中药抗心律失常研究进展.ppt.ppt

中药抗心律失常最新研究进展,山东步长系列产品幻灯片BC-C-W-08-04,主要内容,心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展,主要内容,心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展,中西医对心律失常的认识,在心脏收舒发生的电活动过程中，心律起源部位，心搏频率与节律以及冲动传导等的任一项异常统称为心律失常。临床中医内科学将心律失常的中心证候归纳为心悸、头晕、心律及脉律失常。在祖国医学中很早就有记载，如中医名著伤寒中曾指出：“伤寒，脉结代，心动悸”类似心律失常。在中医脉学上有数、促、疾、结、代、迟等脉象。数、促、疾脉似快速性心律失常，而结、代、迟脉则与缓慢性心律失常类似。,心律失常中医机制（Mechanisms）,心神失养,心藏神,心脏亏虚,心脉瘀阻,心主血脉,心悸、头晕、心律及脉律失常,病理情况,正常生理,感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过渡、它病失养、药物影响,心肌缺血电解质紊乱全身性疾病药物等,心脏电生理特性改变,冲动形成异常,冲动传导异常,各种心律失常,心律失常的西医机制（Mechanisms）,自律性异常、触发活动,延迟或阻滞、折返,主要内容,心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展,抗心律失常药物临床研究现状,近年某些抗心律失常（猝死）大型临床试验,CAST(Cardiac Arrythmia Suppression Trial),心律失常抑制试验试验目的：评估心梗后应用I类抗心律失常药物抑制 无症状或轻微症状的心律失常能否降低 心律失常性的病死率试验对象：（n2309）心梗后6天至2年内，室早 6次/小时1727例患者（75）进入主 试验平均随访10个月。结 论：类抗心律失常药物治疗MI后伴无症状 性室性心律失常患者增加患者猝死和病 死率,Reference：N Engl J med,1989,321:406-412 J Am coll cardiol,1991,18:14-19,20-28 Circulation,1995,91:79-83,CAST试验,普罗帕酮美西律-阻滞剂胺碘酮维拉帕米,抗心律失常药物治疗对病死率的影响,抗心律失常药物致心律失常作用的发生率,心律失常药物治疗的困境,致心律失常作用抑制或负性作用自律性传导性兴奋性收缩性（收缩力）心外副作用,抗心律失常药物,电生理作用,新的心律失常,原有心律失常的恶化,几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常proarrhythmia的作用,主要内容,心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展,目前常用的实验研究方法,建立心律失常模型如乌头碱、氯仿、哇巴因、氯化钡及结扎左冠状动脉前降支等造成的心律失常模型，研究中药对心律失常的作用。这是目前采用最多的研究方法，中药可以是复方、单味药。研究中药对正常或心肌梗死模型心电生理参数的影响如室颤阈、有效不应期的离散度、动作电位时间等，判断中药的抗颤作用。膜片钳技术膜片钳技术是一种记录膜通道电流的技术，被广泛应用于心血管药物作用机制研究中，使人们对抗心律失常中药心电生理的研究和认识从器官水平深入到细胞、分子水平。,中药抗心律失常作用机制的几个研究方向,对心肌细胞膜离子通道的影响对Na+、K+、Ca2+通道的影响对心肌细胞膜受体及酶类的影响受体、M受体Na+-K+-ATP酶、依赖性cAMP的蛋白酶等对自主神经功能的影响交感神经、迷走神经对心肌基本特性的影响自律性、兴奋性、传导性、收缩性QTc/ERP/TDR(跨室壁离散度)/Tp-e间期等对心肌细胞凋亡的影响,中药抗心律失常作用机制研究现状,离子通道的研究主要集中在Ca2+通道的影响，Na+、K+通道的影响的研究力度不够。对自主神经功能的影响关注度不够。对心肌细胞膜受体及酶类的影响、对心肌基本特性的影响、对心肌细胞凋亡的影响的研究只停留在初级阶段，有待进一步研究。,药物研究现状,临床应用步长稳心颗粒、黄杨宁、宁心宝、炙甘草汤、参脉注射液等 实验研究葛根素、甘松、粉防己碱粉、关附甲素红、红花黄素、钩藤碱、黄连素、莲心碱、苦参总碱、冬虫夏草、丹参,抗心律失常中药开发需解决的问题,实验研究的深度、广度不够，重复研究较多，很少有从提高室颤阈、预防猝死的角度全面系统的研究。实验研究的中药不是从临床有效中药复方中筛选，而大多是直接选用某味中药。中医中药治疗疾病多以复方为主，复方研究尽管复杂，但意义重大。根据动物整体水平的试验，筛选出有抗心律失常及预防猝死潜力的中药有效成分，运用膜片钳技术对它们做进一步的研究。从整体电生理到单个心肌细胞的膜片钳全面系统地对某一有效验方进行多种电生理作用的基础研究，可以科学地证实有效验方的电生理作用。,主要内容,心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展,共奏益气养阴定悸复脉活血化瘀,君药党参,臣药黄精,佐药三七、琥珀,使药甘松,补中益气、安精神、止惊悸,补脾气、滋心阴，辅助党参益气以生血,三七：行瘀、止血、定痛，兼有补益之力琥珀：活血化瘀、平肝安神,开郁散滞、疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞,治疗气阴两虚兼心脉瘀阻所致的各类心律失常,稳心颗粒科学组方,稳心颗粒抗心律失常中医机制,研究结果显示:稳心颗粒对药物所致大鼠心律失常有明显的作用。能明显延迟乌头碱、肾上腺素所致的心律失常的开始时间并能显著缩短乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常的持续时间。,中国中医研究院广安门医院 王彦云 任德麟 郑 君,稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究,研究一：稳心颗粒对乌头碱诱发的大鼠心律失常的作用,研究二：稳心颗粒对氯化钡引起的大鼠心律失常的作用,研究三：稳心颗粒对肾上腺素引起大鼠心律失常的改善作用,国内权威机构研究,稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究,国内权威机构研究,步长稳心颗粒甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响唐其柱 武汉大学人民医院中华心血管病杂志04年6期；中国医学论坛报04年3、4月步长稳心颗粒对房颤患者心房肌细胞膜钾、钙离子通道改变的影响第三军医大学新桥医院 黄岚、晋军中医杂志 2007/02 步长稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响西安交通大学第一附属医院 崔长琮 世界中医药 2007/05 步长稳心颗粒甘松提取物对大鼠心室肌细胞离子通道激活动力学的影响北京大学人民医院心内科郭继鸿,国内权威机构研究,以上相关实验研究结果，表明：稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的APD(动作电位时程)，同时对心肌细胞的钠、钾、钙离子通道均有调节作用，是其具有抗心律失常作用的重要机制,提示:稳心颗粒治疗心律失常疗效确切。稳心颗粒在延长心肌细胞APD(动作电位时程)的同时，不增加TDR(跨室壁复极离散度)，反而使TDR(跨室壁复极离散度)缩短，提示：稳心颗粒安全性好。稳心颗粒调节多离子通道的作用提示：可以广泛应用于各种原因导致的心律失常，包括老年和儿童心律失常，对无器质性心脏病、有器质性心脏病、心脏以外疾病导致的心律失常均有治疗作用是广谱抗心律失常药。,国内权威机构研究,急性毒性试验：一次性灌胃给药剂量80g/kg时，未测出LD50，一日3次灌胃给药累计最大耐受量为208g/kg，小鼠无一死亡，相当于人用量的231.1倍，表明稳心颗粒是安全的长期毒性实验：按36、22.5、9g生药/kg,相当于成人临床用量的40、25、10倍,连续给药90天后和停药14天后,观察动物一般状态、体重、外周血像、肝肾功能及内脏病理学检查，均未见任何毒性反应，证明该药在正常剂量范围内长期服用安全可靠。,中国中医研究院广安门医院 王彦云 任德麟 郑 君,国内权威机构研究,多中心、大样本（2000例）临床研究证实稳心颗粒：无药物致心律失常作用肝肾功能、电解质、血脂血糖等检查未见异常参与研究单位:北京医院、北京阜外医院、北京友谊医院、北大一院、四川大学华西医院、中山大学一附院、武汉大学人民医院、广东省中医院、长春中心医院、河北医科大学第二医院、厦门市中山医院,国际权威实验室,Basic Cardiovascular Research,Main Line Health Heart Center 美国梅林赫尔心脏中心（心脏大静脉卫生或健康中心）心血管基础研究室美国FDA指定官方药物筛选实验室曾筛选的药品有：辉瑞（Pfizer）的法安明（Frogmin）、络活喜（Norvasc）、立普妥（Lipitor）等SmithKline Beecham Drug Testing Grant(2000)（史密斯克莱.比切姆，药物检测）,国际权威杂志,P&T-Pharmacology and Therapeutics(药理学和治疗学,SCI编号1409)IF(影响因子):8.6 第一位JPT-Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(美国药理学和实验治疗学杂志,SCI编号1101)IF(影响因子):3.5 第二位 影响因子就是影响力的大小,国际权威电生理专家,Gan-Xin Yan（严干新）Director,Basic Cardiovascular Research,Main Line Health Heart Center（主任，心血管基础研究，心脏大静脉卫生或健康中心）Attending Electrophysiologist,Main Line Health Heart Center（心脏大静脉卫生或健康中心，心脏电生理专家）American College of Cardiology（美国心脏病学会）American College of Internal Medicine（美国内科学会）International Society for Computerized Electrocardiology（国际计算机电生理协会）会员，Member,National Committee of Electrophysiology/Arrhythmias,American Heart Association(2004-)（美国心脏病协会，国家电生理与心律不齐专业委员会成员）Journal of Cardiovascular Electrophysiology(2003-)心脏血管电生理杂志Heart Rhythm(2004-)心脏节律编委，American Journal of Physiology(1993-)（美国生理学杂志）Cardiovascular Research(1993-)（心血管研究）Journal of Cardiovascular Electrophysiology(1993-)（心血管电生理杂志）Circulation(1993-)（循环）Journal of Molecular and Cellular Cardiology(1994-)心脏分子和细胞学杂志的评委,国际权威电生理专家,Gan-Xin Yan（严干新）1983年在河南医科大学获生理学硕士学位1994年受著名的心脏电生理学 Antzelevitch 教授之邀，担任Masonic Medical Research Laboratoey的研究员。1999年起担任美国Main Line Health 心脏中心的基础研究室主任，在心电学领域，他是国际上能将基础理论与临床有机结合的专家之一1994年创建了冠脉灌注的楔形组织块的生理模型，为阐明心电图细胞机制的研究提供了理想的手段。1995年前后，首次证明M细胞的完全复极决定了心室跨壁复极离散度，在一次研究中严干新教授意外发现犬心外膜与心内膜动作电位1，2相的复极差异产生跨室壁的电压梯度时，引起心电图出现了J波，经反复验证，证实其离子基础是心外膜细胞存在较强的Ito电流（瞬间外向钾电流），与心内膜心肌细胞较弱的Ito电流（瞬间外向钾电流）形成较大电位差的结果。在此基础上，提出2相折返与室颤有密切关系新概念。发表论文70余篇，包括JACC，Circulation ResearchCirculation 发表论文15篇,国际权威机构研究,In addition,we recently found that the Tp-e interval and the Tp-e/QT ratio are significantly reduced in the rabbits chronically fed with amiodarone or Buchang Wenxin Keli,a Chinese antiarrhythmic drug with a blocking effect on multiple ion channels,as compared to that of the control rabbits另外,我们最近发现:用中国生产的一种具有阻断多种离子通道作用的抗心律失常中成药-步长稳心颗粒,或胺碘酮慢性喂养的兔子,与对照组兔子比,可以明显的缩短Tp-e间期或Tp-e/QT间期的比值,Preclinical Assessment of Drug-induced Proarrhythmias:Role of the Arterially Perfused Rabbit Left Ventricular Wedge Preparation Dongqi Wang,Chinmay Patel,Changcong Cui,Gan-Xin Yan,Pharmacology and Therapeutics proofs:2008;3-APR-2008,国际权威机构研究,步长稳心颗粒低浓度下轻度延长动作电位(QT),较高浓度下减少Tp-e,心内膜动作电位,心电图,国际权威机构研究,步长稳心颗粒抑制晚(Late)钠电流,国际权威机构研究,延长心肌有效不应期(纳,钾通道阻滞);抑制触发活动(抑制晚钠电流);较高浓度下减少跨心室壁复极离散度(抑制晚钠电流).,安全性:致心律失常可能性很小Wang et al:Pharmacology in press,步长稳心颗粒抗心律失常作用及安全性(初步结果),抗心律失常药物国际共识,抗心律失常药物的作用机制-延长APD/ERP/QTc;促心律失常药物的作用机制-TDR(跨室壁离散度)/Tp-e间期或Tp-e/QT间期的比值增加最理想的抗心律失常药物的标准是:1-具有抗心律失常药物的作用机制-延长APD/ERP/QTc;2-但同时没有促心律失常药物的负面作用,不增加TDR(跨室壁离散度)/Tp-e间期或Tp-e/QT间期的比值.这样的最理想药类似胺碘酮的Na+、K+、Ca2+通道多通道阻断,但不增加TDR(跨室壁离散度),也没有胺碘酮对肺脏,眼睛,甲状腺等毒副作用.,步长稳心颗粒：国际理想标准抗心律失常药物安全显效,循证医学证实（近600篇文献）,无器质性心脏病,有器质性心脏病,心脏以外疾病导致,稳心颗粒,治疗用药建议,非器质性心律失常单独服用稳心颗粒或镇静剂+稳心颗粒，12袋/次 3次/日 口服器质性心律失常包括：冠心病合并心律失常、心肌炎合并心律失常、肺心病合并心律失常、心衰合并心律失常等病症治疗：单用稳心颗粒或联合用药,治疗用药建议,房早、室早1、稳心颗粒2、受体阻滞剂（或心律平、胺碘酮）+稳心颗粒窦性心动过速1、镇静剂+稳心颗粒2、受体阻滞剂+稳心颗粒房扑、房颤 1、转复后巩固治疗单用稳心或胺碘酮+稳心。2、非发作期应用预防发作单用稳心或胺碘酮+稳心用药提示：1、联合用药时，稳心可服用常规剂量，相应减少西药用量2、西药撤药时，服用稳心巩固治疗3、心功能不全患者，尤其适用稳心4、稳心常规剂量12袋/次，3次/日，口服,未来几年研究方向,多中心、大样本（2000例）循证医学研究整体研究：免疫系统、植物系统、传导系统等对心肌细胞膜受体及酶类的影响对心肌基本特性的影响对心肌细胞凋亡的影响的研究中药再开发的研究,稳心颗粒再开发方向,新剂型建立相关药品质量标准体系建立相关药品生产的控制体系中医药理论的补充与发展，充分体现“整体观念”和“辩证施治”原则、利用现代高科技使祖国医药学的优势和特点得以高效表达研究：a、整体、器官、组织水平；b、细胞基因水平及功能表达动物模型、试验方法的建立,心律失常临床治疗新思路,统筹兼顾、全面评价标本兼治、中西结合 提高心律失常治疗效果！,