治疗对CHB患者肾功能的影响课件.ppt

核苷（酸）类似物治疗对慢乙肝患者肾功能的影响,医院教授,SE6150624253,慢乙肝患者肾脏损害现状,1.KDIGO.Kidney International Supplements(2013)3,19622.Amet S,et al Liver Int 2014.DOI:10.1111/liv.12480,HARPE研究结果显示2：45.5%的患者有肾功能损害(eGFR 90mL/min),一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+),2012KDIGO指南推荐：GFR是评价肾功能的最佳指标1,SE6150624253,3.Cohen E,et al.J Nephrol.2014 Mar 19.4.Levey AS,et al.Lancet 2012;379:165805.Zhang L,et al.Am J Kidney Dis.2008 Mar;51(3):373-84,HBV感染(乙型肝炎肝硬化，乙肝相关性肾炎，肝肾综合征),高龄,慢乙肝患者肾脏损害的风险因素,抗HBV药物肾毒性(如NA、其他药物),合并症(如肾脏疾病、高血压、糖尿病),慢乙肝患者肾脏损害风险因素,研究发现3：健康人群每年eGFR平均下降为0.970.02mL/min/年/1.73m2,对于慢乙肝患者，若合并以下风险因素，可加速肾功能的恶化过程4,5,SE6150624253,肾损伤累计发生率(%),6.Kim YJ,et,al J Gastroenterol Hepatol.2012;27(2):306-312,ADV治疗5年肾损伤累计发病率为34.7%,不同程度肾损伤的患者比例,该研究为一项回顾性研究，纳入符合条件的687例CHB患者，其中18.2%的患者单独阿德福韦酯治疗，81.8%的患者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，使用eGFR评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害，轻度：较基线下降20%30%；中度：较基线下降30%50%；重度：较基线下降 50%。,患者比例(%),不同时间的肾损伤累计发生率,CHB患者ADV治疗5年肾损伤累计发病率为34.7%，其中77.8%的患者轻度损伤,Source:,SE6150624253,TDF治疗可致CHB患者eGFR显著下降,eGFR水平(mL/min/1.73 m2),P0.001,一项回顾性研究，共纳入CHB患者578例，其中170例患者接受TDF治疗至少1年，评估患者肾功能和疗效,7.Tsai MC,et al.Clin Microbiol Infect.2015 Jun 5.pii:S1198-743X(15)00567-4.,SE6150624253,TDF致肾损伤机制,8.Cihlar et al.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001;20:641-8.,一项旨在评价人尿酸盐转运蛋白(hOAT1)在抗病毒核苷酸类似物肾毒性作用的体外研究证实，核苷类似物如TDF的肾毒性可能通过作用近曲小管上皮细胞导致肾脏损伤,SE6150624253,9.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-8510.WHO.Guidelines for the prevention,care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection.2015.March.11.sources from:Shiv Kumar Sarin.APASL.2015,2012 对于存在肾病风险的CHB患者，使用NA特别是ADV或TDF治疗期间，需监测血清肌酐(估算肌酐清除率)和血磷水平(C1)9除替比夫定可改善肌酐清除率外，其他NA药物均有轻微肾功能下降的报道(C1)9所有患者在接受抗病毒治疗前，都应检测基线肾功能和评估发生肾功能不全的风险10接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性推荐 10若使用TDF或者ADV，应至少每3个月监测肾功能和骨状况A1 11LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据肌酐清除率调整剂量 A111,2015,2015*,*APASL指南尚未正式发布，仍在征集意见中,国际权威指南建议：服用NA患者应监测肾功能，LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物,SE6150624253,GLOBE研究提示：LdT治疗是CHB患者GFR改善的独立预测因素,12.Edward J.Gane,et al.Gastroenterology.2014;146:138-146,基线eGFR在60-90mL/min/1.73m2之间的患者，LdT治疗是GFR改善(90 mL/min/1.73 m2)的独立预测因素,汇总GLOBE2年和延长4年LdT对肾功能的改善的临床研究，其风险因素分析为纳入2年的研究，共纳入1367例患者，分别接受LdT(680例)和LAM(687例)治疗，旨在评估LdT对肾功能的改善预测因素：纳入多变量分析、但未发现其与eGFR变化相关的其他因素：基线ALT、基线HBV DNA、基因型、HBeAg状态和24周HBV DNA能否检测到,*在多变量分析中，年龄被视为连续变量,SE6150624253,治疗2年，LdT组患者eGFR显著改善,60-90 90CG-eGFR(ml/min),空白对照组,LAM,ADV,LdT,ETV,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、LdT600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,13.X.Qi,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,LdT组治疗104周，基于C-G公式和MDRD公式的eGFR较基线均显著提高，P0.001,*治疗104周后与基线相比，P0.001,单药,60-90 90MDRD-eGFR(ml/min),SE6150624253,治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善,血清肌酐较基线变化值(mg/dl),基于MDRD计算的eGFR较基线变化值,13.X.Qi,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,治疗3年，基于MDRD LdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低,治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高,LdT,ETV,LAM,ADV,空白对照组,1年,2年,3年,1年,2年,3年,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、LdT600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,单药,SE6150624253,基线eGFR 为5090 ml/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LDT 组最为显著(每月+0.641 ml/min；P0.001),大型回顾性研究显示：ADV+LdT可显著改善患者eGFR，明显优于其他NAs,14.Lee M,et al.J Viral Hepat.2014 Dec;21(12):873-81.,ADV+LdT(n=43)ADV+LAM(n=297)ADV+ETV(n=59)ETV(n=292)ADV(n=140),eGFR(CKD-EPI)变化值(mL/min/1.73m2),治疗时间(月),给药剂量：ETV 1mg、LdT 600mg、LAM 100mg、ADV 10mg,联合治疗,ADV+LdT vs 其他四组 P0.001,联合治疗,SE6150624253,EFFORT研究提示：LDT无论单药还是联合ADV治疗均能改善患者eGFR,EFFORT是一项前瞻性、随机对照研究，共入组599例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究显示：24周开始阿德福韦酯联合LdT治疗至104周时可改善eGFR。,eGFR水平增加(MDRD)(mL/min/1.73 m2),15.Sun J,et al.Hepatology.2014;59(4):1283-1292.,LdT单药或24周开始联合阿德福韦酯治疗基线时eGFR 90 mL/min/1.73 m2患者至104周时，eGFR均增加,联合治疗,单药/联合,SE6150624253,2410研究1年结果：LDT无论单药还是联合TDF治疗均能改善患者eGFR,16.Piratvisuth T,et al.PLoS One.2013;8(2):e54279.,165/223,一项多中心、四期临床试验，纳入100例CHB阳性初治成人患者，接受LdT治疗52周，旨在评估基于路线图LdT治疗的临床疗效和安全性,*,*,*,*,*,治疗52周较基线eGFR变化值(均值 ml/min),*p0.05 与基线相比*p0.01 与基线相比,eGFR,联合治疗,SE6150624253,多项研究显示：LdT对于基线eGFR 60-90ml/min患者改善显著,LDT:LdT；LAM:拉米夫定；TDF:替诺福韦,17.Edward J.Gane,et al.EASL 201212.Edward J.Gane,et al.Gastroenterology.2014;146:138-14618.Chan LY,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-43,19.T.Piratvisuth et al.J Hepatol,2012;56(S2):S21415.Sun.J,et al.Hepatology.2014 Apr;59(4):1283-92.Epub2014Feb28.20.Wang,Y,et al.Journal of Viral Hepatitis,2013,20,e37e46,特殊人群,SE6150624253,GLOBE研究2年结果：LdT对于年龄50岁和基线eGFR90患者的eGFR改善显著,12.Edward J.Gane,et al.Gastroenterology.2014;146:138-146,P0.0001,eGFR较基线的变化百分比(%),P0.0001,P0.0001,总体,年龄50岁,基线eGFR90,n=680,n=687,n=87,n=100,n=261,n=242,-2.4,-0.5,特殊人群,SE6150624253,LdT可改善失代偿期肝硬化患者的eGFR,一项LdT(n=116)vs拉米夫定（n=116)治疗成人失代偿性慢性乙型肝炎肝硬化2年的随机,双盲试验。基线GFR均值(MDRD):LDT组 105 ml/min/1.73m2(N=114,ITT)；LAM组 101 ml/min/1.73m2(N=114,ITT),18.Chan LY,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-43,eGFR较基线改善(MDRD,mL/min/1.73 m2),*,*,*,*,*,*,*,*,*P 0.001,经LDT治疗2年后，40.7%(11/27)基线eGFR 60-90 ml/min/1.73m2的失代偿期肝硬化患者转为eGFR90 ml/min/1.73m2。1例基线eGFR60 ml/min/1.73m2的患者治疗后eGFR达到90.2 ml/min/1.73m2,周,特殊人群,SE6150624253,LdT可改善慢乙肝患者的肾功能LdT无论单药或者联合治疗均可显著提高慢乙肝患者eGFR，可以逆转ADV或TDF导致的eGFR下降情况LdT可改善失代偿期肝硬化、年龄较大、基线eGFR降低等特殊CHB患者的eGFR,CHB患者长期使用NA应关注肾功能HARPE研究提示：45.5%的慢性HBV感染者存在肾功能损害EASL/WHO指南建议：使用NA患者应在治疗前和治疗过程中定期监测肾功能,小结,SE6150624253,Thank you!,SE6150624253,LdT治疗改善eGFR的机制研究：ACEI假说？,21.Liang KH,et al.Hepat Mon.2014 Jan 31;14(1):e15074.,165/223,台湾一项研究，纳入54例CHB患者，分别接受LdT(n=34例)和恩替卡韦(n=20例)进行抗病毒治疗，旨在评价抗病毒治疗改变血清蛋白对肾功能的影响,LdT治疗改善eGFR与ACE水平呈负相关(r=-0.375,p=0.002),ACE:血管紧张素转化酶,SE6150624253,RAS阻断剂(ACEI)对于肾脏保护的机制,RAS：肾素-血管紧张素系统ACE：血管紧张素转换酶ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂ARB：血管紧张素受体阻滞剂,RAS系统,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管紧张素受体,生化学效应,肝脏,肾素,ACE,肺,ACEI,ARB,RAS阻断剂可通过降低血压、减少蛋白尿、抑制炎症、阻止肾小球硬化及肾小管间质纤维发挥其肾脏保护作用,22.刘必成,等.中华肾脏病杂志.2007;23(2):129-132.,SE6150624253,K/DOQI指南推荐：ACEI用于治疗CKD,美国 K/DOQI指南推荐：ACEI和ARBs可用于治疗心脏衰竭、糖尿病和CKD,23.K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease,LdT潜在的ACEI作用是否可以提示：它可以通过调整RAS系统改善患者肾脏功能？,SE6150624253,