从临床角度看中国目前新药研发中的问题与思考 - 北京博爱旺康医药.ppt

中国创新药物临床评价的几个问题,王昕 博士后北京博诺威医药科技发展有限公司2012年10月28日,临床研究对医药项目价值的影响,几个案例,案例一,抗凝剂A：天然药物药效特点：抗凝作用肯定，但较化学抗凝剂作用略弱药理特点：抗凝同时，不增加出血风险药代特点：口服生物利用度高权威药理专家建议：做脑梗塞恢复期问题：临床定位是否合适？,缺血性卒中患者的早期处理指南美国卒中学会卒中委员会科学声明,目前的资料提示，早期应用短效抗凝剂不会降低早期卒中复发的危险性，包括那些心源性栓塞性卒中患者(级)。早期应用抗凝剂不会降低神经功能恶化的危险性(级)。还没有充分的证据证实抗凝治疗对存在心脏内或动脉内栓子的高危人群的有效性。,案例一的讨论,抗凝剂A：需考虑以下问题：抗凝作用较一线药物弱临床需求：哪些医生和哪些患者在寻找这种抗凝剂？如：中国每年手术在2000万例，有术后产生下肢静脉血栓风险的手术每年约1000万例,案例二,问题：研发策略的制定：是否一律采取风险最小化策略？,案例二,一个化药3.1类：C药物C药物美国FDA批的说明书：ICU用药第一家已报生产：因临床原因被退回重做临床第二家临床试验在ICU开展，1年内入组1/3企业M第三家获得C的临床批件预计未来市场价值非常有限做还是不做？,案例二的背景环境,美国医院的ICU与中国医院的ICU化药3类的审评原则：适用人群、给药方案必须严格遵循原研企业的获批的说明书，尤其是FDA、EMEA的说明书,案例二：我们的建议与结果,建议：快速完成临床试验、申报生产超出说明书适用范围！结果：审评通过，未对临床研究提出任何质疑为什么？,案例二：冒险策略形成的原因,可靠情报：药物C的国外原研企业已完成扩大人群FDA已审理，即将到审评时限,案例三,传统品牌植物药：伤科口服药物E原主要用药人群：跌打损伤后市场销售：经过持续增长期后，进入平台期，已连续数年徘徊在3亿左右问题：未来的增长在哪里？,E的市场出路在哪里？,出路：新的人群！思考原则：不超出说明书广义的“损伤”：包括手术临床需求：术后伤口愈合需求巨大,案例三的操作过程,获得国家“十一五”课题资助2800例近100家医院多个临床科室、6个临床试验历时18个月,案例三的市场影响,研究结果：数十家媒体报道目前超过500家医院已将E作为围手术期常用药物,创新药物临床试验普遍存在的问题,普遍性的问题包括：缺乏临床试验的整体计划,16,案例-临床研究的整体计划,17,创新药物临床试验普遍存在的问题,普遍性的问题包括：对试验分期的概念的误解对各阶段临床研究的人为割裂时间割裂逻辑割裂给药方案设定过于主观；不同给药方案研究过于简单，不充分认为确证性试验纳入标准应比探索性试验更加严格和苛刻认为期必须是随机双盲试验期望过少的样本量（与法规接近的样本量）不做临床终点指标,18,期临床试验的主要误区,期的现状,对开发方向缺乏主导，过于依赖临床机构缺乏针对药物特点的个性化设计与后期临床研究脱节（如给药方案与II、III期试验不符）没有为后期II、III期试验提供足够的信息,期耐受性试验的主要问题,未对药物毒副作用与暴露剂量的相关性进行充分研究最大剂量不足：临床医生出于安全性等方面的考虑，耐受性试验所设计的最大剂量较低，在此剂量仍未见到任何不良反应，使我们对大规模人群应用后的安全隐患完全未知，在II期方案设计中无法进行有针对性的安全性观测。作为开发者，在临床研究中发现药物的可能的安全隐患越早越好！缺乏安慰剂对照安全性指标检测时点不足,期药代的主要问题,没有进行线性药代关系研究 药代动力学试验剂量组设置剂量区间没有涵盖II期剂量探索的范围 数据分析过于依赖统计软件对药物各方面特性缺乏全面的分析,期临床试验的几个问题,误区一：不是“探索性”试验,不针对药物特点设计方案参照法规、指导原则“抄作业”现象严重临床资料不充分，不足以支持上市以下各方面确定过于主观，未进行充分探索：有效剂量、最佳剂量与量效关系给药方案适应症与适宜人群各最佳时间参数效应指标,剂量探索与量效关系研究,剂量组设定主观、盲目根据已上市同类化合物推论剂量-依据不充分根据动物药效推论剂量-依据不充分剂量研究范围过窄忽视剂量个体化-未考虑“滴定”剂量,目前剂量研究存在的问题,目前，中国创新药物临床试验中，剂量研究存在的普遍性的问题包括：剂量探索、量效关系研究过于简单，不充分认为剂量研究只存在于、期临床研究进行剂量研究时，忽略对给药方案的研究及不同给药方案对剂量研究的影响用替代指标进行剂量研究，其结果不通过终点指标进行确证忽视特殊人群的剂量研究过早确定一个给药剂量，忽视对临床剂量范围的研究,26,剂量探索一般指导原则,FDA,Exposure-Response Relationships Study Design,Data Analysis,and Regulatory Applications,2003(药物暴露与效应关系研究设计、数据分析和注册申请）FDA,Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products,1998(为人用药品或生物制品有效性提供临床证据指导原则)FDA,Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application,1998(药物注册申请临床和统计部分格式和内容指导原则)ICH E4,Dose-Response Information to Support Drug Registration,1994(支持药品注册的量效关系信息)ICH E5,Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data,1998(影响接受国外临床数据的种族因素),27,剂量探索特殊指导原则,ICH E7,Studies in Support of Special Populations:Geriatrics,1993(支持特殊人群中使用的研究：老年人）FDA,Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs,1993(药物临床评估中性别差异的研究和评价指导原则)FDA,General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products,1998(药品和生物制品儿童药代研究的一般考虑)FDA,Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function:Study Design,Data Analysis and Impact on Dosing and Labeling,2010(肾功不全患者的药代研究)FDA,Pharmacokinetics in Patients with Hepatic Insufficiency:Study Design,Data Analysis and Impact on Dosing and Labeling,2003(肝功不全患者的药代研究)FDA,In Vivo Metabolism/Drug Interactions Studies:Study Design,Data Analysis and Recommendations for Dosing and Labeling,1999(药物体内代谢和相互作用指导原则)FDA,Population Pharmacokinetics,1999(群体药代动力学指导原则)FDA,Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials,2005(临床试验中人种和种族数据收集指导原则),28,剂量探索特殊指导原则,EMEA,Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products,2007(新药首次用于人体临床试验的风险识别和控制战略）EMEA,Guideline on the Role of Pharmacokinetics in the Development of Medicinal Products in the Paediatric Population,2006(药代在儿科用药开发中的角色)EMEA,Guideline on Reporting the Results of Population Pharmacokinetic Analyses,2007(群体药代结果分析的报告)EMEA,Points to Consider on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in the Development of Antibacterial Medicinal Products,2000(抗微生物药物开发中的药代和药效考虑观点)EMEA,Pharmacokinetic Studies in Man,1987(人体药代研究)EMEA,Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patients with Impaired Renal Function,2004(肾功能不全患者药代评价指导原则)EMEA,Guideline on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patients with Impaired Hepatic Function,2005(肝功能不全患者药代评价指导原则),29,剂量探索,Guideline“药物暴露量效应信息用于确定所有药物疗效和安全性的核心关键。”“量效关系探索是贯穿整体临床计划的。”,30,为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？,当2期临床研究不能明确单一最佳剂量时，在3期应当考察固定剂量新药的多个剂量水平，以便更好地明确药物暴露与临床获益/风险之间的关系。多剂量水平3期临床试验中获得的量效关系数据能更好地确定临床效应与剂量的关系（安全性和有效性两个方面）3期临床试验中得到的暴露-效应数据也可以在是否需要对特殊人群进行剂量调整的问题上提供至关重要的信息。,31,为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？,在有临床意义终点的后期临床试验中证明量效关系是很有说服力的证明有效性的证据。3期临床试验中考察多个剂量的时候，选择合理的剂量要依据以前的疗效和安全性信息，包括早期的剂量范围探索性研究。,32,为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？,2、3期临床试验的特征比较2期临床试验的这些共同特征限制了提供关于暴露-效应关系方面确凿数据的能力，或不能为确定3期临床研究选择的剂量提供充分的支持。,33,案例Cleviprex的临床试验,丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(clevidipine butyrate，Cleviprex)是Medicines 公司研发的新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。美国FDA于2008年8月批准上市，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压。,案例Cleviprex的临床试验,本品种获得批准是基于二项安慰剂平行对照试验ESCAPE1和ESCAPE2的结果，主要终点是用药30分钟内血压降至正常范围的发生率。与其它静脉用药的抗高血压药物相似。本品种共开展了19项研究包括99位健康受试者和1301名高血压患者接受过至少一次本品种的给药。有15项研究是在高血压患者进行的，共包括1093例围手术期高血压、82例原发性高血压、126例严重高血压。,案例Cleviprex的临床试验,共开展了6项3期临床，全部在美国进行的。其中ESCAPE1和ESCAPE2是随机安慰剂对照研究，每项试验均入组了约100例患者，分别评估了手术前和手术后本品的有效性。最大的安全性数据库来自三个ECLIPSE试验，对照药分别为NTG硝酸甘油、SNP硝普钠、NIC尼卡地平，这三个试验中接受本品种治疗的患者有752例。VELOCITY是一项无对照开放研究，共纳入126名严重高血压患者。,案例Cleviprex的临床试验,时间参数研究,期应研究的时间按参数包括：疗程起效时间评价时点随访时间目前主要问题：疗程过短混淆疗程与观察周期的概念观察时点间隔过大，未找到最佳评价时点缺乏随访。尤：远期随访,给药方案探索,给药方案含有以下多重含义：给药间隔（一日几次，几日一次）给药时机合并治疗给药阶段，及不同阶段的间隔与剂量调整目前主要问题：缺乏对不同给药方案的比较研究缺乏对临床复杂干预医疗环境的充分考虑,效应指标,缺乏终点指标未在II期探索性试验中对可能的效应指标进行全面的探索,误区二,临床研究过程中忽略对药物作用特点的观察万艾可的上市,误区三,忽视最新的医学进展新的研究结果的影响观念的变化指南的变化效应指标的变化,误区四,期望在一个试验中研究和解决所有的问题,误区五,没有从未来市场（临床推广）角度设计方案创新药物上市后，严重依赖学术推广学术推广，是推广什么？推广产品？不是！学术推广是：最好的：推广一种新的观念其次：推广一种新的治疗方案所以，在临床研究中，应当：首先针对药物未来可能的临床定位进行设计和评价尽量发现其有学术价值的临床特点考虑如何整合到目前学术上推荐的治疗概念或治疗方案中,误区六：战略上忽视国际市场,早期没有申报国际专利，并不意味着一定要放弃国际市场进入国际市场，未必需要巨额投入国际化战略的多重受益License out是多数创新药物的最佳国际化路径什么阶段制定药物国际化战略？创新药物国际化战略，越早制定越好！,创新药物的中美同期双向注册,46,博诺威,药品双向注册、双向申报受益,FDA的IND过程可帮助提升cGMP水平FDA的IND可助推SFDA的审评决策及进度PDUFA法案的充分利用由CDER指导在国内的临床试验方案，提升国内临床研究水平，增加注册把握只要完成临床前研究，越早启动国际注册越好,47,博诺威,Prescription Drug User Fee Act(PDUFA),PDUFA每5年修订1次。改变了FDA的职能！由审批、监管审批、监管、指导Increased Communication with FDA加强沟通Performance goal(timeline)限定审评时限Increased documentation of Agency decisions对审评意见要有详细的书面解释与说明Increased guidance role in drug development process研发过程中的指导！Fee for NDA of Prescription Drug处方药申报生产要收昂贵的审评费：CDER会每次法规修订前，将cost of meetings in the past 5 years通报给美国制药行业协会，对收费标准进行调整。200,000 dollars超过1,000,000 dollars,Types of Communications,Types of CommunicationsMeetings/agreementFace to faceT-conE-mailPhone Call(CBER/CDER)Fax follow by paper submissionType of meeting：A、B、C是按照紧急性、重要性来分的Scheduled to occur：from the receipt of the written request for a meeting：Type A：within 30 daysType B：within 60 daysType C：within 75 days,Type B meeting,Type B meeting的类别pre-IND meetings,certain end of Phase 1 meetings,end of Phase 2/pre-Phase 3 meetings,pre-NDA/BLA meetings.会前申请：A draft list of specific questions,grouped by discipline列出需要FDA回答的问题CDER会审阅问题的水平与质量与申请资料的完备性，如果问题质量较高，申请资料完备，会在meeting之前有对所有问题进行书面答复，会上只讨论有争议的问题；CDER参会人员520人（每个小组35人）；CDER基本不外请专家；Sponsor可以在会上Argue，但最后主要以CDER参会人员意见为决议；现场幻灯记录；会后30日内，Sponsor 会收到CDER的书面的会议纪要。,解决之道以终为始的研发思维,以终为始,以临床需求为导向的立项以临床定位为指导的临床研究与药效研究服务于、期临床研究的期临床研究服务于临床研究的临床前研究以终为始的观念应贯穿于创新药物研发全过程,建议：高度重视定量药理学的应用,建议：制定研发长期战略规划,结合公司长期发展战略制定重点：产品线规划产品线规划的必要性：产品覆盖很多科室和领域将会消耗大量的营销资源，并且很难成功集中公司的资源，在某一个或几个特定的领域和科室建立其自己的品牌知名度、专家资源和销售网络，会缩短后期上市的同科室新产品的市场导入期，对同类产品的推广带来成功诺和诺德在内分泌领域、恒瑞在肿瘤领域、正大天晴在肝病领域的成功就是很好的例子,产品线规划,明确未来新产品主要目标治疗领域（临床科室）每个目标治疗领域中逐渐形成一系列互补性的产品产品上市的有序性长线（7年以上）、中线（46年）、短线（4年）产品的有机组合,建立产品开发风险管理系统,应先制定数据库分类和编码原则，利于今后使用时检索每个风险应包括：风险源分析可能的各种预期后果可能采取的各种解决措施各种解决措施各自优劣势分析已采取措施的效果评估为规避风险而制定的制度、SOP等,建立：风险经验数据库,拓宽信息渠道，建立产品开发的信息系统,文献信息专利信息注册信息审批信息医学进展信息药学进展信息法规信息政策信息科研课题资助信息竞争者信息等等,59,博诺威能为您的研发做什么？,、临床研究整体临床研究计划的制定研发风险管理系统、研发信息系统的建立国内、国外（FDA、EMEA）注册的代理国外市场合作伙伴的寻找项目立项评估项目转让或企业并购中新药价值评估,60,博诺威能为您的研发做什么？,创新药研发中关键节点的医学支持临床需求分析临床定位研究与开发方向建议临床批件申报服务（资料撰写、答辩）研发项目融资合作开发,