抗高血压药.ppt

高血压药物治疗,血压及其影响血压的因素,1.血压：血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在血管内流动时对血管壁所造成的一种压力。2.影响血压的因素：血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等3.神经-体液系统对血压的调节,高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病的重要发病因素，我国于1991年调查15岁以上的人群患病率达11.26%。估计我国目前有高血压患者有9000万至1.1亿，高血压已是当前最大的流行病。分型 原发性占90%，原因未明 继发性占510%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞瘤,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：,抗高血压药物的分类,中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等交感神经节阻断药：樟硫咪吩等影响交感神经递质药：利血平等肾上腺素1受体阻断药：哌唑嗪等肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利血管紧张素 受体阻断药：氯沙坦。钙离子通道阻滞药：硝苯地平等钾离子通道开放药：吡那地尔等直接扩血管药：肼屈嗪等利尿降压药：氢氯噻嗪等,高血压,BP与CVD关系密切。美国成人29%，欧洲44%。55-65岁非高血压者90%在存活至80-85岁时发展为高血压。70%患者血压控制未达到目标。,Lewington S C R.Lancet.2002,高血压分类,Chobanian.et al.JAMA.2003,重要信息,对50岁以上的个体，收缩压是更重要的心血管疾病危险因素。从115/75 mmHg开始，血压每增加20/10 mmHg，心血管疾病危险性成倍增加。血压在120-139/80-89 mmHg应考虑是准高血压并需要健康的生活模式。利尿药应作为绝大多数高血压病人的起始用药。,Chobanian.et al.Hypertension.2003,重要信息,对大多数高血压病人来说，需要用两种或更多的抗高血压药物治疗才能达到治疗目标。血压高于目标20/10mmHg，应当考虑用两种药物开始治疗，一种常为利尿药。病人的积极配合和对医师的信任是实现治疗目标的重要因素。,Chobanian.et al.Hypertension.2003,高血压非药物治疗,Chobanian.et al.JAMA.2003,高血压药物治疗,血压140/90 mmHg,开始药物治疗。但对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人，在准高血压期间就应开始抗高血压药物治疗。降压目标是140/90 mmHg,对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人降压目标是130/80 mmHg，对于心肌梗塞、中风的病人，其降压目标是115/75 mmHg。,Chobanian.et al.JAMA.2003,高血压药物治疗,有效的抗高血压药物利尿药-受体阻断药钙拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂,Turnbull F,et al.Lancet.2003,利尿药,常用药物：噻嗪类thiazides作用机制：抑制远曲小管近端Na+-K+-2Cl-共同转运系统，抑制氯化钠的重吸收,肾小管细胞,管腔,K,K,Na,2Cl,Na,Cl,P,间液,利尿药,降压作用机制：初期：排钠利尿，减少血溶量。长期：动脉壁细胞内Na+，通过Na+-Ca+交换，使胞内Ca+血管平滑肌对血管收缩剂反应性诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽和前列腺素等。,利尿药,临床应用：单独治疗轻度高血压，常于其他降压药合用以治疗中、重度高血压。高效利尿药用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。不良反应：电解质紊乱、高脂血症、降低糖耐量、增加血尿酸及血浆肾素活性。,ACEI,血管紧张素转化酶抑制药：ACEI angiotension converting enzyme inhibitors肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS在血压调节及高血压发病中都有重要影响。存在：整体RAAS和局部RAAS。常用药物：卡托普利captopril、依那普利enalapril、雷米普利ramipril、赖诺普利lysinopril、培哚普利perindopril等。,ACEI作用示意图,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,外周阻力增加,血压上升,ACEI,ACE,心室/主动脉肥厚,降低顺应性,肝脏,醛固酮,水钠潴留,肾素,肾,缓激肽,失活肽,PG,血管扩张,血压下降,激肽原,药理作用：舒张血管，降低血压。作用机制：抑制整体RAAS的AI形成，对血管、肾发挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮分泌发挥间接作用。抑制局部组织RAAS，使局部生成的AI减少。减少缓激肽的降解。,ACEI,ACEI,药物与ACE结合方式：,卡托普利,临床应用：(1)适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；(2)长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；(3)防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；(4)改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。不良反应：低血压、咳嗽、高血钾、对胎儿的影响以及其它不良反应。,ACEI,AT1阻断药,血管紧张素受体有两种亚型：AT1和AT2；AT1分布于血管平滑肌、心肌组织等，AT2分布于肾上腺髓质等。常用药物：氯沙坦losartan；缬沙坦valsartan；厄贝沙坦irbesartan,氯沙坦和代谢物EXP-3174有效阻断AT 与AT1受体结合降低外周阻力及血容量，使血压下降。,受体阻断药,常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维洛尔。抗高血压作用：收缩压下降15-20%；舒张压下降10-15%，合用利尿药降压作用更明显。作用机制：(1)减少心排出量；(2)抑制肾素分泌；(3)降低外周交感神经经活性；(4)中枢降压作用；(5)改变压力感受器的敏感性；(6)增加前列环素的合成。,受体阻断药,临床应用：对轻、中度高血压有效，对高血压伴心绞痛者还可以减少发作。此外，对伴有心排出量及肾素活性偏高者，对伴有脑血管病变者疗效也较好。不良反应：外周血管病变者慎用；诱发或加剧支气管哮喘等。,钙拮抗药,钙拮抗药：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。钙通道的类型：VDC、ROCVDC在心血管系统中以L-及T-型钙通道为主。1 2 五个亚单位组成；不同的药物作用于不同域的不同片段。引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞钙内流。,钙拮抗药分类,(一)选择性钙拮抗剂：1.苯烷胺类：维拉帕米2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平3.苯硫卓类：地尔硫卓(二)非选择性钙拮抗剂：1.氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明类：普尼拉明3.其他类：哌克昔林,钙拮抗药,抑制心脏：负性肌力；负性频率和负性传导作用；对缺血心肌的保护作用。舒张血管。其他平滑肌：胃肠道、子宫、输尿管、支气管。改善组织血流作用：抑制血小板集聚；增加红细胞变形能力，降低血粘度。其它：抗动脉硬化作用；抑制内分泌腺的作用。,钙拮抗药不良反应,外周水肿：nifverdil；nif：头痛、面红、心悸、踝部水肿、钠潴留；ver：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心缓。dil：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适。禁忌证：严重心衰，病窦、传导阻滞、心缓、低血压。,常用钙拮抗药,硝苯地平nifedipine;氨氯地平amlodipine；尼群地平nitredipine;非洛地平felodipine;伊拉地平isradipine;维拉帕米verapamil;地尔硫卓diltiazem。,硝苯地平,nifedipine 心痛定舒张血管作用较强，抑制心脏作用较弱，,主要用于高血压。以及哮喘、雷诺病等。,氨氯地平,amlodipine第二代DHP类药物起效慢、减轻反射性心率加快；半衰期长；血药浓度峰谷波动小；,促进缓激肽中介的NO的产生；防止或逆转心肌肥厚。,维拉帕米 地尔硫卓,verapamil diltiazem药理作用：抑制心脏作用较强；增加冠脉血流；舒张血管等。临床应用：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。,高血压合并用药,Chobanian.et al.Hypertention.2003,对常用抗高血压药物的新认识,近年来，随着高血压基础研究和治疗学等方面不断深入，国内外诸多大规模临床治疗试验取得的许多成果，使得降压治疗能更好地纠正和改善高血压的各种病理生理状态，明显减轻靶器官损害，降低高血压并发症的发生率和死亡率，提高患者的生活质量，同时对各种常用抗高血压药物的优缺点有了较全面的认识。目前世界卫生组织(WHO)推荐的抗高血压药物有6大类，即利尿剂、受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和受体阻断剂。,（一）、利尿剂,用于临床20多年了，经长期临床试验对其有了新的认识，至今仍被列WHO推荐的一线降压药物之中。上世纪70年代几组抗高血压药物临床试验发现大剂量使用噻嗪类，可引起糖、血脂、尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用，故而逐渐被冷落。80年代后，欧美诸大临床试验如SHEP、STOP、MRC等通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现它比大剂量更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生、逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代射无不良影响。,14个大规模试验的荟萃分析（Meta-analysis）比较发现，小剂量利尿剂降低脑血管意外发病率达42%，预防缺血性心脏病发生达14%，逆转左室肥厚甚至比某些双氢吡啶类钙拮抗剂要好。临床推荐使用的剂量12.525mg/d。,近年来新开发的吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂，兼有利尿和钙拮抗双重作用，通过钙拮抗和利尿作用而发挥效应，常规剂量下其利尿作用仅为噻嗪类的一半，钙拮抗作用仅为硝苯地平的千分之二。因其疗效确切持久且不影响糖、脂肪代谢，对心血管有利，故被认为是较理想长效抗高血压药物。小剂量利尿剂由于降压温和，疗效确切，价格低廉仍被推荐为治疗轻中度高血压的一线基本药物。,吲哒帕胺又叫寿比山，是法国研究的新型口服长效降压药。由于该药有效、安全和方便，很快被各国所接受。现已临床应用。该药是一种既能扩张血管，又起利尿作用的抗高血压药物，但降压作用明显强于利尿作用，小剂量即有降压效果，只有大剂量时才有利尿作用，它的利尿和降压作用是分离的。吲哒帕胺适用于轻、中型高血压，大约可使2/3的高血压患者的血压控制在正常范围内，对心、肾功能、血糖、血脂均无影响，不引起低血钾症，也没有体位性低血压、心动过速、血压反跳等副作用。,适用于伴有肾功能衰竭、糖尿病、高脂血症的高血压患者，尤其适用于老年人服用。该药可单独使用，也可与其他降压药合用。常用剂量成人每天服2.5mg即有效。老年高血压病每两天服2.5mg即可控制血压。一般服药后两周内可见疗效，68周为1疗程。如疗效不满意，可每日服5mg，分两次服。其副作用有轻度恶心，上腹部不适，便秘等。服该药应注意：对磺胺类过敏，脑血管病及肾衰无尿者忌用。哺乳期妇女应停乳后再使用。,（二）、受体阻断剂,受体阻断剂降压安全、有效，单用一般能使收缩压下降1520mmHg。目前第一代的受体阻断剂普萘洛尔已较少使用，临床常用的有美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。其中比索洛尔为可每日1次的新型高度选择性受体阻断剂，服用方便，副作用小，值得推荐。,上世纪70年代就被列为抗高血压的一线药物，同时也是心肌梗死二级预防的重要药物。随着新品种的开发和应用，弥补了其前几代的缺陷，克服了其副作用，因而人们对其应用有了新的认识。目前已有充分的临床证据表明，受体阻滞剂能逆转高血压患者左室肥厚，增加冠状动脉供血，可降低心脑血管的危险。,非选择性受体阻滞剂常引起甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白下降，对血脂代谢产生不良影响。近年来推出的第三代受体阻滞剂如比索洛尔增加了受体的选择性且无内在拟交感活性，90年代美国食品与药品管理局（FDA）批准应用的卡维地洛具有和受体的双重作用，这两个新品种克服了前代的缺憾，对脂类、糖类无不良影响，正被认为是长期治疗高血压安全有效的新型药物。,目前临床常用药物有阿替洛尔、美托洛尔、倍他乐克、比索洛尔等。受体阻滞剂一般口服用药，从小剂量开始，对应用时间较长的不可突然停药，应逐渐减量，一般在710天内逐步撤除，以免引起撤药综合征。,受体阻滞剂不宜与钙拮抗剂、多巴酚丁胺类合用。伴有支气管哮喘、阻塞性肺气肿、严重心动过缓、重度房室传导阻滞等不宜使用。合并心绞痛、房速、甲亢、妊娠高血压、术前高血压，患者如无禁忌可首选受体阻滞剂。另外此类药物有致患者抑郁、睡眠障碍及性功能障碍等副作用，临床应用中要有足够的警惕。,（三）、钙拮抗剂,近20年来，钙拮抗剂的临床应用与基础研究受到国内外医学界的广泛关注，它已成为心血管病领域中应用最广泛的药物之一。目前用于高血压的钙拮抗剂可分为三类，二氢吡啶类，以硝苯地平为代表，目前第一代的短效制剂硝苯地平已较少应用，临床多使用缓释和控释制剂或二、三代尼群地平、非洛地平、氨氯地平等；苯噻氮唑类，以地尔硫卓代表；苯烷胺类，以维拉帕米为代表。后两类亦称非二氢吡啶类，多用于高血压合并冠心病和室上性心律失常的病人。,诸多临床实践证明该类药物疗效确切，特别是长效钙拮抗剂降压平稳、持久、副作用少，我国二大抗高血压临床试验:上海老年人硝苯地平应用试验（STONE）、中国老年收缩期高血压试验（Syst China），以及国际大规模前瞻性随机临床试验HOT（高血压理想治疗试验）都是以钙拮抗剂为基础药物。,我国二大抗高血压试验结果表明，脑卒中降低了38%，全病因病死率降低了39%，心血管病死率降低了39%，致死性脑卒中降低了58%，这与欧洲老年人收缩期高血压试验（Syst-Eur）结果相似。,1995年美国Pasty和Furberg等关于短效钙拮抗剂增加冠心病死亡率和心肌梗死危险率的报告引发了一场有关钙拮抗剂的争论，1997年1月美国FDA又对使用钙拮抗剂提出了警告。至1998年前两派形成了比较一致的看法:即钙拮抗剂即使存在安全问题，也主要是短效制剂而非长效钙拮抗剂。,近几年许多研究及临床试验表明，长效和缓释制剂能产生相对平稳和持久的降压效果，可降低心血管事件的发生，因此我们在使用该类药物时应合理、慎重地选择二氢吡啶类长效或缓释制剂。目前看来，只有大型、前瞻性对照研究才能证实钙拮抗剂究竟对冠心病有无保护功能。多数学者主张对心肌梗死患者应用钙拮抗剂应持审慎态度，急性心肌梗死早期更应慎重。,（四）、血管紧张素转换酶抑制剂,1977年首次人工合成，迄今为止投入临床的有20多个品种，已被公认为一线高血压药物之一。大多新型的如苯那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利等均可每日一次服药。ACEI具有较强的降压作用，能逆转血管壁、心脏的不良重塑，并能改善胰岛素抵抗对糖、脂肪代谢地不良作用，能给多种高血压相关的并发症如心力衰竭、肾脏病变带来益处。,临床应用发现，大剂量卡托普利（300mg/d）可引起大量蛋白尿，小剂量不但不引起蛋白尿，还能减少尿蛋白，因此主张小剂量应用6.2512.5mg/d，渐增至25mg/d。单用疗效不佳时可以和利尿剂、钙拮抗剂合用。,ACEI不易与非甾体类抗炎药物，受体阻滞合用。因其损害母婴肾脏，增加胎儿死亡，故而妊娠高血压忌用。ACEI常见副作用有咳嗽，少数有皮疹和血管神经性水肿。近年来国内外诸多临床试验已证实ACEI在心血管病，尤其高血压、心力衰竭、心肌梗死后左室功能减退的治疗等方面疗效确切，并能给患者带来额外的益处。,（五）、受体阻滞剂,降压疗效确切，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，从而改善血脂，并对糖代谢无不良影响，对伴有高脂血症和糖耐量异常者有利，还可提高胰岛素敏感性。但在第一次使用时容易引起直立性低血压，甚至晕厥，临床应用时要有足够的认识，应从小剂量开始，建议睡前给予首剂和增加剂量，以减少直立性低血压的发生。常用药物有哌唑嗪、特拉唑嗪、四南唑嗪（terazosion）、多沙唑嗪（doxazo-sion）等。此类药物可缓解前列腺肥大引起的症状，因此前列腺肥大的老年人可考虑首选。,（六）、血管紧张素（Ang）受体拮抗剂（AT）,上世纪90年代出现的一种全新的抗高血压药物，Ang目前已知的所有作用在成熟的组织中通过AT受体介导的，阻断AT受体可以达到理想的降压目的。1995年美国FDA批准芦沙坦（Losartan）用于临床，但仅限于高血压治疗。,现有资料显示Ang受体拮抗剂是一类疗效良好的抗高血压药物，它以高亲和力和特异性与血管紧张素（Ang）型受体（AT1）结合，阻断Ang的加压反应和功能反应，但不影响缓激肽降解和前列腺素合成。故而不引起干咳、血管神经性水肿等不良反应。,目前用于临床和试验的Ang受体拮抗剂有10余种，其作用环节决定了对RAS抑制完全，疗效稳定，耐受性好，副作用小等优点，单独或与其它降压药物联合治疗轻中度高血压病疗效显著，并能改善血糖和血脂代谢，对靶器官损害有良好的保护和逆转作用。目前国内应用较多的是氯沙坦、缬沙坦，其次是伊贝沙坦和替米沙坦。它有望成为治疗心血管病和肾脏病的一类重要药物。,抗高血压新药研究进展,随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合，使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态，明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率，对各种常用抗高血压药物的利弊有了较全面的认识。新药开发研究使得降压药物朝着高效长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱，以及低副作用方向发展，大大改善了高血压患者的远期预后。,理想的抗高血压药应具有以下特点,(1)能有效降压而不产生耐受.(2)不良反应少.(3)不增加(甚至能改善)心血管病的危险因素.(4)能逆转靶器官的损害.(5)可改善患者的生活质量.(6)服用方便.(7)价格便宜.随着对高血压发病机制研究的不断深入,基因技术的不断发展,将会有更多更好的新型抗高血压药物问世.,（一）、肾素-血管紧张素系统抑制剂,肾素-血管紧张素系统（RAS）对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用。在高血压病中，心血管系统组织局部的RAS处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的2个关键性限速酶，而二者催化产生的血管紧张素（Ang）的目前已知作用大部分是通过其1型受体（AT1受体）起作用的。,因而，阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手，即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素；抑制血管紧张素转换酶以减少Ang 的产生；拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。,血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压，对血脂和血糖代谢无不良影响，而且具有多器官保护作用，能防止和逆转心血管重塑，副作用较少，现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。但该类药物药理选择性较差，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有不同的影响。另一方面，体内催化Ang 产生Ang过程除了血管紧张素转换酶外，尚有糜酶、组织蛋白酶等参与。,其结果是，一方面血管紧张素转换酶抑制剂对激肽等系统的影响而产生负作用，另一方面，长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能导致反馈性激活Ang产生的旁路途径而致RAS系统的抑制不完全。而肾素抑制剂和AT1受体拮抗剂则能高度特异性地抑制RAS系统。肾素抑制剂的研究已取得了许多进展，其中一些药物已进入期临床试验阶段。AT1受体拮抗剂已进入临床。,1.肾素抑制剂:肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制RAS系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂；预期副作用小。最早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体，其降压作用与ACEI相当，但因具有抗原性，不能口服，临床应用受限。合成的肽类和非肽类肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。,肽类肾素拮抗剂如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）属第一代肾素抑制剂，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类，能克服上述缺点，如A-72517、Ro-42-5892等均为口服剂型，在动物实验中具有较高的生物利用度，有望成为新型的抗高血压药物。,阿利吉仑（Aliskiren）,第二代肾素抑制剂,阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。,美国FDA批准诺华公司的复方阿利吉仑+氢氯噻嗪上市，用于降血压。本品是首次批准的直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药阿利吉仑与利尿药氢氯噻嗪结合在1片的降压药品。阿利吉仑系一近10余年来新一类降血压的新分子实体药品，2007年3月最先在美国获准上市，目前已在全球40多个国家获准单独用药持续降压24小时及其以上。据预测，至2012年阿利吉仑的销售总额将达36亿美元。阿利吉仑的疗效可持续24小时及其以上非常重要，这是因为许多抗高血压药不能24小时奏效，尤其是血压升高时的清晨。阿利吉仑还显示最后一次给药后长达4日可维持降压作用。,研究数据显示，阿利吉仑与氢氯噻嗪结合使用较单独使用其中任一种药物降压具有显著的相加作用。许多高血压患者常需两种或更多的药物来控制血压，新复方片减少了服用制剂的数量简化了治疗方案。阿利吉仑靶向作用于肾素和降低肾素系统的活性，可通过测定血浆肾素活性（PRA）获得数据。藉降低肾素活性，阿利吉仑扩张血管使血压下降。本品最常见的不良反应是眩晕、流感样症状、腹泻、咳嗽和乏力。,血管紧张素受体(AT1)拮抗剂:Ang目前已知的所有作用在成熟的组织中都是通过AT1受体介导的。AT2作用尚不清楚，有学者报道AT2具抑制分裂原促细胞增殖的作用，并与降压有关，与AT1共同起平衡血压的作用。阻断AT1受体可达到理想的降压目的。,AT1受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。70年代出现的非选择性AT1肽类拮抗剂肌丙抗增压素（Saralasin），可阻断所有的AT受体，因短效，无口服活性和有部分激动剂特征，限制了临床应用。而新型的非肽类AT1受体拮抗剂芦沙坦（Losartan）口服有效，长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。,芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应，无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用，不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。,（二）、T-型钙通道阻滞剂,平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。由于以前缺乏特异性的T-型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，T-型钙通道有显著表达。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。,选择性T-通道阻滞剂米贝地尔（mibefradil），对T通道的作用是对L通道作用的30100倍。与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛;无负性肌力作用;无反射性心动过速，并能减慢心率;副作用小。,尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶C（PKC），阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖;同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。,一项米贝地尔与ACEI的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利。米贝地尔的出现，不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器，而且必将对T-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。,（三）、咪唑啉受体兴奋剂,在高血压病的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核，孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。2受体除与降压有关外，尚致嗜睡，口干等副作用。,现在研究表明，2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是11-咪唑啉受体，只参与降压，不引起嗜睡。近端肾小管也存在11-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。11-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。,国外已开始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象。最近Paul等报道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促进胰岛素的分泌。,（四）、内皮素受体拮抗剂,内皮素是一种强大的血管收缩物质，除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其它血管收缩物质，如5-羟色胺，血管紧张素等释放。内皮素受体分A，B两型(ETA，ETB)。ETA主要分布于心血管组织，ETB则分布于肾肺等心血管外组织。,但有研究表明，在大多数高血压早期，尤其是无肾衰和动脉粥样硬化时，其血浆内皮素浓度正常，因而在高血压病发病中的地位尚待探讨。然而，内皮素主要是一种局部旁分泌因子而非一种循环激素，也仍有相当多病人的内皮素水平升高，其受体拮抗剂可以起到降压作用。,在自发性高血压大鼠(SHR)的平滑肌和肾脏的ETA受体基因表达明显高于正常血压的WKY大鼠，表明内皮素在高血压的发病机制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。,BMS-182874是一种口服有效的特异性ETA受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用。Bosentan(Ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，Bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用。与ACEI合用可能具有协同作用。,（五）、作用于5-羟色胺受体的降压药,5-羟色胺（5-HT）主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为7类，各类中又可分为若干受体亚型。5-HT1A受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而5-HT2受体则导致血管收缩。,5-HT可通过HT2受体使体内缩血管物质如组胺，PGF2，血管紧张素，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。,酮舍林(Ketanserin)是高度选择性的HT2受体拮抗剂，兼有较弱的1-受体阻滞作用，能干扰5-HT的缩血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血压下降，尚能阻断5-HT导致的血管平滑肌细胞增殖。乌拉地尔(Urapidil)可阻断外周突触后膜1受体，兼有兴奋中枢5-HT1A 受体，抑制外周交感神经张力，增强副交感神经活动而降压。,本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的5-HT1A 受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。由于5-HT在高血压的发病机制中的作用尚未完全阐明，本类药物尚未广泛用于降压治疗，也未见更新型的药物报道。,（六）、神经肽Y抑制剂,神经肽Y(NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY具有三种受体亚型(Y1，Y2，Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。,NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以Y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，Y1主要分布于皮层，介导降压反应。,在SHR的孤束核中Y2受体密度较WKY高25%。这些均提示NPY在高血压病发病中具相当重要的作用。NPY的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者缺点是稳定性差，药效持续时间短。Benextramine是一种较早出现的具有阻断NPY的作用的-受体阻滞剂，但在有效剂量时非特异副作用较多，临床应用受限。,本类药物中较有前途的-trinositol是一种肌醇类似物，对突触后膜Y1和Y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用。,（七）、心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i),作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期，提高血清心钠素、脑钠素、cAMP的浓度，降低血浆肾素水平。,NEP-i与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果。已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用，有望成为抗高血压新药。心钠素C型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用。,（八）、降钙素基因相关肽(CGRP),CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起c-AMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。,CGRP基因在DOC-盐高血压大鼠的神经中表达增高，而在SHR的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，CGRP起着代偿性扩张血管的作用。,CGRP特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应。CGRP在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。,(九）、一氧化氮(NO)系统的研究,一氧化氮又称血管内皮衍生松弛因子(endotheliumderivedrela xingfactor),是内源性血管扩张剂,将其作为一个新的靶点,会为我们提供发展一大批新型抗高血压药物的可能.,（十）、糜酶抑制剂,最近国外学者在研究人心脏Ang 来源的实验发现，经ACE途径生成的Ang只占30%左右，而70%以上的Ang来自于非ACE依赖的途径。其中主要是糜酶，其催化Ang转化Ang的强度比ACE作用强4 倍。,研究已证实心肌组织糜酶来自于间质肥大细胞分泌。心脏间质中糜酶一方面通过催化生成的Ang刺激Ald分泌，促进胶原合成，另一方面还能直接水解前胶原酶，生成具有生物活性的胶原酶，调控间质胶原代谢。,由于研究发现AII的生成仅有小部分通过ACE途径,而大部分通过非ACE途径,如糜酶,组织蛋白酶,激肽释放酶等,其中最主要的是糜酶途径.因此，今后糜酶抑制剂的发展,将有望为抗高血压药物的研究开辟一个新的领域.,（十一）、基因治疗,目前高血压基因治疗已从基因抑制和基因增强两个策略入手研究.基因抑制主要采用反义技术和decoy技术,研究工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制.基因增强方面报道并研究的是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压.这些方面的研究都为高血压的治疗展示美好前景.,结束语,高血压严重危害人们的身体健康,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效,合理的治疗方案.目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药,肾上腺素受体阻滞药,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,长效钙拮抗剂五大类,其中以肾素-血管紧张素系统抑制药,长效钙拮抗剂对控制血压,改善症状,减少心血管并发症的发生及病死率和致残率作用尤为显著.,采用小剂量联合应用的药物治疗方法对加强了药物的协同作用,对重度高血压效果好;避免了药物耐受性的产生,减少不良反应的发生,是临床治疗高血压疾病值得推荐的合理,科学,有效的治疗方案.随着对高血压病因认识的不断深入,抗高血压药物的研制逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变.今后研发的重点应该是可以平稳降压,改善靶器官损伤,病人容易耐受,而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物.,谢谢！,