中药对冠心病的多靶点治疗.ppt

中药对冠心病多靶点治疗作用的初步探讨,中山大学附属第一医院心内科陈国伟,冠心病的现代治疗,药物 改善心肌缺血 减少心肌耗氧 扩张冠脉 抗血小板聚集 纠治高危因素:防治高血压、血脂异常、糖尿病或糖代谢异常等等介入治疗冠脉搭桥术干细胞、基因治疗改善生活方式 戒烟、减肥、运动、饮食、劳逸结合等,冠心病二级预防的两个ABCDE,A-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与阿司匹林（Aspirin）B-阻滞剂（-blocker）与控制血压（Bloodpressure）C-戒烟（Cigarettequitting）与降胆固醇（Choles-terol-lowering）D-合理饮食（Diet）与控制糖尿病（Diabetescontrol）E-运动（Exercise）与教育（Education）,冠心病二级预防的第三个ABCDE,A（ARBS），用于对ACEI治疗有禁忌或不能耐受者B（BMI control），减轻体重，在18.524.9之间C（Chinese medicine）,活血化瘀类中药具有降脂、降血黏度、改善微循环、抗氧化。D（Drink and food）,主要包括饮水，B类维生素，抗氧化剂，预防动脉粥样硬化、预防冠心病E（Emotion）,抑郁、易怒、紧张等是冠心病发作的重要因素，现代医学研究发现，情绪变化在高血压、冠心病发病中具有非常重要的作用。,慢性稳定性心绞痛药物治疗,目的：预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡积极处理危险因素,治疗慢性稳定性心绞痛药物分类,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂,改善症状,受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,改善预后,改善预后的药物治疗建议,类：A无用药禁忌（如胃肠道活动性出血、阿司匹林过敏或有不耐受阿司匹林的病史）者口服阿司匹林（证据水平A）所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2.60 mmol/L（100 mg/dl）（证据水平A）所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEI（证据水平A）心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用受体阻滞剂（证据水平）,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,改善预后的药物治疗建议,a类：有明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI（证据水平B）对于不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林过敏者，使用氯吡格雷作为替代治疗（证据水平B）有明确冠状动脉疾病的极高危患者（年心血管死亡率2）接受强化他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2.07 mmol/L（80 mg/dl）（证据水平A）b类：糖尿病或代谢综合征合并低HDL-C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗（证据水平B）,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,减轻症状、改善缺血的药物治疗建议,缓解、预防心绞痛急性发作,长期缓解 心绞痛症状,症状不能控制,加用长效钙拮抗剂,或,长效硝酸酯药,短效硝酸甘油,使用受体阻滞剂,证据强度,B,A,B,B,不能耐受,钙拮抗剂长效硝酸酯药尼可地尔,中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期,ACS的临床类型,ST段抬高性急性心肌梗塞（STE-AMI）-Q波心肌梗塞、透壁性心肌梗塞非ST段抬高性急性心肌梗塞（NSTE-AMI）-心内膜下心肌梗塞不稳定性心绞痛（UAP）恶化型劳力性心绞痛、初发型劳力性心绞痛自发性心绞痛：卧位、梗死后、变异性心绞痛、中间综合征心脏骤停 NSTEAMI和UAP统称为非ST段抬高性急性冠脉综合征（NSTEACS）,不稳定心绞痛危险分层,低危组：初发、恶化劳力型，无静息时发作，发作时ST1mm，时间1mm，时间20min，肌钙蛋白轻度升高。,非ST段抬高性急性心肌梗死(NSTEAMI),ECG：不表现ST抬高，常表现为ST段下移、T低平或倒置急性心肌梗死的临床表现突发?胸闷或胸痛?心功能不全的表现多见于老年人、糖尿病、多支病变、心力衰竭等患者多有心肌损伤标记物的升高：TNT、CK-MB、心肌酶等尽早常规冠状动脉造影：正确指导介入治疗,NSTE-ACS的处理,阿斯匹林、氯吡格雷、普通肝素、硝酸酯类、-B、ACEI,高危,低危,计划介入治疗,计划保守治疗,安排即刻造影（2.5小时）GPI可以延迟,计划早期造影（48小时）给予上游的GPI，如：Tirofiban;Eptifibatide,早期非侵入性的负荷试验,PCI+Abciximab 或Eptifibatide,PCI+续用Tirofiban，Eptifibatide,PCI，酌情给予Abciximab或Eptifibatide,药物治疗,STE-AMI的处理（症状出现12小时内？）,到达能开展PCI的医院,直接PCI,到达不能开展 PCI的医院,3-12小时,3小时,立即转院,溶栓治疗,成功再通,无条件在24小时内PCI,出院前存在缺血,缺血指导下的PCI,失败,挽救PCI,有条件在24小时内 行PCI,溶栓后PCI,复方丹参滴丸多靶点药理作用,增加冠脉血流量；增加心肌耐缺氧，保护缺血心肌；抗血小板聚集，防止血栓形成；抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生；改善微循环；降低全血粘度及血栓指数,复方丹参滴丸对心肌的保护,保护心肌细胞 抑制钙离子超载，改善心肌能量代谢，对缺血心肌有保护作用改善心肌耗氧 在不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量，缩小缺血区面积。,王孝铭 中国病理生理杂志.2001,17(7):690-691,正常对照组（I）；缺氧10 min组（II）；缺氧10 min加丹参组；缺氧10min复氧 10min组（IV）；缺氧 10 min复氧 10 min加丹参组（V）,复方丹参滴丸对缺氧心肌细胞Ca2+浓度的影响,注：*p0.05vs（I）；p0.05vs（IV）;#p0.05vs（II）,王孝铭 中国病理生理杂志.2002,18(10):1271-1275,正常对照组(control group);单纯缺氧复氧组(AR group);复方丹参滴丸前保护组(preDS group);复方丹参滴丸后保护组(postDS group);消心痛前保护组(preID group);消心痛后保护组(postID group),复方丹参滴丸对缺氧复氧心肌能量代谢的影响,Fas系统参与粥样斑块的破溃过程,不稳定斑块,VSMC是粥样斑块纤维帽中唯一产生间质胶原纤维的细胞 VSMC凋亡是由Fas/FasL系统介导 凋亡增多必然导致纤维帽变薄，斑块易于破裂 凋亡的VSMC还能产生凝血酶，诱发血栓形成,缺氧10.5h组FasFasL蛋白表达的变化,缺氧组FasFasL蛋白PEI均显著大于对照组(p0.05)，丹参滴丸组(DSP)FasFasL蛋白PEI显著低于缺氧组(p0.05),王孝铭 中国病理生理杂志.2003,19(4):409-502,复方丹参滴丸对心肌缺氧复氧 FasFasL蛋白表达的影响,缺氧30min再给氧4h组FasFasL蛋白表达的变化,复氧组FasFasL蛋白PEI均显著大于对照组(p0.05)，丹参滴丸组(DSP)FasFasL蛋白PEI显著低于缺氧组(p0.05),王孝铭 中国病理生理杂志.2003,19(4):409-502,复方丹参滴丸对心肌缺氧复氧 FasFasL蛋白表达的影响,注：*P0.05 CRP正常值为小于10mg/L,复方丹参滴丸对冠心病各组治疗前后CRP水平变化（xs，mg/L）,中华现代内科学杂志2006年第3卷 第1期,复方丹参滴丸对心绞痛患者血清CRP的影响,*,复方丹参滴丸在AMI不同发病时间对血清TnT浓度的影响,注：对照组为西药常规治疗，治疗组为在常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸,表1 两组不同时点血清TnT浓度值,注：*P0.05；*P0.01,复方丹参滴丸在AMI不同发病时间对血清TnT浓度的影响,表2 两组不同时点血清TnT比较,*,*,*,复方丹参滴丸对溶栓治疗后再通指征和并发症及4周病死率影响,中国中西医结合杂志.2005年9月第12卷第5期,例（%）,RPA：再灌注心律失常*P0.05,小 结,复方丹参滴丸可以减轻心肌细胞缺氧时钙离子超载，改善心肌细胞能量代谢。复方丹参滴丸可以通过下调FasFasL蛋白表达，以减少细胞凋亡，从而减轻心肌细胞的缺氧损伤。复方丹参滴丸可以明显降低AMI患者血清TnT浓度峰值，缩短TnT升高持续时间，从而保护缺血心肌细胞。复方丹参滴丸可以使RPA、心力衰竭、梗死后心绞痛的发生率及并发症降低，显示了复方丹参滴丸可以保护I/R心肌细胞的损伤。,复方丹参滴丸对高脂血症狗的血脂影响,国家自然基金资助项目（10172009）,中国血液病学杂志.2004;14(1),与正常对照组比较，*P0.05，*P0.01；与模型组比较，#P0.05，#P0.01（以下同）,From Vulnerable plaque to Vulnerable patient,目前针对ACS的研究，已由过去单纯重视局部（易损斑块，易损血液和易损心肌）转为重视整体（易损病人）,复方丹参滴丸抗血小板聚集作用的可能机制,Aggregation of platelets into a thrombus,Platelets,Endothelial cellsSubendothelial space,Platelets adhering to subendothelial space,Platelet thrombus,血小板聚集和活化,Normal platelets in flowing blood,Platelets adhering to damaged endothelium and undergoing activation,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways,ADP receptor antagonistsClopidogrel,THROMBIN receptor,Thrombin inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitorsdipyridamole,Fibrinogen Receptor Antagonists,AA,Targets for anti-platelet therapy,Platelet-fibrinogen interaction,阿司匹林作用机理,ASA使得环氧化酶发生乙酰化,阿司匹林抵抗定义,应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防，阿司匹林未完全预防栓塞及其它缺血事件服用阿司匹林患者体外试验血小板聚集功能未受到抑制或出血时间未延长（引自Patrono,et al.Chest,1998,114:470-488s.）,Prevalence of ASA Resistance,Gum PA et al.Am J Cardiol 2001;88:230-235,ASA-R:mean aggregation 70%with M 10 ADP&20%with 0.5 mg/ml AA,325 patients with stable CVD taking ASA 325 mg 7days,ASA Resistance and Clinical Outcome in CVD Patients,Gum PA,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41:961-965,ASA-R:mean aggregation 70%with 10 M ADP&20%with 0.5 mg/ml AA,326 CVD patients on ASA 325 mg 7 days,p=0.03,Aspirin Resistant Patient Management,Increase aspirin doseEliminate interfering substances(NSAIDs)Use other anti-platelet medications such as clopidogrel to prevent recurrent ischemic events Educate patient on importance of compliance,Conclusions,ASA use associated with 23%reduction in the odds of vascular eventsBeneficial anti-thrombotic effect of ASA mediated by irreversible acetylation of COX-1ASA resistance 5-60%ASA resistance associated with increased risk of major adverse cardiovascular events,2003年11月-2005年1月 从成都、石家庄、沈阳、昆明等地 筛选出阿司匹林抵抗患者 开展复方丹参滴丸干预作用的研究本组筛选出 阿司匹林抵抗患者86名（男57名，女29名，年龄70.910.9岁）,入组标准,1、连续服用阿司匹林75mg/天、325mg/天2、连续服用阿司匹林超过两周3、应用美国CHRONO-LOG AGGREGOMETER 540VS 检测其花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率20%同时符合上述三条者可入选（J Am Coll Cardiol 2003;41:961965）,血液系统疾病（尤其是出血性疾病）恶性肿瘤慢性阻塞性肺疾病（COPD）符合其一者即被排除,排除标准,分组,合用复方丹参滴丸组，n=55继续服用原剂量阿司匹林加用复方丹参滴丸10粒/次，3次/日，共2周,单用复方丹参滴丸组，n=31停用阿司匹林2周后，改用复方丹参滴丸10粒/次，3次/日，共2周,分组,单用复方丹参滴丸组与合用组比较：两组年龄、性别，治疗前血小板最大聚集率之间无统计学差别（P0.05）冠心病、脑血管意外后遗症等一般情况无统计学差别,疗效判定标准,显效：血小板最大聚集率小于20%（效果等同于正常阿司匹林效力）有效：血小板最大聚集率 20%，但治疗前后血小板最大聚集率变化大于10%无效：治疗前后血小板最大聚集率变化在10%范围以内升高：治疗前后血小板最大聚集率升高10%有效率=（显效人数+有效有效）/总人数,治疗总有效率为85%,一、合用组,加用复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗的总有效率达到85%（47/55）,合用组血小板最大聚集率前后比较,加用复方丹参滴丸血小板最大聚集率平均降幅为51.57%注：降低幅度=(用药前值-用药后值)/用药前值,二、单用复方丹参滴丸组,1.治疗总有效率49%,停阿司匹林2周后，单用复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗的总有效率达到49%（15/31）,血小板最大聚集率前后比较,单用复方丹参滴丸血小板最大聚集率平均降幅为18.75%注：降低幅度=(用药前值-用药后值)/用药前值,血小板最大聚集率治疗前后比较,加用复方丹参滴丸血小板最大聚集率平均降幅为51.57%单用复方丹参滴丸血小板最大聚集率平均降幅为18.75%,合用组,单用复方丹参滴丸组,80.4%,62.8%,69.5%,27.8%,小 结,对阿司匹林抵抗者加用复方丹参滴丸 能明显改善AR状态，减低血小板聚集率 总有效率为85%，平均降幅为51.57%单用复方丹参滴丸 总有效率为49%，平均降幅为18.75%,复方丹参滴丸抗血小板聚集的机理是什么？,丹参多酚酸抗血栓作用,丹参多酚酸是丹参的有效作用成分上海药物研究所研究表明 丹参多酚酸可对抗二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集和抑制血栓形成,复方丹参滴丸抗血小板作用机理,既往的临床与基础研究表明复方丹参滴丸能显著抑制血小板聚集对红细胞行为有较强的干预作用丹参多酚酸可对抗ADP诱导的血小板聚集和抑制血栓形成 推测复方丹参滴丸抗血小板聚集、阻断 血栓素合成的机制可能与阿司匹林不同,