第1章 总论（临床药理学）课件.ppt

1,临 床 药 理 学,葛卫红 南京大学医学院附属鼓楼医院E-mail:,2,第1章 绪 论,3,主要内容,一、临床药理学的概念和意义二、临床药理学的发展史三、临床药理学的研究内容四、临床药理学的工作范围 五、主要参考书目,4,问题1：,临床药理学的定义是什么？,5,一、概念,临床药理学（clinical pharmacology）以人体为对象，研究药物与机体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科药理学发展分两大部分基础药理学临床药理学,6,问题2：,药物的作用机理是什么？,7,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,效应,8,药 物,机 体,药物效应动力学（药效学，药效动力学）,药物代谢动力学（药动学，药代动力学）,作用、作用机理,吸收、分布、代谢、排泄,9,问题3：,学习临床药理学的意义是什么？,10,临床药理学的意义,指导临床合理用药安全、有效、经济新药研发实验室试验临床前动物试验人体临床研究医学教育、医师培训,11,二、临床药理学的发展史,始于20世纪30年代最近30多年发展迅速,并成为独立学科1947年,美国的Harry Cold教授首次被授予临床药理学院士1954年，美国的John Hopkins大学建立了第一个临床药理研究所开始讲授临床药理学课程1967年欧州第一个临床药理学会成立,12,二、临床药理学的发展史,“国际临床药理室”1972年在瑞典Karolinska医学院附属Huddings医院建立的临床药理研究室“国际药理培训中心”英国皇家研究生医学院临床药理系,13,二、临床药理学的发展史,我国的临床药理学发展始于70年代末 建立了临床药理研究机构1980年成立卫生部临床药理研究所1980-1984年间指定湖南、北京、上海等医学院校为全国临床药理培训中心1980年以来，在全国10多个省市的医学院校综合医院建立临床药理研究及教学组织机构,14,二、临床药理学的发展史,建立了临床药理学术机构、出版了专著1982年中国药学会药理学会临床药理专业委员会成立1983年第一本临床药理学书籍出版1985年中国临床药理学杂志创刊建立药物临床研究基地1983年建立卫生部临床药理基地（14个）,15,临床药理学迅速发展的原因,药品的评价与管理的需要种属差异导致的局限性由动物的结果直接外推至人存在局限性严重药物不良反应事件教训合理用药的需要加强药物在人体作用规律性的研究,16,近百年来历史上发生的药害事件,17,18,19,甘汞(应用百年)、氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血氯酶素应用多年发现骨髓抑制,值得注意的药害发现情况,20,20,“反应停”致“海豹样婴儿”,2023/1/22,21,反应停（沙立度胺）事件,沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发,1957年首次被用作处方药沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。因此，此药又被叫作“反应停”,22,反应停（沙立度胺）事件,上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善于是它成了“孕妇的理想选择”当时的广告用语,23,反应停（沙立度胺）事件,随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的受其影响的婴儿已多达1.2万名,24,己烯雌酚与少女阴道癌,在19661969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系少女患阴道癌的发病率非常低,25,问题4：,临床药理学研究的内容是什么？,26,三、临床药理学研究的内容,药效学药动学毒理学药物相互作用临床研究,27,问题5：,药效学研究的内容是什么？,28,（一）药效学(pharmacodynamics)研究,定义研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理即研究药物对人体的影响,29,药效学研究目的,确定人体的治疗剂量以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用观察给药方案与疗效的关系药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系,30,low,high,toxic,termination,duration,On set,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,时量（效）曲线,time,31,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,32,问题5：,药动学研究的内容是什么？,33,（二）药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究,药动学定义研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理通常用房室模型进行模拟,34,C-T 曲线,IV-1室,NV-2室,NV-1室,IV-2室,35,问题6：,生物利用度研究的内容是什么？,36,生物利用度定义,用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度是评价一种制剂的有效性的常用指标药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收及肝脏首过效应的影响,37,38,问题7：,毒理学研究的内容是什么？,39,（三）毒理学(toxicology)研究,在用药过程中观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施,40,问题：,药物相互作用研究的内容是什么？,41,（四）药物相互作用(drug interaction)研究,两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益或者有害的反应一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应,42,临床上常见药物相互作用,43,影响药物吸收的相互作用,pH胃排空、肠运动复合物形成,较快或较慢不完全或更完全,吸收,机制,结果,Drug B,Drug A,Drug B+Drug A,44,联合用药数(种),不良反应发生率(%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,联合用药种数和ADR发生率,45,问题：,什么是新药临床试验？,46,（五）新药临床试验,期（Phase）临床试验(8-12人)在人体上进行新药试验的起始期药物耐受性试验（Tolerance）药物动力学试验（Pharmacokinetics）生物利用度试验（Bioavailability）此期可确定用于临床的安全有效剂量和合理给药方案,47,（五）新药临床试验,期（Phase）临床试验(100对)评价新药与对照组相比的安全性和有效性 找出最佳的治疗方案治疗剂量给药途径与方法给药间隔/每日给药次数疗程,48,（五）新药临床试验,期（Phase）临床试验(300对)扩大临床试验，是治疗作用的确证阶段验证药物对目标患者的疗效、适应症、药物相互作用及安全性评价利益与风险的关系为药品注册申请提供充分的依据 期临床试验一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验,49,（五）新药临床试验,期临床试验（Phase）也称上市后监察(Postmarketing suneillance)在新药上市后最初阶段对其疗效、适应证、不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验进一步评价新药的临床应用价值 进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况指导临床合理用药,50,（五）新药临床试验,期临床试验的内容 扩大临床试验特殊对象临床试验针对特殊人群设计临床试验方案小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾功能不全者补充临床试验重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,51,Apply to all phases,52,四、临床药理学工作范围,新药的临床研究及上市药物再评价药物不良反应监测治疗药物监测，指导临床合理用药开展临床药理学教学与培训提供临床药理学咨询服务,53,新药的临床研究与评价,药物临床试验质量管理规范（GCP）20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference Of harmonization，ICH)，1993年WHO公布药物临床试验管理规范,54,新药的临床研究与评价,药物临床试验质量管理规范（GCP）我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施,55,新药的临床研究与评价,一般要求必须获国家药品监督管理局批准由研制单位选择临床研究负责单位和承担单位必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求,56,新药的临床研究与评价,最基本的要求安全、有效及各项数据的可靠性正确地应用合适的统计方法,57,新药的临床研究与评价,赫尔辛基宣言1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范纽伦堡法典国际上关于人体试验第一份正式文件,58,新药的临床研究与评价,人体试验必须的道德规范坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利,59,市场药物的再评价,目的评价上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的原则再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据,60,市场药物的再评价,分类根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究通过流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价,61,五、临床药理学参考书目,中文期刊和书目中国临床药理学杂志中国临床药理学与治疗学杂志 临床药理学 第二版，李家泰主编现代实用临床药理学 徐叔云主编外文书目（Clinical Pharmacology）（Basic and Clinical Pharmacology）,结 束,63,