非霍奇金淋巴瘤治疗进展NHL+Shanghai.ppt

非霍奇金淋巴瘤治疗进展,Raymond LiangDepartment of MedicineUniversity of Hong KongQueen Mary Hospital,香港大学玛丽女王医院,券商的妻子,颈部淋巴结肿大,诊断淋巴瘤,临床高度怀疑对于细针穿刺，更倾向于切除活检（组织学）一个具有经验的病理学家是必要的WHO分类（2008年更新）紧急处理出血和感染器官阻塞肿瘤快速进展,WHO 分类,良性比恶性病变诊断:临床特征形态学免疫表型细胞遗传学和分子生物学研究病毒学检测,包含许多少见类型的诊断清单多数为B细胞肿瘤(90%)，NK/T-细胞肿瘤少见,部分常见的B细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤(37%)滤泡性淋巴瘤(29%,中国人群10%)小淋巴细胞淋巴瘤/CL(12%,中国人群5%)粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤(9%)套细胞淋巴瘤(7%)原发性纵隔B细胞淋巴瘤(3%)Burkitt淋巴瘤(2.5%)脾边缘区淋巴瘤(0.9%)结型边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤(1.4%),自然杀伤(NK)-细胞/T-细胞 淋巴瘤(少见),周围T细胞淋巴瘤 NOS(25.9%)血管免疫母细胞淋巴瘤(18.5%)结外NK/T细胞淋巴瘤(10.4%,中国人群50%)成人T细胞白血病/淋巴瘤,HTLV-1(9.6%,日本人群常见)间变型大细胞淋巴瘤(ALCL),ALK阳性(6.6%)或ALK阴性(5.5%)肠病性T细胞淋巴瘤(4.7%,中国人群少见)原发性皮肤性淋巴瘤,ALCL(1.7%)或蕈样霉菌病(差异较大,中国人群少见)肝脾T-细胞淋巴瘤(1.4%)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(0.9%)T-淋巴母细胞淋巴瘤,基因学研究的亚类,转录谱微阵列技术弥漫大B 细胞淋巴瘤的亚类预后意义,非霍奇金淋巴瘤的分期,Ann Arbor分期最初是为了霍奇金淋巴瘤而设计，目前仍常用于非霍奇金淋巴瘤其他分类不常用对于结外淋巴瘤具有特殊分期CT和MRI扫描PET扫描骨髓活检,国际预后指数,最初用于弥漫大B细胞淋巴瘤也能用于其他类型NHL，包括低度淋巴瘤和T细胞淋巴瘤其有效性依赖组织学类型和使用治疗宿主因素:年龄和行为状态肿瘤因素:临床分期,结外病变和乳酸脱氢酶 其他生物学因素可能也是重要的细胞遗传学和分子生物学,侵袭性非霍奇金淋巴瘤,侵袭性淋巴瘤是快速生长、高度恶性的淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性NHL类型，占所有淋巴瘤的3040%其他类型侵袭性淋巴瘤包括套细胞（MCL)、纵隔大B，周围T细胞、Burkitt或Burkitt样、淋巴母后间变大细胞淋巴瘤,DLBCL:弥漫细胞型,弥漫大B细胞淋巴瘤,利妥昔单抗和CHOP化疗联合是标准治疗早期:3-4个化疗(CHOP或R-CHOP?)加局部放疗进展期:R-CHOP x 6-8，对于大包快病变加 RT在CHOP上加用利妥昔单抗证实有效其他选择:CHOP-14或R-CHOP-14应用G-CSF更为毒性?,局部弥漫大B 细胞淋巴瘤：总生存,局部弥漫大B 细胞淋巴瘤：总生存,Fisher RI,et al.N Engl J Med 1993;328:10026,Patients(%),Years after randomisation,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,CHOP,m-BACOD,ProMACE-CytaBOM,MACOP-B,CHOP 利妥昔单抗一线:无事件生存和无进展生存,无事件生存,无进展生存,Survival probability,1.00.80.60.40.20,Years,012345678,p 0.0001,R-CHOPCHOP,Survival probability,1.00.80.60.40.20,Years,012345678,R-CHOPCHOP,p 0.0001,Coiffier B et al.J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 8009,滤泡性淋巴瘤,常见惰性淋巴瘤:24,000 例初诊病例/年，全球全球范围发病率升高临床表现差异大采用标准治疗不可治愈多次缓解和复发组织学转化中位生存改善t(14;18)(q32;q21)癌基因:bcl-2,滤泡性淋巴瘤,中国患者较为少见肿瘤呈现惰性病程转化为侵袭性淋巴瘤类型多数患者表现为进展期疾病骨髓受累常见局部放疗治疗局部病灶半数治愈进展期疾病的治疗选择可治疗但不可治愈?早期和更侵袭性治疗的优越性?,进展期滤泡性淋巴瘤的治疗选择,观察和推迟治疗直至出现症状对生存有何影响?化疗单一药物比联合治疗联合或不联合单克隆抗体氟达拉宾比烷化剂单克隆抗体(利妥昔单抗)单一或联合化疗放射核素标记单克隆抗体(Zevalin,Baxaar)大剂量化疗和自身PBSC异基因干细胞移植/微小移植,滤泡性淋巴瘤患者的生存:Stanford 经验,19601993,Adapted from Horning S.Semin Oncol 1993;20(5 Suppl.5):75,Patients(%),Year,1987-19931976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,5,10,15,20,25,30,滤泡性淋巴瘤的化疗,单一药物：苯丁酸氮芥、环磷酰胺或氟达拉宾不含阿霉素方案:CVP 环磷酰胺、长春新碱和强的松含阿霉素方案:CHOP环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙含氟达拉宾方案：氟达拉宾+环磷酰胺(FC)氟达拉宾+米托蒽醌+地塞米松(FND)加用利妥昔单抗:R-CVP,R-CHOP,R-FND,0,60,0,2,4,6,8,4-Year N Death EstimateCHOP+Mab 179 1891%ProMace 425 18979%CHOP 356 226 69%,Years After Registration,OS by Treatment,Reprinted with permission.2008 American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.Fisher RI,et al.J Clin Oncol.2005;23:8447-8452.,1980s,1990s,Overall Survival(%),1990s-2000s,40,20,100,80,10,采用利妥昔单抗为基础的方案改善滤泡性淋巴瘤患者的生存,利妥昔单抗:毒性,耐受性非常好，包括老年患者输注反应发热、寒战和肌痛如果肿瘤负荷或循环淋巴瘤/白血病细胞数量较大应予以小心予以苯海拉明和对乙酰氨基酚输注速度降低去处循环B细胞（3-6个月）中位正常血清免疫球蛋白水平对血细胞影响轻微观望后期的病毒重激活(乙肝),单一利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤,惰性NHL是不可治愈的，反复复发治疗目的使患者尽可能长的处于缓解保持生活质量早期利妥昔单抗的治疗可诱导最大的反应,McLaughlin P,et al.Semin Oncol 1999;26(Suppl.14):7987,单一利妥昔单抗治疗惰性B细胞淋巴瘤,复发低度B细胞淋巴瘤(滤泡性淋巴瘤和淋巴细胞淋巴瘤):反应率48%(完全反应率 6%)部分可观察到分子学缓解至反应的时间延长化疗耐药病例和慢性淋巴细胞白血病的反应率较低大剂量化疗后失败患者仍有效在大包块病变中仍有效复发后再治疗仍有效初始治疗：总反应率70%,利妥昔单抗前期试验:抗肿瘤效应,每周1次375 mg/m2 利妥昔单抗输注，4次输注后6周,利妥昔单抗治疗的肿瘤,McLaughlin et al.J Clin Oncol 1998;16:2825,利妥昔单抗加CVP治疗初治滤泡性淋巴瘤,在CVP（环磷酰胺、长春新碱和强的松龙）上加用利妥昔单抗 可明显改善:反应率无病生存总生存在CVP基础上加用利妥昔单抗不明显增加方案毒性8个疗程R-CVP对于初治滤泡性淋巴瘤是可接受的方案,Marcus R,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2006;108:481,CVP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存,4-year OS estimates:83%vs 77%,R-CVP,CVP,Study month,Event-free probability,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,061218243036424854606672,p=0.0290,Median follow-up:53 months,Marcus R,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2006;108:481,R-CHOP比CHOP一线治疗滤泡性淋巴瘤,*evaluable patients,p=0.011,Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372532,MR=minor response,CHOP 利妥昔单抗：总生存,R-CHOP,CHOP,1.00.80.60.40.20.0,01234,Years,Probability of OS,p=0.016,Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372532,90%,95%,Median observation time:18 months,CVP后利妥昔单抗维持试验,在成功诱导后，利妥昔单抗维持治疗疾病进展延迟，在完成CVP后4年，多数患者仍处于无病生存状态在随机化后中位随访3年观察，利妥昔单抗维持组较观察组总生存具有明显改善趋势,Hochster HS,et al.Blood 2005(ASH Annual Meeting Abstracts);106:349,CHOP或R-CHOP后利妥昔单抗维持试验,维持治疗对于无进展生存利妥昔单抗维持治疗优于观察在总人群中在亚组中(CR/PR后,CHOP/R-CHOP后)利妥昔单抗维持治疗可改善总生存在总人年群众在亚组中*(CR/PR后,CHOP/R-CHOP后),van Oers MHJ,et al.Blood 2006;108:3295301*van Oers MHJ,et al.Blood 2005(ASH Annual Meeting Abstracts);106:353 Updated in oral presentation,新的治疗靶靶向CD20表位非CD20,B细胞表面标志新的细胞毒作用抗体依赖细胞毒作用补体依赖细胞毒性新单抗的潜在治疗优势克服利妥昔单抗和其他药物的内在耐药性联合其他单抗或治疗药物的叠加或协同效应,新的抗体为基础的治疗,新的抗体为基础的治疗:新的靶,其他抗CD20抗体,Ofatumumab完全人源化CD20单克隆抗体在低水平CD20细胞中不同的表位 作用高的亲和力和反应率高的补体依赖细胞毒性作用,GA101人源化CD20 mAb较利妥昔单抗更强的促凋亡作用,PRO131921:潜在能增强抗肿瘤作用,PRO131921Fc 人工合成的，人源化抗CD20单克隆抗体在I期临床研发阶段，治疗NHLPRO131921特异合成目的增强CD20和FCRIIIA结合亲和力增强ADCC 增强CDC,Epratuzumab,人源化抗CD22单克隆抗体CD22是B细胞抗原对低度和侵袭性淋巴瘤都具有显著的作用也可以放射核素标记抗体出现,Epratuzumab和Rituximab+CHOP一线治疗DLBCL(II期研究),Micallef IN,et al.ASCO 2008.Abstract 8500.,ER-CHOP与R-CHOP毒性谱相似结果为III期比较R-CHOP和ER-CHOP提供了理论依据Epratuzumab加利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(ER-CHOP)有效治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者?更好的无事件生存:12个月的EFS率为85%，6而R-CHOP试验12个月的EFS和PFS率分别为67%至79%?更好的反应率:95%ORR62%CR/未证实的CR33%PR,新的靶:CD80,跨膜糖蛋白B7配体家族成员(B7.1)在激活B细胞和抗原递呈细胞短暂表达涉及T细胞的激活和调节在恶性B细胞和Reed-Sternberg细胞广泛表达,Galiximab(Anti-CD80),诱导淋巴瘤细胞株的ADCC延迟SCID小鼠中人类NHL异体移植的进展较好的安全谱临床试验正在进行中:用于联合利妥昔单抗治疗复发滤泡性淋巴瘤,Gottlieb A,et al.Clinical Immunology.2004;1:28-37.,Alemtuzumab,人源化抗-CD52单克隆抗体CD52表达在正常和恶性T和B细胞中批准治疗难治慢性淋巴细胞白血病RR33%,无CR在其他类型淋巴瘤中进行检测T/NK-细胞肿瘤感染高危细胞介导免疫受损真菌和病毒感染卡式肺孢子虫感染乙肝、CMV感染重激活,HU1D10,人源化anti-HLA-DR B 链单克隆抗体HLA-DRB主要在B细胞和一些实体肿瘤表达在淋巴瘤和CLL中进行了检测较短的半衰期反应延迟诱导 抗淋巴瘤抗体?,放射标记单克隆抗体,较未标记单克隆抗体具有优势更难使用两种治疗方式:非清髓性治疗在自身PBSC移植中更高剂量使用,放射免疫治疗,靶:CD20抗原在B细胞表达淋巴瘤治疗一个确认的靶本质上对放射敏感的淋巴瘤不会脱落、内在化或根据抗体结合进行调节,Semin Oncol 1999:265(suppl 14):58-65,Semin Oncol 1999:265(suppl 14):58-65,放射免疫治疗的优势,克服化疗和单克隆资料的一些问题:在化疗耐药的患者中放射治疗是有效的放疗摧毁远离靶细胞的肿瘤细胞(交叉效用:波长5mm对应100-200个细胞直径),裸露抗体,可获得的同位素,Yttrium 90 较好,较高的beta能量,较长的波长无gamma射线Yttrium-90是较好的同位素,Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan,Anti-CD20 小鼠MoAb,螯合剂-Tiuxetan,90Y r放射核素,主要毒性:血小板减少,血红蛋白(g/dL),Witzig et al.JCO 2003;21:1263-1270,一线 90Y-Ibritumomab 治疗进展起滤泡性淋巴瘤,90Y-ibritumomab:抗CD20 IgG1 单克隆抗体与放射活性yttrium-90结合适应症:复发/难治,低度,或滤泡性B细胞NHL,Radford JA,et al.EHA 2008.Abstract 433.,一线CHOP+90Y-Ibritumomab 治疗老年DLBCL(II期),N=20 患者(中位年龄:68)IPI 积分 2:75%ORR:100%2年PFS:75%2年OS:95%毒性:中度、无累积作用的证据级血液学不良事件:12(60%),主要为中性粒细胞减少非血液学不良事件：“实际上不存在”,Zinzani PL,et al.Ann Oncol.2008;19:769-773.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CR,PR,结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型,一种独特的成熟NK/T细胞淋巴瘤均与EBV有关独特的结外归巢模式独一无二的人口学分布东亚(东南亚,南中国,日本,韩国5%的淋巴瘤病例30-50%的所有成熟 T/NK细胞肿瘤南美(土著美洲人),鼻型NK细胞淋巴瘤的病理学,组织学:多形性细胞浸润细胞形态多变血管侵犯和血管阻塞明显组织缺血反应性炎症细胞,免疫表型:CD56+表面CD3阴性胞浆CD3e+细胞毒颗粒+胚线TCR基因克隆性EBV感染,血管向心性,高倍镜显示多形性细胞学外观,表面CD3阴性(冰冻)但胞浆CD3e阳性(石蜡),CD56 阳性,原位杂交:EBER阳性,Epstein Barr 病毒和结外NK/T-细胞淋巴瘤,鼻型,EBV被整合入肿瘤克隆性 EBV 增生EBV 可能在病因学上发挥重要作用一致相关性潜伏期II 与NPC相似一个独特的EBV转化株(A株伴 LMP-1缺失)可能有利于鼻型NK/T细胞淋巴瘤的生长临床提示:诊断工具:ISH染色 EBER可作为发现隐性肿瘤细胞的标志(e.g.骨髓)预后标志:外周血监测EBV DNA,采用ISH-EBER发现的隐性骨髓受累,鼻NK/T-cell淋巴瘤,男性比女性比例=3中位年龄:50多岁(相对年轻)原发部位:鼻腔,鼻咽部,副鼻窦,扁桃体,下咽,喉 局部扩展至眼眶和硬腭系统性播散常是晚期症状，表现类型与原发性结外NK/T细胞淋巴瘤相似骨髓(10%)和CNS(5%)受累较为少见根据ISH染色EBER诊断隐性骨髓全血细胞减少可能是由于噬血细胞增多有关,鼻NK/T-细胞淋巴瘤:临床表现,肿块引起损伤:面部肿胀鼻腔阻塞鼻腔出血声音嘶哑吞咽困难眼球突出眼部运动受损口臭气道阻塞发声困难,NK/T NHL,致命中线肉芽肿,非鼻 NK/T-细胞淋巴瘤,男比女比例=2.5中位年龄:50多岁常见部位：皮肤、胃肠道、腮腺、脾脏、睾丸、肌肉、生殖道淋巴结受累较为少见早期系统性播散鼻NK/T细胞淋巴瘤也可影响相似的揭破结构CD56浸润细胞黏附归巢方式检查鼻腔*,A,B,C,D,p0.001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Years,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Extranasal n=18,Nasal n=67,Overall survival%,总生存(所有各期):鼻 vs.鼻外,Au et al,Blood 2009,.,p=0.031,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Nasal n=25,Extranasal n=24,Overall survival%,总生存(进展期):鼻 vs.鼻外,Years,Au et al,Blood 2009,鼻NK/T细胞淋巴瘤的分期,Ann Arbor 不令人满意局部侵犯较常见大肿瘤包块一个适合鼻窦B细胞淋巴瘤的分期系统：T1-T4国际预后指数成熟T细胞预后指数年龄/PS/LDH/BMNK细胞淋巴瘤预后指数B症状/分期/LDH/LN,.,p=0.0057,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Years,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,IPI=0/1(n=45),IPI=2/3(n=41),IPI=4/5(n=2),Overall survival%,国际预后指数,.,p0.001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Years,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,KPI=2(n=30),KPI=1(n=44),KPI=0(n=23),KPI=3/4(n=19),Overall survival%,NK细胞预后指数(韩国),鼻淋巴瘤的初始评估,病史和体格检查:鼻腔和鼻外症状和体征有经验的五官科医生进行评估受累和怀疑部位的内镜和多次活检多次检查和活检可能是必要的，因为肿瘤容易坏死一定大小的活检物送检不经过福尔马林处理（为了表面CD3染色）有经验的病理学家足够的免疫染色原位杂交检测EBVTCR 基因易位,放射学评估,原发肿瘤的放射学影像CT 是最常应用的MRI 更为优越，质量更好软组织受累能更好明确鉴别肿瘤和感对于放疗计划的设计十分重要对于监测反应是有用的PET/CT扫描的作用有待明确更好的明确肿瘤边界?系统受累?,C T 扫描,MRI 扫描,NK/T细胞淋巴瘤的PET-CT扫描,Gut,Heart,Testis,播散性NK/T细胞淋巴瘤的PET-CT 扫描,Marrow,Portal Hepatis LN,循环胞浆EBV DNA,肿瘤释放EBV DNA入血，通过增生肿瘤细胞凋亡介导实时Q-PCR循环胞浆EBV DNA的监测可作为肿瘤标志的替代指标反映肿瘤负荷?预后提示?监测反应?监测复发?,局部鼻腔疾病的控制,放疗 对于局部病灶的控制至关重要使用的剂量一般为30-60 Gy，但推荐更高的 50-55 Gy推荐在CT或更好的MRI的帮助下进行仔细规划总反应率为60-100%优于单一化疗复发率50%，长期生存率40-60%多数为局部复发系统性复发 25-30%推荐联合化疗和放疗合适的顺序和时间?推荐早期放疗?化疗和放疗同时进行?(+顺铂)在治疗中观察进展密切监测反应 内镜/活检和CT/MRI,p=0.045,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,CT+RT(n=34),CT only(n=23),Overall survival%,总生存（早期）:化疗+/-放疗,Years,治疗反应监测,临床重复评估内容 内窥镜和活检:随机活检CD56 染色ISH for EBERCT/MRI 扫描连续外周血相检测 血浆EBV DNA(qPCR)甲基化肿瘤抑制基因检测Measuring circulating Fas-ligand?,化疗,含蒽环类的药物如CHOP通常使用蒽环类药物不是必须的?没有证据表明更为复杂的方案如ProMACE-CytaBOM更好应用左旋门冬酰胺酶的早期经验令人鼓舞:SMILE:solumedrol,甲氨蝶呤,异环磷酰胺,左旋门冬酰胺和足叶乙甙,局部非鼻病灶,资料有限治疗选择:化疗 放疗手术 治疗与进展期疾病相似临床结果令人沮丧中位生存只有20个月,进展期鼻或非鼻疾病,联合化疗是最主要的治疗治疗结果同样令人沮丧CHOP 样方案:20%的反应率MDR基因高度表达含左旋门冬酰胺的方案SMILE 方案 作为挽救治疗有效CHOP耐药病例:50-60%反应60%长期生存作为一线治疗进行检测移植的地位?,造血干细胞移植治疗NK/T-细胞淋巴瘤，鼻型,自身移植骨髓通常不受累68-80%的总生存只有CR1期的高危患者获益复发后进行的较少异基因移植移植物抗淋巴瘤效应的优势报道的2年生存率 40%-50%较高的治疗相关死亡率:20%患者选择?,香港地区自身造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤的总生存,CR1(n=24),PR(n=65),CR2(n=39),NR(n=20),异基因造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤,患者数 73M:F42:31中位年龄41 yr(17-58)HSC来源HLA相配同胞 61其他亲缘 2无关相配 10直接异基因HSCT(IV期)61既往自身 HSCT 12,异基因造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤,弥漫大B细胞 28淋巴母 12套细胞 8T/NK细胞 6Burkitt 5周围T 5滤泡 4间变性 2Malt淋巴瘤 1边缘区B细胞 1血管免疫母 1,异基因造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤,患者数 73M:F42:31中位年龄41 yr(17-58)HSC来源HLA相配同胞 61其他亲缘 2无关相配 10直接异基因HSCT(IV期)61既往自身 HSCT 12,异基因造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤,患者数 73M:F42:31中位年龄41 yr(17-58)HSC来源HLA相配同胞 61其他亲缘 2无关相配 10直接异基因HSCT(IV期)61既往自身 HSCT 12,异基因造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤,预处理方案Cy(120)-TBI(12Gy)47CBV19Bu(7)-Cy(50)-TBI(12Gy)2VP-16(50)-Cy(100)-TBI(12Gy)2Cy(120)-ATG(rabbit)(10)-Flu(150)1Bu(16)-Cy(120)1Mini-BEAM 1,异基因造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤,Direct allo(n=61),Auto-allo(n=12),p 0.447,