，其作用机制为：患者体内持续产生大量的针对自身细胞核抗原的自身抗体，这类抗体与细胞核抗原物质形成大量的免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节等器官的小血管壁，在局部激活补体，招募中性粒细胞造成局部组织的炎症性损伤。损伤的细胞释放的核抗原物质又刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的免疫复合物，造成进一步的组织损伤。最终导致多器官多系统的病变，广泛而严重的小血管炎性损伤，并危及生命。,三、自身反应性T细胞介导组织损伤（IV型超敏反应）实验证明致病性T细胞单独作用就可以致病，无需抗体存在。CTL细胞可直接攻击相应的靶组织，Th细胞可辅助CTL细胞，或通过释放细胞毒性细胞因子，促进炎性细胞的聚集，导致以淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎性病变，造成组织的损伤。,自身免疫性疾病的治疗,自身免疫性疾病有多种类型。由于发病机理不清楚，诊断、防治都比较困难，需要结合多方面的资料综合考虑。理论上，治疗自身免疫性疾病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。目前临床干预措施仅限于缓解或减轻自身免疫性疾病患者的临床症状。近年来，通过对自身免疫性疾病实验动物模型的研究，已在特异性的免疫治疗中取得初步进展。,一、常规治疗1消除诱因 某些自身免疫性疾病有明确的诱因，如药物引起的血小板减少性紫癜和溶血性贫血，停药后病人即可逐渐痊愈。,2对症治疗 如青年型糖尿病患者可用胰岛素控制血糖；自身免疫性甲状腺炎的粘液性水肿患者可采用甲状腺素替代疗法；甲亢患者用抗甲状腺药物治疗；类风湿关节炎可用水杨酸制剂等进行抗炎治疗。,3血浆置换和胸腺切除 系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的发病与患者体内的自身抗体有关，可通过血浆置换去除血浆中的自身抗体和免疫复合物，从而缓解病情。重症肌无力的患者通常伴有胸腺的病变，部分患者可通过切除胸腺改善症状。,4免疫抑制剂 环孢素A(CsA)是目前广泛使用的一种免疫抑制剂，能有效的抑制细胞免疫应答。通过选择性的抑制T细胞IL-2基因的转录，从而阻断IL-2的合成和分泌，使T细胞的扩增、活化和分化受阻。,FK506是一种新型免疫抑制药，作用机制与CsA，有效剂量远较CsA小且毒性较低。其它如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤等抑制细胞代谢的药物均可杀伤快速增殖的细胞，从而抑制自身反应性淋巴细胞的增殖和分化，也常用于一些自身免疫性疾病的治疗。,二、生物治疗1诱导免疫耐受1）口服自身抗原 口服自身抗原，可通过肠相关淋巴组织诱导特异性的免疫耐受，预防和抑制自身免疫性疾病的发生。目前口服重组胰岛素用于防治糖尿病已在动物模型中获得成功，并用于临床试验。,2）阻断TCR与MHC分子自身抗原肽的结合 通过对自身抗原肽的鉴定和序列的分析，可设计出与TCR或MHC分子具有高亲和性的短肽，用于阻断TCR与MHC分子自身抗原肽的特异性结合。,3）阻断协同刺激信号 CTLA-4Ig是CTLA-4与IgFc段的可溶性融合蛋白，其可与B7-1和B7-2高亲和性的结合，通过阻止B7与T细胞表面CD28分子的相互作用，从而抑制T细胞的活化。,2单克隆抗体 可用抗淋巴细胞表面分子CD3、CD4和CD8的单克隆抗体，清除部分T细胞，抑制免疫反应。,3细胞因子和抗细胞因子 由于细胞因子在自身免疫性损伤中的重要作用，故成为生物治疗的主要靶分子。IFN-、IL-4、IL-10、TGF-等均能通过调节自身免疫应答而发挥治疗作用。,4基因治疗 该方面的研究目前多处于动物实验阶段。主要包括有T细胞介导的基因治疗、靶组织基因治疗、再生基因治疗等。,常见的自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮多见于中年女性。其特征是面颧部蝴蝶状充血疹及广泛内脏病变，易受侵的器官有心、肾、肺、肝等。“典型”病例呈急性过程，有发热、关节痛、淋巴结肿大、肾功能衰竭等，并可致死。但大部分进展缓慢。,本病的主要自身抗原为脱氧核糖核酸，特别是变性的脱氧核糖核酸，此外还有核蛋白、血细胞等。患者血清中可检出多种自身抗体，有些用以治疗非系统性红斑狼疮的药物可导致抗核抗体的产生。因药物引起的系统性红斑狼疮较少引起肾损害，其他病例则几乎都有程度不同的肾损害，最后常导致肾功能衰竭。,类风湿性关节炎 可发生于任何年龄，但好发生于中年女性。,以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。关节症状一般反复发作，随着发作次数的增多，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致程度不等的功能障碍和畸形。除关节外，皮肤类风湿结节、动脉炎、心包炎、巩膜炎、淋巴结炎、肝脾肿大、神经病变等也不少见。绝大多数患者血浆中有类风湿因子（RF）及其免疫复合物存在。,自身免疫性溶血性贫血机体免疫功能紊乱，产生自体抗体或(和)补体结合在红细胞膜上，从而使红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。本病根据自身抗体作用的适宜温度，可分为温抗体、冷抗体两类。,所谓的温抗体，其作用的最适宜温度是37，患者贫血的程度不一，轻的临床症状不明显，重的可伴黄疸和急性失血症状，皮质类固醇治疗效果良好；所谓的冷抗体是指最适宜的作用温度为37以下,通过凝集红细胞和激活补体而产生作用，这类贫血对保暖、休息和必要的输血治疗反应良好，而对皮质类固醇治疗反应不佳。,原发性自身免疫性溶血性贫血原因不明确，占60左右；继发性者常伴发于造血系统肿瘤及与免疫有关的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、某些细菌病毒感染等，约占40左右。,桥本甲状腺炎1912年由日本桥本策博士首次报告而得名。,本病多见于3050岁中年女性，占甲状腺疾病的五分之一。此病一般起病隐匿，发展缓慢，常无特殊感觉，病人多不易察觉。主要表现为甲状腺肿大，特别是在疾病的早期。甲状腺呈弥漫性肿大，两侧对称，表面光滑或有结节，质地较硬，呈橡皮样硬度，多无疼痛或轻微疼痛。偶有压迫症状，如呼吸困难、吞咽困难、颈部压迫感、声音嘶哑等。,病人血清中有针对甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体的两种自身抗体，并伴有甲状腺肿大的甲状腺弥漫破坏性炎性病变。约50病人甲状腺功能正常，少数病人早期可伴有甲亢表现，当甲状腺破坏到一定程度，终将出现甲状腺功能低下的表现。桥本甲状腺炎一般不能自行缓解。部分患者临床症状和组织活检长期不变；有些患者发展为结节性甲状腺肿；约30一40以上患者发展成为永久性甲状腺功能减退症。,
