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培美曲塞临床应用进展,培美曲塞概述培美曲塞在NSCLC一线用药培美曲塞在NSCLC二线用药培美曲塞对NSCLC维持治疗,主要内容,培美曲塞概述,培美曲塞(Pemetrexed),通用化学名 培美曲塞（Pemetrexed），国产品名为普来乐，抗代谢类抗肿瘤化疗药物美国FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤（2004年2月）和晚期非小细胞肺癌欧洲2008年6月批准用于晚期NSCLC一线治疗，09版NCCN指南明确其在NSCLC中的一线治疗地位2005年12月17日在中国上海召开上市会,国内批准用于恶性胸膜间皮瘤。,培美曲塞(Pemetrexed),培美曲塞是一种人工合成的多靶点抗代谢药物，是叶酸类似物。通过还原型叶酸载体进入细胞后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化有活性的多聚谷氨酸盐。培美曲塞对叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶(AICARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。,RNA&DNA 合成,AMP,GMP,DNA合成,IMP,PRPP+Gln,10-CHO-FH4,5,10-CH2-FH4,FH4,dUMP,FH2,dTMP,培美曲塞,细胞膜,细胞膜,培美曲塞-Glun,培美曲塞,FPGS,叶酸载体(主要是 RFC),培美曲塞:作用机制,培美曲塞与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制用,培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤合成,8,培美曲塞：超强抑制活性,培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加,9,培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性,多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。,培美曲塞在NSCLC一线用药,培美曲塞一线研究进展,2008年4月欧盟批准培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC2009年NCCN指南明确了培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC,培美曲塞在NSCLC二线用药,30,我们对疾病的认识在发生变化 局限晚期患者的新辅助治疗 辅助化疗 更多的患者接受一线化疗更多PS评分较好的患者达到二线治疗的状况,提高生存期-NSCLC二线化疗越显重要,FDA 批准的NSCLC二线治疗选择,多西紫杉醇,培美曲塞,厄洛替尼,二线治疗疗效考量,生存期延长OS,1YS,etc治疗毒性反应轻 活得好症状改善TTP延长DCR改善生活质量,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,NSCLC 二线化疗疗效比较,0,2,4,6,8,10,中位生存期(月),多西紫杉醇 33.3m w,多西紫杉醇 36m w,长春瑞滨-异环磷酰胺,Tax 317N=104,Tax 320N=248,GridelliN=220,CampsN=254,JMEIN=571,NSCLC 二线化疗生存期比较,BSC:最佳支持治疗,BSC,培美曲塞 500 mg/m2 IV q3 w(n=283)叶酸 350-1,000 g d VB12 1,000 g q 9 weeks 地塞米松 4mg bid d-1,0.+1,多西紫杉醇 75 mg/m2 IV q3 w(n=288)地塞米松 8 mg bid d-1,0,+1,分层ECOG PS 0/1 vs.2分期 III vs.IV曾化疗次数对化疗的最佳缓解率上次化疗距今时间 原先含铂方案原先含紫杉类药物半胱氨酸水平不同的研究中心,随机化,JMEI多西紫杉醇 vs.培美曲塞,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,首要研究目的:总的生存时间次要研究目的:毒性缓解率肺癌症状程度(QoL)无进展生存期疾病进展时间治疗失败时间达到缓解时间缓解维持时间,Version:,Modified by:;Date:,目的,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,入选标准组织学/细胞学证实的 III期或IV期 NSCLC 患者有远处转移的患者原先仅接受过1膈化疗方案治疗ECOG PS评分 0-2靶器官功能正常排除标准有症状的中枢神经系统症状.周围神经病变(3-4度)过去6周体重下降 10%胸腔积液控制欠佳曾接受多西紫杉醇治疗,Version:,Modified by:;Date:,选择标准,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,患者特征 I,89.9,92.6,曾接受含铂方案,27.8,25.8,曾接受紫杉醇治疗,48.151.9,50.449.6,最后一次 CT的时间 3 月,36.5,35.6,原先化疗的缓解程度（CR/PR）,多西紫杉醇(n=288),培美曲塞(n=283),患者特征 II,%,CI=5.9,13.2,CI=5.7,12.8,缓解率,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,培美曲塞(n=283),多西紫杉醇(n=288),%进展,MPFS=2.9 mos,MPFS=2.9 mos,ITT=治疗目的HR=危害率CI=可性区间MPFS=中位无进展生存时间,HR 0.97 95%CI of HR(0.82,1.16),MPFS,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,培美曲塞(n=283),多西紫杉醇(n=288),生存率,月,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,中位生存时间 8.3 月一年生存率 29.7%,HR 0.99 95%CI of HR(0.82-1.20),中位生存时间 7.9 月一年生存率 29.7%,总生存期(ITT),Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,培美曲塞 多西紫杉醇 P(n=265)(n=276)中性粒细胞减少 5.3 40.2.001粒细胞缺乏引起的发热 1.9 12.7.001感染/3-4度中性粒细胞减少 0 3.3 0.004ALT 升高 1.9 0.0 0.028脱发(所有程度)6.4 37.7.001,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004,显著的毒性差异,*Significant CTC G3-4 Toxicity Differences,住院治疗,输血与生长因子,培美曲塞 多西紫杉醇(n=265)(n=276）p,因不良反应住院治疗 1年 31.7%40.6%.032因发热性中性粒细胞减少住院治疗 1.5%13.4%.001 粒细胞集落刺激因子/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 2.6%19.2%.001促红细胞生成素6.8%10.1%.169输注红细胞 16.6%11.6%.085,培美曲塞 多西紫杉醇(n=265)(n=276)p value HR(IC)PS 0-1 9.4 9.1PS 2 3.6 2.2 IIIB期 9.3 10.3IV 期 7.9 7.2距前次化疗3月 9.3 9.2,.0010.25(0.19,0.34),.0040.74(0.60,0.90),.0260.77(0.60,0.97),(Survival in months),预后因素,培美曲塞NSCLC二线治疗 与其他多西紫杉醇研究的比较,最大规模的NSCLC二线治疗III期临床研究表明:培美曲塞与多西紫杉醇 疗效类似无疾病进展时间总的生存期培美曲塞治疗系数较佳，血液学毒性较少无毒副反应生存期 的风险获益分析支持培美曲塞,结 论,二线化疗小结,二药不比一药好多西紫杉醇75mg=培美曲塞500mg联合靶向药物贝伐单抗/Zactima多西紫杉醇和培美曲塞疗效未被超越增加剂量不改善疗效毒性仍然是临床实践必须面对的问题,培美曲塞联合治疗,培美曲塞与特罗凯联合研究The CAT study(Combination of Alimta and Tarceva),培美曲塞贝伐单抗在晚期NSCLC二线治疗的回顾分析,Weiss,et al.ESMO 2006,一线治疗失败的晚期NSCLC(n=25),培美曲塞(n=16),贝伐单抗+培美曲塞(n=9),贝伐单抗在二线治疗中的地位未明确此为对比分析培美曲塞单药与培美曲塞联合贝伐单抗治疗一线失败的晚期NSCLC患者无进展生存与总生存时间的试验,培美曲塞在NSCLC维持治疗,培美曲塞联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究JMEN研究,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011),JMEN研究设计,Power:85%to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75;所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究基线条件,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：主要终点-PFS,65%,中位PFS显著提高,50%,死亡风险显著下降,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：次要终点-OS,中位OS延长2.8个月，未达到统计学显著性差异,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.001).,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：不良反应,两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.Zielinski CC et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8060.,培美曲塞,JMEN研究结论,在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示培美曲塞组有较强的延长趋势这是培美曲塞第三项显示了组织学类型对非鳞癌患者疗效更好的随机III期研究培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,培美曲塞/卡铂联合贝伐单抗(PCB)一线治疗后培美曲塞/贝伐单抗(PB)联合维持治疗非鳞癌NSCLC的II期研究,Patel JD et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8044.,PCB一线PB维持研究,Patel JD et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8044.,研究结论培美曲塞/卡铂联合贝伐单抗一线后培美曲塞/贝伐单抗维持治疗非鳞癌NSCLC的这个II期临床疗效和安全性结果令人鼓舞,培美曲塞在其他肿瘤领域临床研究进展,培美曲塞二线治疗吉西他滨失败后的晚期胰腺癌:多中心II期研究,52例治疗192周期，RR 3.8%，SD19.2%，23.1%CA19-9下降50%。3个月存活率75%，mTTP 7周；mOS 20周。评论：培美曲塞在GEM进展后二线治疗APC安全性好，疗效有限。Annals of Oncology 2007 18(4):745-751,培美曲塞联合吉西他滨治疗转移性乳腺癌an NCCTG study,蒽环或紫杉类治疗后进展的转移性乳腺癌 吉西他滨1250mg/m2(iv d1 and 8)培美曲塞 500mg/m2(iv d8)21天为一个周期,RR 24%,mOS 10.3月 1年生存率 49%mTTP 3.7月,Annals of Oncology 2006 17(2):226-231,晚期胃癌13例I期试验，计划43例进入II期试验。培美曲塞 500mg/m2 d1，奥沙利铂 120mg/m2 d1,q21d,中位治疗6周期。结果：ORR 38.5%,SD 23.1%,DCR 61.6%。3度粒细胞减少 30.8%，呕吐、肝毒性各7%。作者认为PO方案治疗AGC有效,耐受好。,FOLFIRI作为FOLFOX二线治疗MCRC ORR 10%-15%。作者应用 培美曲塞 400mg/m2 d1,伊立替康 180mg/m2 d2,q2wks.二线治疗46例MCRC。中位治疗4.5周期。RR14%，SD41%，DCR 55%。3/4度粒细胞减少 19%，贫血9%，AST/ALT升高 10%，腹泻16%，乏力20%。TTP和OS在随诊中。作者认为培美曲塞联合伊立替康有效，可进一步观察。,小 结,培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期NSCLC疗效与GC相当，对非鳞癌尤佳；作为一线治疗稳定或有效者的维持治疗疗效肯定；培美曲塞作为晚期NSCLC的二线化疗疗效与多西紫杉醇相似，耐受性好；培美曲塞作为晚期NSCLC的维持治疗中安全性与耐受性均良好培美曲塞用于其他肿瘤的试验仍在进行中。,谢谢大家！,