再生障碍性贫血.ppt.ppt

再 生 障 碍 性 贫 血,历史,1888年由Enrlich首先报道。1904年Chauffard首先提出再障的名称。1934年人们才认识到此病是一种独立的疾病。1961年Till和McCulloch首次用实验方法证实了造血干细胞的存在，学者们发现再障时有造血干细胞减少。1971年Knospe和Crosby认为再障是造血微环境的病变的结果。20世纪70年代后一些学者认为，某些再障是由于淋巴细胞介导的免疫异常使造血干细胞受抑制的一种疾病。从20世纪60年代始骨髓移植及70年代的免疫抑制剂相继开展，提高了急性再障的疗效。,再障在我国,我国于1956年开始对再障进行了较多的研究。1962年中科院血液学研究所在总结大量病例的基础上认识到再障的主要病理变化为红髓呈向心性的脂肪化，并对急性型和慢性型再障进行了区分。20世纪60、70年代我国开展了同基因、异基因骨髓移植以及抗胸腺细胞球蛋白等治疗，提高了急性再障的疗效。中西医结合治疗的开展进一步提高了慢性再障的疗效。,定义,再生障碍性贫血,简称再障，系由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。,发病率,据全国调查资料，再障年发病率为0.72/10万，急性再障为0.12/10万，慢性再障为0.60/10万。煤矿再障发病率明显高于全国水平，南北方无差异。我国再障发病年龄较轻，多为青壮年（岁），而欧美各国以老年居多，瑞典报道以上的病人超过岁，并认为再障是老年人的疾病，且老年人的再障多为原发性。我国和亚洲其他国家统计，再障性别比例均是男性多于女性，而欧美国家男女相仿或女性多于男性。,分类,再障分先天性和获得性两大类，以获得性绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为Fanconi贫血(Maladie de Fanconi)。获得性再障可分原发性和继发性两类，前者系原因不明者，约占获得性再障的50。按临床表现及血象、骨髓象综合分型，分为急性和慢性两型。,病因学,化学因素 药物及化学物质与再障发病的关系较大，其中药物是最常见的原因。已知的如解热镇痛药、非甾体抗炎剂、抗生素、安眠镇静剂、抗疟药、抗肿瘤药物等近百种与再障发生有关。,表1.导致再障的化学及物理因素 1与剂量有关的致病因素(1)苯及其有关物(2)电离辐射 X射线、放射性核素、原子弹等(3)烷化剂 氮芥及其衍生物(4)抗代谢药 抗叶酸、巯嘌呤等(5)抗核分裂药 秋水仙碱等(6)某些抗生素 柔红霉素、丝裂霉素及多柔比星(阿霉素)等(?)其他 无机砷、雌激素等 2偶尔引致再障的因素(1)抗生素 主要为氯霉素，偶继发于链霉素、青霉素、四环素等(2)有机砷(3)磺胺类 磺胺噻唑、磺胺异唑等(4)抗癫痫药物 苯妥英钠、三甲双酮等(5)抗糖尿病药物 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲(6)抗甲状腺药 他巴唑、甲硫氧嘧啶等(7)抗风湿药 保泰松、阿司匹林、匹拉米洞等(8)镇静剂 氯丙嗪、甲丙氨酯、氯氮卓等(9)抗组胺药 异丙嗪(10)抗结核药 对氨基水杨酸钠、异烟肼等(11)抗疟药 氯喹(12)杀虫剂 DDT等(13)其他：金制剂、染发剂、铋、水银、氯化银、四氯化碳、有机溶剂等,氯霉素：药物性再障最常见的原因。-据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。-机理：氯霉素的化学结构含有一个硝基苯环，可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的。,氯霉素：也可引起和剂量关系不大的过敏反应。-骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。-机理：可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。,化学毒物：苯-苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。-苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型。,物理因素-由电离辐射如X射线、放射性核素等引起。-电离辐射主要作于细胞内的大分子，影响DNA和蛋白质的合成，抑制或延缓细胞增殖。所有细胞都可被电离辐射破坏，其损伤与照射剂量有关。-敏感性：红细胞系统、淋巴细胞系统对照射最为敏感，而粒细胞系其次，巨核细胞系又次之。网状细胞、浆细胞及成纤维细胞较耐受电离辐射。,生物因素-病毒性肝炎和再障的关系比较密切。1955年首次发现病毒性肝炎后再障。瑞典统计病毒性肝炎病人中再障的平均年发病率为44.7/10万，而一般人群为1.3/10万。-患者通常是非甲非乙型肝炎病人，约25%的再障病人在诊断时有肝功能异常。-其它病毒感染还有微小病毒B19，E-B病毒、登革热病毒、人类免疫缺陷病毒-1等。-少数女性再障，在妊娠期间发病，分娩后缓解，第二次妊娠再发，可能与孕期内分泌改变有关。,免疫因素-再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。-部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。,遗传因素-Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在510岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10患儿双亲有近亲婚配史。-遗传倾向：易感性,发病机理,造血干细胞减少或有缺陷-大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。患者骨髓祖细胞的体外培养显示CFU-GM、CFU-E、CFU-Meg测定均显著减少。除粒系、红系、巨核细胞减少外，全身的淋巴细胞系也是减少的。再障的细胞损害水平可能在多能干细胞，故而导致全血细胞减少。-同种异基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复，都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。,造血微环境的缺陷-造血微环境的概念：包括造血组织中支持造血的结构成分，也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。基质细胞群包括成纤维细胞、网状细胞及巨噬细胞等，在体外培养可形成CFU-F。造血干细胞被基质细胞包绕后才能增殖。-少数再障病人骨髓体外培养不能形成CFU-F，而CFU-GM却正常，说明这些病人的发病机制为微环境缺陷。,-临床上也有因输入同种异基因骨髓不能恢复造血功能的患者，说明这些患者的病变不在干细胞。-造血的调节因素包括许多体液因子和细胞之间的相互调节作用。部分再障病人存在造血干细胞体液和细胞调节机制的异常，包括抑制性T细胞增多而辅助性T细胞减少，造血负调控因子如干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-2等的增多等，都可能介入再障造血干细胞的增殖和分化紊乱。,造血干细胞的免疫抑制-现已知道免疫与造血关系密切，造血细胞增殖需要T细胞、单核巨噬细胞等参与。多种细胞因子既作用于免疫细胞，又与造血调节密切相关。-研究发现40%70%的再障患者免疫异常，抑制造血：T细胞异常，T8活性增高，T4T8倒置，患者血清干扰素、白细胞介素-2、可溶性CD8抗原及肿瘤坏死因子增加。-体外试验发现：患者骨髓或血的淋巴细胞抑制CFU-GM或CFU-Meg的生长，去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。-临床上多种免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A等对急性再障治疗有效。总之，再障患者外周血T细胞亚群失衡，且异常激活的CD8细胞抑制造血，其直接损害造血干细胞及CD8介导的造血因子失调与再障的发病有关。,临床表现,贫血 出血 感染,临床表现,国内再障可按临床表现、血象和骨髓象，分为急性再障和慢性再障两种类型。国外按严重度分为严重型再障和轻型再障。,严重型再障的标准1）血象具备以下三项中之二项：中性粒细胞绝对值0.5x109L，血小板数 20 x109L，网织红细胞1；2）骨髓细胞增生程度低于正常的25，如50，则造血细胞30。3）其中中性粒细胞绝对值 0.2x109L 者称极重型再障。,急性型再障,起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。,慢性型再障,起病缓慢，以贫血为首起和主要表现。出血多限于皮肤粘膜，且不严重。可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型（重型再障型）。,急、慢性型再障的主要区别,急 性 型 慢 性 型起 病 多急骤，贫血进行性加剧 多缓渐出血症状 部位多，程度重，内脏出血多见 部位少，程度轻，多限于体表感 染 多见，且较严重，多合并败血症 少见，且较轻血 象 全血细胞减少严重，网织红细胞 全血细胞减少较轻，1，中性粒细胞 血小板20X10 9/L 细胞、血小板较高骨髓象 多部位增生减低，非造血细胞增加 有的部位增生活跃，有的部位 增生减低，非造血细胞增加不 明显 预 后 病程短，经多种治疗，约半数病 病程较长，早期治疗者可治愈 例缓解，少数病例存活较长 或缓解，部分病例存活较长，部分迁延不愈，少数死亡,实验室检查,血象 呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现。网织红细胞显著减少。骨髓象 急性型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多。,AAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞，血小板极少。,AAA骨髓象：有核细胞增生重度减低。,AAA骨髓象：骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞。,AAA骨髓象：造血岛中仅见成纤维细胞、大量网状纤维和3个浆细胞，无造血细胞。,骨髓象 慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60以上。,骨髓病理改变 主要是造血组织减少，红骨髓总容量减少，代以脂肪组织。正常成人骨髓造血组织与脂肪组织比例约为11，再障时多在23以上。造血灶中造血细胞（指粒、红和巨核细胞系统）减少，而“非造血细胞”（指淋巴、浆、组织嗜碱和网状细胞）增多。骨髓中有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生、局灶性纤维化及间质病变。,急性再障骨髓病变发展迅速而广泛；慢性再障则呈渐进性向心性萎缩，先累及髂骨，然后是脊突与胸骨。慢性再障尚存在代偿性增生灶，后者主要是幼红细胞增生伴成熟障碍。红系细胞不仅数量减少，还有质的缺陷。超微结构观察发现成熟红细胞有异型，花瓣样外形；幼红细胞浆内有髓样变，核浆发育不平衡，核膜孔扩大等改变。红细胞内抗碱血红蛋白和游离原卟啉增多。丙酮酸激酶等红细胞酶活力降低。以上都说明红细胞有质的异常。铁动力学检查示血浆铁增高、铁粒幼细胞和组织铁增多、血浆铁清除延迟和红细胞摄取铁明显降低，提示红细胞生成率减低。,其他检查-造血祖细胞培养 不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。-成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。-染色体检查：除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常。如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。,诊断,再障诊断标准（1987年第四届全国再障学术会议修订）：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾肿大。骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。一般抗贫血药物治疗无效。,鉴别诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿 典型病例有血红蛋白尿发作，易与再障鉴别；非典型病例，无血红蛋白尿发作，临床上主要为慢性贫血，外周血中三种细胞减少，易被误认为再障。但PNH网织红细胞百分率和绝对值一般较正常高，骨髓红细胞系统增生明显活跃，尿中含铁血黄素检查、热溶血试验、糖水试验和酸溶血试验皆可阳性，红细胞的胆碱酯酶活性明显降低，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显减少，有助于与再障鉴别。,目前新进展：再障与PNH两者密切相关，可彼此转化，也可同时存在，故目前国内外已有学者提出再障PNH综合征的诊断。有1/5再障病例酸化血清溶血试验呈阳性，少数患者补体敏感红细胞的数量逐渐增多，有关试验的阳性程度增加并持续阳性，变成以PNH为主的病征。此外，以骨髓增生活跃伴有全血细胞减少为早期表现者，究竟是“非典型再障”还是因补体敏感红细胞数量不多而使有关检查阴性的早期PNH，两者之间很难区别。只有通过免疫荧光染色定量检测CD59和CD55等膜蛋白缺乏的异常血细胞用以鉴别。,骨髓增生异常综合征 MDS分为五型，其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占2060，骨髓组织切片检查可见“造血前驱细胞异常分布”现象。,低增生性急性白血病多见于老年人，病程缓慢或急进，肝、脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。,恶性组织细胞病恶性组织细胞病可有全血细胞减少，但往往伴有长期高热而不能以一般感染性疾病来解释，同时本病常有肝、脾、淋巴结肿大，血象、骨髓象或淋巴结活检可找到异常组织细胞，以此可与再障明确鉴别。,骨髓转移癌骨髓中如有转移癌也可导致造血功能降低，血象可显示全血细胞减少，与再障类似。但仔细检查骨髓涂片可发现成堆的转移癌细胞，有时还可有骨髓细胞坏死，有些患者还有原发病的症状与体征，借此与再障鉴别。,治疗,治疗策略通过全面检查，寻找致病因素，并中断其接触。治疗未生效前以输红细胞维持血红蛋白于一定水平。防治出血和感染。以各种方法刺激骨髓再生。考虑有无脾切除的的适应证。考虑骨髓移植的可能性。,一、支持疗法输血适应证 注意：准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其成功率。一般以输入浓缩红细胞为妥。感染和出血的防治-积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。-除各种止血剂外，输注单采血小板可有效控制严重出血。,二、慢性再障的治疗1、雄激素 为治疗慢性再障首选药物。常用雄激素有四类：17-烷基雄激素类：如司坦唑（康力龙）、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙、氟甲睾酮等；睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮（安雄）和混合睾酮酯（丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮）；非17-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等；中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑等。,雄激素 作用机理 睾酮进入体内，在肾组织和巨噬细胞内，通过5-降解酶的作用，形成活力更强的5-双氢睾酮，促使肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子；在肝脏和肾髓质内存在5-降解酶，使睾酮降解为5-双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用。故雄激素对急性、严重再障常无效，对慢性再障有一定的疗效，剂量：药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50100mg/d肌肉注射 安雄80160mg/d口服 疗程至少6个月以上。,雄激素疗效 国内报告的有效率为34.981，红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达2550。复发后再用药，仍可有效。副作用 丙酸睾酮的男性化副作用较大，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水钠潴留。丙睾肌注多次后局部常发生硬块，宜多处轮换注射。17烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻，但肝脏毒性反应显著大于丙睾。,2.中医中药 治宜补肾为本。常用中药为鹿角胶、仙茅、仙灵脾、黄芪、生熟地、首乌、当归、苁蓉、补骨脂、菟丝子、枸杞子、阿胶等。国内治疗慢性再障常用雄激素合并中医补肾法治疗。,3.肾上腺皮质激素 1951年起国外首先应用，我国自1957年开始使用。疗效：使部分患者血象进步，但不能缓解，疗效不持久。可使皮肤出血好转，但不能防止脑出血。适应证：出血趋势严重以其他方法治疗无效时。小儿再障应用雄激素，用于拮抗雄激素的副作用。注意此类激素可抑制免疫功能，增加严重感染的机会。,4.脾切除术疗效：治愈及缓解率22.7-39.3%。机理：减少红细胞的破坏；减少抗体的产生。适应证：髂骨骨髓增生活跃，红系较多，网织红细胞数量较高者。出血较重，各种内科止血方法无效者。,三、急性型及重型再障型的治疗1.免疫抑制剂2.造血细胞生长因子3.骨髓移植,1.免疫抑制剂 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）剂量：马ALG1015mg/（kgd），兔ATG0510mg/（kgd），共5天。先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在812小时内滴完；同时静滴氢化考的松。疗效：1 3个月后开始出现。严重型再障的有效率可达4070，有效者50可获长期生存。副作用：发热、寒颤、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎。,环孢菌素A机理：可能选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T抑制细胞的激活和增殖，抑制产生L-2和干扰素。剂量：0.4 5mg（kgd）口服，多数病例需要长期维持治疗，维持量25mg/（kgd）。疗效：严重再障有效率也可达5060，出现疗效时间也需要12月以上。副作用：有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，为安全用药宜采用血药浓度监测，安全有效血浓度范围为300500mg/L。,大剂量甲泼尼松剂量：20 30mg/(kg.d),静脉滴注，连用3天后每隔4 7天对半减量。疗效：有效率约20%。副作用：感染、高血压、低血钾。,大剂量免疫球蛋白机理：阻断巨嗜细胞的Fc受体与带有抗体的血细胞结合，使血细胞不被清除。剂量：0.5 0.9g/(kg.d),静脉滴注，连用5天。,2.造血细胞生长因子的治疗 此治疗急、慢性再障皆可应用。重组人集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF）。红细胞生成素（EPO）：大剂量使用，部分患者有一定疗效。促血小板生成素（TPO）、IL-11,3.骨髓移植 治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法，且能达到根治的目的。适应证：确诊严重型或极严重型再障，年龄40岁，有HLA配型相符供者，确诊后未输过血或输血次数很少者，在有条件的医院应首选异基因骨髓移植。疗效：移植后长期无病存活率可达6080。,预 防,对造血系统有损害的药物应严格掌握指征，防止滥用。在使用过程要定期观察血象。对接触损害造血系统毒物或放射性物质的工作者，应加强各种防护措施，定期进行血象检查。大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。,下课！,