帕金森病的诊断和治疗医院讲座.ppt

帕金森病的诊断和治疗,彭蓉四川大学华西医院神经内科,PD发展的重要里程碑,PD被首次描述和观察：1817年 James ParkinsonPD 病理和生化改变的发现：20世纪60年代 中脑黑质细胞变性和纹状体多巴胺（DA）减少神经毒物1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）导致帕金森病：20世纪80年代PD相关基因的发现：20世纪90年代-Synuclein,Parkin，UCHL-1,DJ-1,流行病学,患病率：随年龄增长而增高 50岁以上 500/10万 60 岁以上 1000/10万 70-79岁年龄组达到高峰 我国近年的调查与国外相近发病率：西方 12-20/10万 亚洲 10/10万 非洲 4.5/10万 男女患病率接近1,原发性帕金森病77.7%,帕金森叠加综合征12.2%,继发性帕金森病8.2%,遗传变性性帕金森病0.6%,未名原因1.3%,病理,病变部位：黑质及黑质纹状体系统病理特征 进行性黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失-1919年Tretiakoff PD 患者大脑无名质和迷走神经背核的神经细胞 内有特殊的包涵体（Lewy body）-1913年Lewy 有突触核蛋白沉淀,病因及发病机制,年龄老化：促发因素 黑质DA能神经元 每10年下降6.9%纹状体DA递质 每10年下降7.4%环境因素：MPTP,杀虫剂,除草剂,杀真菌剂 铜，锰，铁，铅 遗传因素：约6-30%PD患者有家族史,Genes for Parkinsons Disease,Locus Protein or Location Inheritance PopulationPARK1 alpha-synuclein mutation AD Italian,Greek,GermanPARK 2 Parkin mainly AR GlobalPARK 3 2p13 AD N.European kindredPARK 4*alpha-synuclein triplication AD Iowa kindredPARK 5 UCHL1 AD German kindredPARK 6 PINK1 AR ItalianPARK 7 DJ-1 AR DutchPARK 8 12p11.2-q13.1 AD JapanPARK 10 Unclear Icelandic,帕金森病发病机制,线粒体功能障碍 互为因果，恶性循环氧化应激兴奋性氨基酸毒性作用 最后的共同通路 common pathway 多巴胺神经元 黑质纹状体通路 凋 亡 多巴胺减少,帕金森病临床表现,起病隐袭 病程缓慢发展 一侧肢体起病,数月或数年后累及另一侧 主 征 静止性震颤 肌强直 动作迟缓 姿势平衡障碍,帕金森病临床表现,50岁以后发病占80%；50岁以前发病占20%初发症状：震颤者占60-70%步行欠佳占12%强直10%运动迟缓10%从一侧肢体波及另一侧肢体占65-70%,帕金森病运动和非运动症状,运动步态和轴位姿势姿势改变翻身困难步态缓慢，拖步 慌张步态上下肢远端症状小字症精细动作损害静止性震颤足趾肌张力障碍,头部症状面具脸说话犹豫、语调低平及构音障碍瞬目减少眼球调节障碍面肌痉挛吞咽困难流涎,帕金森病运动症状和非运动症状,非运动性,精神和睡眠？发生于疾病前的人格改变抑郁焦虑非常逼真的梦睡眠障碍感觉麻木和刺痛感感觉异常：如温热感静坐不能：感觉不安嗅觉缺失,植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功能障碍体温调节障碍瞳孔对光反射减弱脂溢性皮炎体重减轻性功能障碍,帕金森病临床诊断标准,标准：英国帕金森病协会标准（UK Parkinsons Disease Society,UKPDS or UK Brain Bank Criteria）运动迟缓，加强直或静止性震颤 静止性震颤，运动迟缓，强直，姿势反射障碍 4项主要症状中三项,帕金森病临床诊断标准,排除继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征没有下列体征:眼外肌麻痹,小脑征,早期的体位性低血压,锥体系统损害,早期严重的自主神经受累,早期严重的痴呆症状的不对称性,左旋多巴治疗有效 临床诊断正确率:85%,鉴别诊断-继发性帕金森综合征,药源性多巴胺受体阻断剂(抗精神病药)多巴胺耗竭剂(利血平)锂剂盐酸氟桂利嗪、桂利嗪、盐酸地尔硫卓脑积水正常颅压性脑积水非交通性脑积水,低氧血症感染霉菌感染艾滋病胞浆玻璃样包含体病亚急性硬化性脑炎脑炎后遗症CJD代谢性 低钙性帕金森症 慢性肝性脑病,鉴别诊断-继发性帕金森综合征,副瘤性 脑脊髓空洞形成 外伤性 毒物MPTP中毒CO中毒锰中毒苏铁素美沙酮二硫化碳二硫化物,肿瘤血管性多灶性梗塞宾斯万格痴呆,鉴别诊断-帕金森叠加综合症,皮层基底节变性痴呆综合症Alzheimers 病皮层弥漫性路易体病Picks 病关岛 PD-D-ALS,多系统萎缩纹状体黑质变性Shy-Drager 综合症散发性OPCA运动神经元病叠加帕金森进行性苍白球萎缩进行性核上性麻痹,鉴别诊断-遗传变性疾病,舞蹈病Lubag(Filipino X-linked dystonia-parkinson)共济失调病线粒体细胞病变合并纹状体坏死神经棘红细胞症，舞蹈样运动棘红细胞症家族性OPCA丘脑性痴呆综合症肝豆状核变性,鉴别诊断-药物性,Hubble JP.In:Watts RL,Koller WC,eds.Movement disorders:Neurologic principles and practice 1997,1.milder,a prolonged exposure for dopamine depletors2.Older age with a family history of essential tremor for Ca-entry blockers3.Cogwheel rigidity for some taking Lithium4.Blindness,dementia,parkinsonian symptoms for methanol poisoning5.Tremor,coarse rotatory jaw tremor for amiodarone6.Mild personality,cognitive,mild P to sever P+D syndrome for valproate*12mo 7.Tremor for Chinese herbs,鉴别诊断-特发性震颤,Goetz CG,et al.1995;1(4):47,帕金森病诊断的错误率,从尸解中发现的错误率约有15%从Jankovic研究中发现长期随访的临床错误率约为24%左右,帕金森病的临床诊断核心,临床诊断 长期随访 反复核实 多巴试验,帕金森病严重程度评定 目前缺乏客观的生化和仪器指标,Webster评分 UPDRS Hoehn and Yahr分级,改良Webster 评分 共十项，每项0-3分,1.双手动作（包括书写）6.震颤 2.强直 7.面容 3.姿势 8.坐、起立 4.行走时上肢摆动 9.言语 5.步态 10.自我照顾,UPDRS评分,第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分第二分量表：日常生活能力评分第三分量表：运动功能第五分量表：Hoehn and Yahr分级第六分量表：改良的Schwab England评分,Hoehn and Yahr分级,1 期 单侧受累 1.5期 单侧加躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复 3 期 双侧受累，姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立 5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床,治疗目的,缓解症状和减少残疾避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗,帕金森病治疗策略,一般治疗 药物治疗（体疗、心理治疗）早期功能损害神经保护剂（MAOB）或受体激动剂 功能继续损害病情加重65岁受体激动剂 复方多巴制剂 COMT抑制剂联合用药 手术,多巴胺的代谢途径,L L-酪氨酸 酪氨酸羟化酶（TH）黑色素 左旋多巴 3-O-甲基多巴胺 多巴脱羧酶 COMT MAO-B（DDC）多 巴 胺 高香草酸多巴胺-羟化酶 MAO-B+H2O+O2（HVA）（DBH）COMT 去甲肾上腺素 二羟苯乙酸+H2O2+NH3 苯乙醇胺氮位甲基转移酶 Fe+肾上腺素 OH+OH-+Fe+*COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶,-羟苯丙氨酸,帕金森病治疗方法,药物治疗 外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS）左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗（Mao-BI）儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂,药物治疗,抗胆碱能药物,1967年Ordenstein首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对65岁以上或有认知障碍者不用。70岁以上尽可能不用安坦，因为 精神症状 记忆减退 尿潴留青光眼,金刚烷胺（Amantadine),加强突触前合成激动D1受体，释放DA减少DA的重吸收抗胆碱能作用与左旋多巴有协同作用弱兴奋性氨基酸受体阻断剂见效快，药效衰退也快,用于早期或较轻的病例单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用用法：100mg bid-tid副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失 下肢网状青斑 踝部红斑水肿 精神异常,左旋多巴制剂,金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。,左旋多巴制剂,药物：左旋多巴+苄丝肼：美多巴，HBS，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用,药物副作用,短期恶心,呕吐 便秘 心律失常,体位性低血压 失眠,不安等精神症状 长期 运动波动和运动异常,多巴胺受体激动剂,作 用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治 疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状 波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机 制：直接作用突触后多巴胺受体。使 用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,多巴胺受体激动剂,溴隐亭,作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮 抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精 神症状,协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐,作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍（以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意肝功能和胸膜增厚。,泰舒达缓释片(Trastal)作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活用法：单用-减轻震颤、运动减少 合用-与左旋多巴合用，疗效显著用量：单用-一般每日3-5片 合用-一般每日1-3片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降,克瑞帕（Cripar）,激动多巴胺受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用最初剂量：5mg Bid 可逐渐加量至60mg/日,多巴胺受体激动剂用于早期帕金森病,1.改善临床症状较快 2.改善症状明显 3.有较长的半衰期 4.少合并症，早期可单独应用，进展期则合并 用多巴类,单胺氧化酶B抑制剂,作 用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗 中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起 异动症和症状波动。机 制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生 成。使 用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不 宜晚上用。,儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作 用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不 增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多 巴通过血脑屏障进入脑；机 制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或 脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时 服用；药 物：达是美(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制 剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）,非运动症状的处理,抑郁及焦虑 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）百优解 赛乐特 喜普妙等精神症状 药物因素 氯氮平 注意粒细胞减少 奥氮平体位性低血压,药物治疗并发症分类,运动波动（Motor Fluctuation）剂末效应（Wearing-off）开关现象(On-off)僵住(Freezing)异动症(Dyskinesia)晨起肌张力障碍(Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈样运动(Peak-dose dyskinesia)剂初和剂末异动症(Onset and end-of dose dyskinesia),异动症的特征,Priming（诱导）短期大剂量使用左旋多巴 使用大剂量短效受体激动剂往往从下肢开始，发展到上肢，颈部和躯干往往可因紧张压力和运动活动诱发,并发症发生的可能机理,进行性大量多巴胺神经元变性死亡服用短效的多巴制剂导致血浆和纹状体多巴胺浓度的波动突触后多巴胺受体超敏,运动波动发生机理,问题？,左旋多巴是否有毒？是否加重病情的进展？离体研究 在体研究 临床研究,离体实验的证据“左旋多巴有神经毒性”,1990年Michel 等 左旋多巴浓度50mM，对体外培养多巴胺神经元有毒性 机理：氧化应激和自由基的产生 左旋多巴通过坏死和凋亡途径诱导细胞死亡,离体实验的缺陷,体外实验采用的是缺乏神经胶质细胞的培养，胶质细胞可保护多巴胺神经元免受多巴胺毒性的影响培养细胞缺乏自然条件下的防御机制，如清除自由基的酶系，神经生长因子等PD病人左旋多巴血浆峰浓度为10-20mcmol/L，脑脊液浓度低于2mcmol/L，远低于离体实验中的浓度,在体实验的证据-“左旋多巴没有神经毒性”,Murer等多数动物实验显示多巴胺治疗对体内的多巴胺神经元没有毒性作用2例报道显示动物模型上左旋多巴有毒性作用2001年Datla等 左旋多巴治疗12周后，多巴胺能神经元明显修复，细胞数目没有减少,临床研究不支持左旋多巴有毒性,非PD患者（误服）长期服用左旋多巴并没有发现黑质的受损尸解研究 接受或未接受左旋多巴治疗的PD患者黑质细胞存活率没有显著差异左旋多巴应用后PD患者的寿命期望值增加了一倍（从10年到平均20年）Rajput 22年随访研究 923例 已出现姿势平衡障碍才开始用左旋多巴的患者存活率降低DATATOP研究 800例随访5年 用左旋多巴治疗的患者的寿命期望值与正常人群无明显差异,延迟使用左旋多巴的潜在危害,较差的生活质量活动能力下降较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及效果较差,Potential Strategies for Neuroprotection,Selegiline(MAO-B inhibitor)Anti-oxidants(vitamin C or E)Dopamine agonistsLevodopaEstrogenNMDA receptor antagonistsNeurotrophic factorsRiluzoleNeuroimmunophilin ligands,外科手术治疗,手术适应症 1.原发性PD2.服用左旋多巴曾经有良好疗效3.出现疗效减退或副作用大4.疾病已开始影响正常工作和生活5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩手术的方法1.苍白球腹后部切开术 丘脑切开术2.深部脑刺激3.胎脑移植,脑深部电刺激（DBS）治疗,机理：丘脑皮层通路功能的兴奋性下降 效果：对震颤改善最有效三个靶点：1.丘脑底核（STN）2.苍白球内侧核（GPI）3.丘脑腹中间核（VIM）,对DBS效果良好的运动症状,剂末运动不能、剂末现象 不可预测的关期开关现象 对多巴治疗有反应的冻结现象 异动症 对药物治疗没有反应的典型帕金森震颤,对DBS效果不确切的症状,药物达峰值浓度时，出现肌张力不全样异动对左旋多巴没有反应的吞咽困难对左旋多巴没有反应的构音困难 性欲问题便秘尿失禁认知障碍抑郁精神病睡眠障碍,对DBS无效的症状,对左旋多巴无效的跌倒 体位性低血压 温度调节障碍 皮脂溢 REM-行为障碍 Deep-brain stimulation for Parkinsons disease G.Deuschl,W.Fogel,M.Hahne J Neurol(2002)Suppl 3,谢谢！,谢谢！,