NCCN胃癌治疗指南解读(沈琳)(学习资料).ppt

NCCN胃癌治疗指南的解读内科治疗部分(2010 V.2),北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 消化内科沈琳,2023/2/4,中国胃癌的发病率和死亡率,世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一总数:934000,其中 42%发生在中国(2002)疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗,#Kamangar et al,J Clin Oncol 24:2137-50;2006,上海(2002-2004):发病率仍高:恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位疾病部位:胃窦最常见,为 39.88%,小弯为12.68%,中国大城市中胃癌的发病率,J sur concepts practice 2008,vol 13,No 1 24-29,北京(2003-2007),近3年来收入院胃癌病例北京大学临床肿瘤学院(20062008),AJCC 分期美国日本 中国A78%95%93.7%B58%86%80.2%34%71%65.7%A20%59%44.8%B8%35%23.1%7%17%10.8%总计 28%61.4 40%,检测大于15 个淋巴结,Cancer 2000,88:921-32,中国胃癌患者预后5年生存率,进展期胃癌需全身治疗,中国胃癌发病的特点,J Surg Concepts Pract 2008,Vol.13,No.1：24,上海市胃癌发病流行现况,早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少,更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗,东方国家胃癌预后好于西方的可能原因,早期诊断日韩国家在40岁的人群中每2年一次开展全国性胃癌筛查（如上消化道造影/胃镜）治愈切除患者50%为 I 期患者治疗差异手术:D2 切除术是东方国家的标准治疗方式肿瘤侵袭生物活性弱 胃食管交接癌发病率低,术后随访，1-3年：每3-6月一次，3-5年：6月一次，以后每年一次,2010年中国版与2009年相比，主要更新内容,GAST-2 初始治疗：身体状况差的Tis或T1a期患者的初始治疗，新增内镜粘膜下剥离术（ESD）作为可选方案之一。GAST-3 术后治疗新增S-1单药辅助治疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。GAST-5 新增一项随访项目：“胃癌根治术后患者或ESD、EMR术后患者进行HP检测，如阳性，则给予清除；全胃切除或复发转移性胃癌患者可不常规检测及清除HP。”姑息治疗：更新版本指出，肿瘤复发局限于残胃的患者可以考虑进行手术。胃癌或胃食管结合部腺癌的全身治疗原则(GAST-C 2-1)术后化疗：删除术前未行ECF方案化疗的患者的术后化疗方案。新增术后S-1辅助化疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。转移性或局部晚期肿瘤（不推荐进行化放疗时）：顺铂加氟尿嘧啶类方案中，氟尿嘧啶的选择新增替吉奥胶囊，为2A类推荐。胃癌最佳支持治疗原则（GAST-E 2-1）出血：对于胃癌慢性出血的患者，新增化疗作为一项治疗手段。梗阻：新增胆道梗阻的治疗措施：置入胆管内支架或PTCD外引流。恶性腹水：新增有症状及无症状腹水的治疗方案。,治疗指南更细化，关注各期患者，特别是细化最佳支持治疗手术前后的治疗仍存争议,清除幽门螺旋杆菌感染与早期胃癌术后预防复发的关系,RANDOMIZE,Eradication group(272),9 patients,lansoprazole 30mg Bidamoxicillin 750mg Bid clarithromycin 20mg Bid1weeks,Controlgroup(272),24 patients,standard careno treatment for HP,544 patients with early gastric cancer,either newly diagnosed or in post resection follow-up after endoscopic treatment,all with HP infection.,UMIN1169 临床研究 A multi-centre,open-label,randomised controlled trial,metachronous gastric cancer,3-year follow-up,Kazutoshi Fukase et al;Lancet 2008;372:39297,对于早期胃癌合并HP感染者EMR术后三联药物清除治疗可以降低再次胃癌风险！,(HR:0.353,95%CI 0.161-0.775;p=0.009),2010.v.2 NCCN胃癌指南更新中国版,2010.v.2 NCCN 胃癌指南更新 美国版,ToGA 试验设计,HER2-positiveadvanced GC(n=584),5-FU or capecitabinea+cisplatin(n=290),R,a Chosen at investigators discretion GEJ,gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea+cisplatin+trastuzumab(n=294),Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FU,Phase III,randomized,open-label,international,multicenter study,1 Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009,3807 patients screened1 810 HER2-positive(22.1%),来自 24个 国家3807 份肿瘤样本中心实验室检测，3667份肿瘤样本被检810 例 HER2 阳性,总的 阳性率 22.1%584例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行观察,HER2-positivity rate Europe(23.6%)Asia(23.5%)Taiwan 5.9%(n=34)Australia 32.8%(n=61)China 22.6%（n=590）,HER2阳性率在欧亚地区是相似的，而在各国家之间有差异,HER2阳性率与肿瘤部位和类型有关,胃食管结合部腺癌HER2阳性率高,肠型胃癌阳性率高，混合型次之，弥漫型最低,Primary end point:OS,Time(months),294290,277266,246223,209185,173143,147117,11390,9064,7147,5632,4324,3016,2114,137,126,65,40,10,00,No.at risk,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,Event,FC+T,FC,Events167182,HR0.74,95%CI0.60,0.91,p value0.0046,MedianOS13.811.1,T,trastuzumab,Secondary end point:PFS,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Event,294290,258238,201182,14199,9562,6033,4117,287,215,133,93,82,62,61,61,40,20,00,5.5,6.7,No.at risk,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time(months),FC+T,FC,Events226235,HR0.71,95%CI0.59,0.85,p value0.0002,MedianPFS6.75.5,113,OS in IHC2+/FISH+or IHC3+(exploratory analysis),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,Time(months),11.8,16.0,FC+T,FC,Events120136,HR0.65,95%CI0.51,0.83,MedianOS16.011.8,Event,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,No.at risk,3920,2813,Secondary end point:tumor response rate,2.4%,5.4%,32.1%,41.8%,34.5%,47.3%,Intent to treat,ORR=CR+PRCR,complete response;PR,partial response,p=0.0599,p=0.0145,F+C+trastuzumab,F+C,p=0.0017,Patients(%),CR,PR,ORR,Safety:与对照组比较无明显增加,AE,adverse event,Safety:cardiac AEs,aMeasured at baseline and every 12 weeks;MI,myocardial infarction,结 论 和 前 景,ToGA 试验显示trastuzumab联合化疗减少了 HER2阳性胃癌患者26%的死亡风险(HR 0.74)延长HER2阳性胃癌患者中位生存期近3月(11.1 to 13.8 months;p=0.0046)PFS,TTP,ORR,CBR,DoR得到显著性改善化疗加用赫赛汀后，患者耐受性良好，所有安全性指标包括心脏不良反应与对照组比较没有显著差异将成为Her-2阳性晚期胃癌的新的治疗选择,2010.v.2 NCCN 指南更新 中国版,R,S-1+CDDP S-1:40-60 mg,bid for 21 days q5wks CDDP 60 mg/m2 iv on day 8,S-1 40-60 mg,bid(28 days q6wks),主要研究终点:OS次要研究终点:PFS,TTF,有效率,安全性纳入病例数:298 例,Evidence:SPIRITS W Koizumi:The Lancet Oncology 9,215-21,2008入组患者：不可切除/复发性胃癌,OS,不良反应(3/4级),结 论S-1及S-1+CDDP两组有效率均较高，31%及54%S-1及S-1+CDDP两组中位生存期分别为11.0月及13.0月S-1+CDDP 可作为进展期胃癌的标准一线治疗方案,phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP)versus 5-FU/CDDP(FP)in patients with advanced gastric cancer(AGC)(SC-101 study),Chinese patients;Ramdomized;Multicenter Comparison study,Peking University School of Oncology,分层因素:KPS,转移器官数目是否胃切除术,R,S-1 S-1:40mg/m2,bid(4 weeks on/2 weeks off),S-1+CDDP CDDP:60 mg/m2 iv(d8)S-1:40mg/m2,bid(3 weeks on/2 weeks off),5-FU+CDDP CDDP:20mg/m2 iv(d1-5)5FU:600mg/m2 civ(d1-5)q4ws.,主要研究终点:RR次要研究终点:OS,TTF,不良事件 最终分析患者数:224 例,Evidence:SC-101Jin et al.ASCO 2008#4533入组患者：不可切除/复发性胃癌,If failed,can switch to S-1,SP vs FP p=0.0021,有效率,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6%有效率(S-1 作为二线化疗),不良反应(3/4),OS,结 论 S-1 及SP 均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择,Primary Endpoint:Overall SurvivalSecondary Endpoints:Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate,ClinicalTrials.gov ID:NCT00400179,FLAGS Study Design,24 countries/146 centers/1053 patients/non asian trial,Log-rank Test:p=0.1983Hazard Ratio:0.92(95%CI:0.80,1.05)Median Overall Survival:CS:8.6 months CF:7.9 months,Overall Survival(FAS),Dose?DDP:75mg vs 100mg S-1:25mg vs 40mgTTF?3.8mo in both arms Second line Therapy:29.6%vs 33.3%(CS vs CF)Overall Response Rate:29.1%vs 31.9%Safety,FLAGS?Study Design!,Subgroup analysis?,Advanced Gastric CancerS-1 Mono therapy for patients with poor condition,Advanced Gastric CancerS-1 Monotherapy for elderly patients,Evidence：phase III ML17032:XP vs FPKang YK Ann Oncol.2009 Jan 20.666-673,Superior ORR with XP vs.FP,Superior PFS with XP vs FP,2002.6-2004.8纳入141 例患者(中位年龄Age:53.7ys)化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效 CTC v2.0评价不良反应,有效率,CR 3(2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%),mOS:12.0m,ORR:36.2%安全性：3/4 AE 5%,Evidence：中国胃癌XP临床II期研究 金懋林等.中华肿瘤杂志 2008 Dec;30(12):940-3,结论卡培他滨 联合小剂量分次给予顺铂 一线治疗进展期胃癌安全有效。,Meta-analysis of REAL2 and ML17032 trials in advanced oesophago-gastric cancer,Evidence:Meta-analysis of REAL2 and ML17032 Trails comparing Capectabine with 5-Fluorouracil(5-FU)in Advanced Oesophage-gastric cancerAFC Okines,et al.Ann Oncol.2009 Sep;20(9):1529-34.Epub 2009 May 27.,结 论卡培他滨为基础联合化疗方案较5-FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率。,Evidence：卡培他滨 对比 S-1A randomised multicentre phase II trial of 卡培他滨 vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer.Y.Kang,Br J Cancer.2008 Aug 19;99(4):584-90.,Evidence：卡培他滨 vs S-1:不良反应 Y.Kang,Br J Cancer.2008 Aug 19;99(4):584-90.,对比XP和SP的回顾性研究Young Mi Seol et al.Jpn Jclin Oncol 2009:39(1)43-48 doi:10.1093/jjco/hynl 19,2010.v.2 NCCN 指南更新 中国版,2010.v.2 NCCN 指南中国版,手术前、手术后的化疗,可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC trial,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF*3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=2505Y 38%,N=2535Y 23%,ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civ,Cunningham et al,NEJM 2006,Patients at risk,Logrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomization,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,Patients：3809 ptsMethods:12 RCT from Jan.1998 to Dec.20074 from Japan,4 from Italy,2 from France,1from Spain or PolandT1 was excluded,only D1 or more was includedSurgery alone group(1913 pts)vs CT+surgery group(1896 pts),British Journal of Surgery,Jan,2009;96:26-33,Results:The pooled HR for OS was 078(95 CI 071 to 085)in favour of chemotherapy.Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was not influenced by depth of tumour infiltration status of lymph node metastasistype of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administration,Meta-analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group.,Favours chemotherapy+surgery,Favours surgery alone,根治性胃癌切除术(D2),R,单纯手术组,S-1S-1:40-60 mg BID for 28 days q6wks for 1 year,分层因素:不同中心 II/IIIA/IIIB期*,主要研究终点 总生存期 次要研究终点 无复发生存 安全性,*Japanese Classification of Gastric Carcinoma,13th ed,1999,Evidence:ACTS-GC 研究设计S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,总生存期,不良反应,Evidence:ACTS-GC study result S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,Stage II,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232233,230226,186178,10088,2527,(years),No.at riskTS-1Surgery,3年OS-TS-1 90.7%-Surgery alone82.1%,HR=0.59 0.36-0.99p=0.042(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,231233,215207,161143,8568,1919,(years),3y RFS-TS-1 83.7%-surgery alone72.1%,HR=0.55 0.36-0.83p=0.004(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIA,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,191196,136132,6759,1814,(years),No.at riskTS-1surgery,3 year OS-TS-177.4%-surgery62.0%,HR=0.66 0.45-0.97p=0.032(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,176170,111102,5247,117,(years),3year RFS-TS-169.1%-surgery56.5%,HR=0.64 0.45-0.90p=0.009(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),Stage IIIB,0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,8576,5954,3425,1010,(years),No.at riskTS-1Surgery,3y OS-TS-163.4%-surgery56.6%,HR=0.73 0.45-1.18p=0.192(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,7660,4335,2617,56,(years),3y RFSTS-149.9%-surgery38.3%,HR=0.69 0.46-1.04p=0.075(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),无统计学差异！,II、IIIA期根治术后患者,S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存IIIB期根治术后无统计学差异原因分析：患者样本量不足?(每组不足90例)联合铂类?(SP 或 SOX),52,Evidence:ACTS-GC 亚组分析S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007,局部进展期胃癌术后辅助化疗,S-1作为2类推荐方案。并增加脚注说明：仅适用于D2根治术后患者适于根治术后II期或IIIA期患者；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,如术前未应用(m)ECF，根治术后应该采用何种辅助治疗方式及治疗方案?,替吉奥单药ECF 及ECF改良方案卡培他滨+奥沙利铂-CLASSIC 研究(进行中)?纳入D2根治术后II/III期患者安全性良好,生存期数据正在随访放疗联合化疗(XP)-ARTIST 研究(进行中)?纳入D2根治术后Ib(T2bN0)-IV(除外M1)期患者比较 XP 对比XP+放疗(RT)耐受良好,生存期数据正在随访其它临床研究？,2010.v.2 NCCN 胃癌指南更新 更新,术前放化疗依据Phase III Comparison of Preoperative Chemotherapy Compared With Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Adenocarcinoma of the Esophagogastric JunctionMichael S,Journal of Clinical Oncology,Vol 27,No 6(February 20),2009:pp.851-856,纳入病例 食管下段或贲门腺癌局部进展期:uT3-4NxM0 方法化疗:PLF术前化疗(Q6wks,2.5周期)-手术放化疗:PLF术前化疗(Q6wks,2 周期)-CRT(VP16/DDP+30Gy)-手术,EGJ adenocarcinomauT3/4NxM0,因入组太慢，提前终止试验。,Nov 2000-Dec 2005,CT,CRT,OS(ITT 人群)Arm A,n=59(CT-Surgery)mOS 21.1月,3-年生存率 27.7%.Arm B,n=60(CT-CRT-手术):mOS 33.1月,3-年生存率47.7%.,结果及结论病理缓解率pCR:CRT 优于 CT(15.6%v 2.0%)术后淋巴结阴性比率:CRT优于 CT(64.4%v 37.7%)3-年生存率:CRT优于 CT(27.7%v 47.4%,P=0.07)术后死亡率:两组无差异结论：对于胃食管结合部腺癌，术前放化疗优于单纯术前化疗尚存争议,R,CROSS trial 结果,32%PCR,CROSS trial 结果,鳞癌患者占23%，腺癌为74%,最佳支持治疗肿瘤部位慢性出血,姑息化疗或放化疗?,该研究为回顾性研究，观察梗阻、疼痛、出血等多种症状的缓解放疗虽可缓解症状，CRT 优于RT的趋势 考虑的选择:联合放化疗？姑息性放疗？姑息性化疗？(关于是否增加姑息性化疗的征询:收到9位专家的书面反馈意见,6 人同意,3 人不同意),最佳支持治疗 梗阻,脚注1:梗阻可分为消化道梗阻及胆道梗阻。脚注2:恶性肠梗阻患者的治疗请参照NCCN 姑息治疗中PAL16-17相关章节,置入胆道内支架或 PTCD(经皮肝穿刺胆管引流)2A,最佳支持治疗 腹水,恶性腹水无症状，参照胃癌的系统化疗GAST-C有症状腹水引流 腹腔化疗联合全身化疗-5FU,顺铂,紫杉醇,MMC 2A腹腔持续热灌注化疗，IPCH？,纳入患者33 例晚期胃癌合并恶性腹腔积液患者方法及结果同时静脉(50 mg/m(2)及腹腔给以紫杉醇(20 mg/m(2)，d1、8,S-1 口服80 mg/m(2)/d，14 天23(70%)例患者 腹水量减少50%，8例腹水完全消失,每周静脉及腹腔给予紫杉醇 联合S-1 治疗晚期胃癌合并恶性腹水.Kitayama J,Ishigami H et al.Oncology.2010;78(1):40-46.Epub 2010 Mar 3.,纳入病例 胃癌伴有腹腔内播散病灶或腹水细胞学阳性患者方法及结果方法:同前 1年生存率78%.18例有可测病灶患者中，评价疗效示有效率为56%21例恶性腹水患者中13例(62%)腹水消失。,每周静脉及腹腔给予紫杉醇 联合S-1 治疗晚期胃癌合并恶性腹水的II期临床研究.Ishigami H,Kitayama J et al.Ann Oncol.2010 Jan;21(1):67-70.Epub 2009 Jul 15.,目的及 患者观察疗效及毒副反应81例胃肠道恶性肿瘤合并腹水患者(70例为胃癌）方法及结果腹腔置管、腹腔积液引流、腹腔灌注药物（FUDR+DDP），qw，23次，继之全身化疗（OXA/DDP+5FU/卡培他滨）81例患者中腹水CR 16例（19.8%）,PR 18例(22.2%),SD 27例(33.3%),PD 20例(24.7%)，总有效率（CR+PR）42%；总获益率（CR+PR+SD）75.3%，中位进展时间（mTTP）4个月，中位生存期（mOS）5.3个月，1年生存率16.0%。腹涨减轻、食欲增加、Karnofsky评分增加20分以上者占67.8%。,腹腔联合全身化疗治疗胃肠道恶性肿瘤合并腹水李燕,沈琳。肿瘤研究与临床。2009;21(1):52-53.,目的:探讨进展期胃癌根治术后行腹腔热灌注化疗（IPHC）对于减少术后复发延长生存的意义Methods IPHC组(92 例),患者接受腹腔持续热灌注化疗(MMC 30 mg，顺铂 100 mg 加入2000 ml 蒸馏水中,加热至42 45 摄氏度,术后行全身化疗(FAM)对照组(120 例),患者仅接受静脉化疗。,持续腹腔热灌注化疗的依据IPHC Application of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy in patients with gastric cancerZhang GY et al.中华胃肠外科杂志i.2007 Jul;10(4):362-4.,结果:2年内腹腔内复发率:IPHC组及对照组的复发率分别为14.1%及37.5%(P 0.01).1-,3-,及 5-年生存率：IPHC组及对照组的生存率分别为98.9%,68.5%,52.2%及95.0%,56.7%,37.5%(3-及5-生存率的比较有统计学差异p 0.05).结论:IPHC可以杀灭腹腔内 肿瘤细胞减少术后腹腔内复发并改善胃癌根治术后的预后。,持续腹腔热灌注化疗的依据IPHC Application of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy in patients with gastric cancerZhang GY et al.中华胃肠外科杂志i.2007 Jul;10(4):362-4.,小剂量CDDP腹腔内化学治疗胃癌腹腔转移患者Ninomiya M et al,Gan To Kagaku Ryoho.2004 Oct;31(11):1717-9.,腹腔内灌注CDDP治疗胃癌腹腔内转移的疗效和安全性.Bamba T et al,Gan To Kagaku Ryoho.2005 Oct;32(11):1695-7.,苏炳光等，肿瘤防治杂志，2005；顾汉刚等，中国肿瘤临床，2004；陈国荣等，肿瘤研究与临床，2005；王跃辉等，中国肿瘤临床，2005；杨家梅等，中国误诊学杂志，2005,中国发表的腹腔化疗联合全身化疗(IPC)的随机对照临床研究,最佳支持治疗 腹水,恶性腹水无症状，参照胃癌的系统化疗GAST-C有症状 腹水引流 腹腔化疗联合全身化疗-5FU,顺铂,紫杉醇,MMC 2A 腹腔持续热灌注化疗，IPCH 2B,研究水平较低，缺乏大样本随机对照临床试验中国临床研究资料较多，但多为回顾性研究研究显示对有症状的腹腔积液，腹腔化疗可控制腹水、改善患者生活质量,胃癌治疗指南中国版未来的发展,优化方案，进一步延长患者生存期术前放化疗的改变？新分期对预后及术后治疗选择的影响术后辅助治疗的选择？恶性腹水腹腔灌注及热灌注的治疗国内高级别循证医学证据？,谢谢！,