硝酸酯合理应用 12月1日课件.ppt
慢性稳定性心绞痛药物治疗,中国心血管病调查（2010 WHO）,患病人数：2.3亿，2/10(18岁以上)缺血性心血管病（脑梗塞，冠心病）75%致残性心血管病 80%致死性心血管病心血管病死亡：占总死亡41%（300万/年）卒中：120万/年 心梗：50万/年 心脏猝死：54万/年,冠心病,不稳定冠心病：（急性冠脉综合征 ACS）急性心肌梗塞 不稳定性心绞痛稳定冠心病 慢性稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗塞 心肌缺血 冠脉血运重建（支架、搭桥）,冠心病治疗,治疗性生活方式改变（TLC）戒烟 限酒 控制体重 坚持运动 健康饮食 优化药物治疗：改善预后，缓解症状 他汀 ACEI 阿司匹林 B-阻滞剂,SAAB,冠心病治疗,非药物治疗 冠脉血运重建（PCI，CABG）：ACS 植入心脏除颤器（ICD）：猝死高危 心脏同步化治疗(CRT)：-心衰 射频消融治疗（RF）：快速心律失常 双腔起搏治疗（DDD）：缓慢心律失常,慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南明确指出：,慢性稳定性心绞痛的用药目的缓解临床症状减轻症状和缺血发作 改善生活质量降低心血管事件预防心梗和猝死 改善生存,延长生命,中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志，2007年3月16日正式发布,缓解症状药物的评价,受体阻滞剂证据水平B钙离子拮抗剂证据水平B硝酸酯类证据水平B,证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机试验。,硝酸酯的血管活性,硝酸酯抗心绞痛及其他作用,扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮,Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸甘油不良反应,头痛，面色潮红低血压/心率反射性加快正铁（高铁）血红蛋白血症血小板减少症,是否存在“滥用”,对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯；血压正常的“胸闷”患者,口服硝酸酯会偶见低血压或剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性;已无心肌缺血发作,如冠脉介入或搭桥术后、心肌梗死但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯;对同一患者用药不断加量,或更改剂型;静滴硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此外还临时舌下含服硝酸甘油。,首都医科大学附属北京友谊医院 顾复生 中国医学论坛报2007-10-11,临床使用中的问题,短期不良反应安全性（禁忌症）对症治疗？凡有“胸闷胸痛”就硝酸甘油给药方法,长期是否按医嘱耐药问题对心肌损伤的负面作用对预后的影响,1,硝酸酯类临床的三个关注,禁忌症和合并用药,低血压早期心肌梗死伴严重低血压及心动过速；急性循环衰竭；梗阻性肥厚型心肌病；缩窄性心包炎、心包填塞；,严重贫血；青光眼；脑出血或头颅外伤；颅内压增高；西地那非合用,耐药反应,早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。耐药反应使其临床价值受到限制。主要学说：巯基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）,耐药的诊断,临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）,防止耐药的措施？,间歇给药偏时给药联合用药,间歇给药-1,“低硝酸酯间期”，“零硝酸酯间期”-8小时在间歇期后，内皮细胞和平滑肌细胞通常可恢复对硝酸酯的反应。间歇期取决于药物的半衰期硝酸甘油需大于812h；消心痛需大于1214h。,间歇给药-2,必要时给药稳定性心绞痛体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，以避免耐药产生。,偏时给药,早8点和下午2点服药，用药时间偏在24小时的前8小时内，后16小时不用药，因此后8小时浓度降低，产生8小时的无硝酸酯间期。如静脉输液，要避免24小时连续，只输15-16小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的时间。贴膜，贴16小时，后面8个小时需摘下。,联合用药,卡托普利：补充巯基，减少血管紧张素的作用。-受体阻滞剂：肾上腺素能拮抗；抑制神经内分泌激活。自由基清除剂、叶酸：减少一氧化氮灭活卡维地洛：除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。中成药,硝酸酯类的潜在心肌损伤,在短期内具有减轻再灌注损伤，心肌保护作用。长期、大量使用，胞浆内的超氧阴离子O2-和NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-，增加体内ONOO-的含量。过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基,从而影响平滑肌舒张功能,影响心肌供血动脉粥样硬化斑块不稳定特别是产生耐受后,损伤更加严重,心肌保护/心肌损伤的平衡,短期适量对症,长期过量耐受,保护,损伤,在慢性稳定性心绞痛治疗指南中的价值,硝酸酯类药为内皮依赖性血管扩张剂，能减少心肌需氧和改善心肌灌注，从而改善心绞痛症状。硝酸酯类药会反射性增加交感神经张力使心率加快。因此常联合治疗慢性稳定性心绞痛。联合用药的抗心绞痛作用优于单独用药。,祖国医学对冠心病的认识,黄帝内经：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩甲间痛，两臂内痛”（心绞痛）“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”（心肌梗死）太平惠民和剂局方：代表药：苏合香丸,卒发心痛是由寒凝心脉所致，芳香温通之剂，可以温经散寒，芳香透窍，故有迅速温寒止痛之效,苏合香丸,宋代太平惠民和剂局方古方13味药,冠心苏合丸,1974年朱砂（含硫化汞）青木香（含马兜铃酸）,苏冰滴丸,1976年冰片含量高,1979年价格高药丸大,人参苏合香丸,麝香保心丸,1981-至今2.85mm微粒丸,1994,运动平板试验、消心痛对照证实麝香保心丸疗效,1995,明确麝香保心丸的内皮保护作用,1998,明确扩张冠脉、减少心梗面积和心室重构作用,2002,被证实为第一个促进治疗性血管新生的中成药,麝香保心丸的历史沿革,900多年前，世界上第一部药典太平惠民和剂局方即确立了芳香温通法的地位。,2010,多中心双盲对照研究项目启动,国家基本药物国家基本医疗保险甲类中国驰名商标国家中药保密品种国家十一五科技支撑计划国家重大新药创制专项,Meta分析：有效治疗心绞痛,运动平板实验：提高心肌耐缺氧能力,金椿等上海医药1995 年第11期,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,金椿;王受益;戴瑞鸿，麝香保心丸对16例冠心病心绞痛患者运动耐量的影响，上海医药 1995;(11):25-26,16例冠心病心绞痛患者，HMP 2#tid 治疗2周，前后运动平板实验对比,最快30秒起效，83.4%的病人在5分钟内症状缓解。缓解心绞痛与硝酸酯类无显著性差异。,P0.05,王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察.中国中西医结合杂志,1996,16(12):717-720,硝酸酯类对照研究,P0.05,头痛不良反应更少,与硝酸异山梨酯相比，副作用更小SFDA不良反应中心监测，上市以来未见严重不良反应,%,资料来源：中国中西医结合杂志 1996 年第16卷第12期 P717-780,减少心绞痛再发,朱慧，罗心平等 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志2010，8,“中药制剂也可救心”,2009,中国医学论坛报,麝香保心丸缓解心绞痛,禁忌症少，病史不明的情况不良反应较少-无低血压，头痛药物稳定性，无需特殊条件保存,在患者对硝酸酯类药物禁忌、担心出现低血压、或不能耐受其副反应时，可使用麝香保心丸缓解心绞痛症状。,与硝酸酯类联合的策略,慢性稳定性心绞痛运动前的预防“零时现象”中的使用减少硝酸酯用量，减少不良反应防治硝酸酯类耐药性产生,超越症状缓解,血管长期保护，改善预后血管新生作用，促进自身代偿,谢 谢！,
