晚期费小细胞肺癌的靶向治疗课件.ppt

晚期NSCLC的靶向治疗2010.6.8,一线化疗(含铂双药联合方案),二线化疗(多西他赛，培美曲塞),晚期NSCLC的化疗现状,-有效率：25%-35%,-1年生存率：26%-43%,-缓解率：10%；,-总生存：6-8月,一线含铂两药化疗疗效已达瓶颈,二线化疗疗效有限,-总生存：7.4-10.3个月,晚期NSCLC传统治疗模式,50%患者,分子靶向治疗,分子靶向治疗-是指以细胞受体或 抗原、细胞信号调控分子、关键基 因及血管等水平为靶点的治疗。,根据药物作用的靶点和性质，靶向治疗药物可分为以下几类：,靶向治疗药物分类,-直接血管形成抑制剂:内皮抑素(Endostatin 恩度)-其他：沙利度胺(Thalidomide），角鲨胺(Squalamine),1.以EGFR为靶点：Erlotinib,Gefitinib,Cetuximab等,2.以血管生成为靶点：,-间接血管形成抑制剂:VEGF抗体(Bevacizumab，贝伐单抗)VEGFR和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(Sorafenib,索拉非尼),3.mTOR抑制剂，PKC-a抑制剂，CDKs抑制剂，COX-2抑制剂等,EGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)Erlotinib，Gefitinib等 EGFR细胞外抗体:在胞外与EGFR结合，阻断配体与其结合，从而阻断下游 的信号传导,Cetuximab等 EGFR/VEGFR双重抑制剂,EGFR-TKI Vs.安慰剂,已经完成的全球靶向治疗III期临床研究,-ISEL(吉非替尼 Vs.安慰剂),-BR.21(特罗凯 Vs.安慰剂),EGFR-TKI Vs.化疗,-INTEREST(吉非替尼 Vs.多西他赛),-V15-32(吉非替尼 Vs.多西他赛),-ISTANA(吉非替尼 Vs.多西他赛),-TITAN(特罗凯 Vs.多西他赛 or培美曲塞),EGFR-TKI Vs 多靶点（Zactima vs.特罗凯）,IDEAL研究（03年）,Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer,IDEAL研究研究设计,入组组织学/细胞学确认为局部晚期或转移性NSCLC手术或放疗无法治愈的III/IV期患者接受过1-2次化疗(其中至少一次含铂类)方案后复发或难治患者,随机分组,吉非替尼 250 mg每日一片,吉非替尼500 mg每日一次,主要终点客观缓解率药物安全性次要终点疾病控制率症状改善率无进展和总体生存生活质量改变日本/非日本患者疗效和安全性的差异,IDEAL1:随机、双盲、平行、II期、多中心临床研究(包括日本,欧洲,澳大利亚,南非43个中心)IDEAL1:总入组数=210,日本入组数=102,Fukuoka et al 2003,IDEAL2:随机、双盲、II期、多中心临床研究(美国30个中心)IDEAL2:入组数=221,Kris et al 2003,入组病理确诊为IIIB/IV期NSCLC至少接受过2次或以上化疗(包含铂类和多西他赛)方案最近一次化疗疾病后进展(79%)或出现难以耐受的毒副反应(18%),主要终点客观缓解症状改善次要终点总体生存药物安全性总体生活质量,继续使用直到疾病进展或无法承受的药物毒性,IDEAL1,IDEAL2,症状改善率(%),Fukuoka et al 2003,IDEAL1,IDEAL2,症状改善率(%),客观缓解全部为部分缓解总体：客观缓解+疾病稳定与疾病进展 P0.001总体：疾病稳定与疾病进展 P=0.02,Kris et al 2003,IDEAL研究：250和500mg易瑞沙疗效相近,250mg 组：55%患者治疗一周后症状缓解500mg组：58%患者治疗一周后症状缓解,IDEAL研究,PFS,OS,-Median PFS,250mg/d:2.7个月500mg/d:2.8个月,-Median OS,250mg/d:7.6个月500mg/d:8.0个月,易瑞沙对亚裔患者更有效,IDEAL1,Fukuoka et al 2003,IDEAL1 首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关,根据研究结果，250mg每日一次的剂量即可见 明确的临床疗效，且耐受性良好后续研究中推荐250mg作为治疗剂量首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关，在亚裔中 可能更有优势,IDEAL研究小结,BR.21研究（05年）National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group,ISEL研究（05年）Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,EGFR-TKI和安慰剂比较,210个中心/28个国家和地区/1692例患者入组根据组织学/性别/体力状态评分/吸烟状态/不能耐受和难治性分组中东欧/亚裔/北欧/中南美为36%/24%/16%/14%,临床终点主要终点-总生存次要终点至治疗失败时间客观缓解率生活质量/症状安全性探索性终点肿瘤生物标记物分析(如：EGFR),吉非替尼(250 mg/day)+BSC,安慰剂+BSC,随机分组(2:1),入组条件组织学/病理学证实局部晚期/转移性NSCLC既往接受1或2次化疗对最近一次化疗不能耐受或最后一次化疗周期90天内出现进展,Thatcher N et al,2005,BR.21研究没有这个限制,ISEL 研究设计,NSCLCFailed 1 or 2Prior Therapies(N=700)没有规定必须入组耐药的患者,厄罗替尼 150 mg/d PO+最佳支持治疗,安慰剂150 mg/d PO+最佳支持治疗,vs,Survival+QOL,Survival+QOL,Shepherd,et al.ASCO.2004(abstr 7022).,NCIC BR.21研究设计,2:1随机,Probability of survival,BR21,HR 0.73*p0.001,两个研究的人群不同ISEL研究的患者更为难治90%对最近的一线化疗耐药只有 18%的患者对最近一线化疗曾有过缓解(BR21 40%)45%的患者对最近一线化疗的反应是进展(BR21 21%),ISEL&BR21：OS均显著长于安慰剂,Thatcher et al,2005;Shepherd et al,2005;Blackhall et al,2006,ISEL和 BR.21研究,ISEL&BR21研究小结,两试验均表明EGFR-TKI药物组OS显著长于安慰剂组女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者是其优势人群至今没有头对头的前瞻性III期研究直接比较吉非替尼和厄罗替尼,EGFR-TKI和二线化疗比较,吉非替尼与二线多西他赛比较的研究汇总,*：差别达到统计学显著性*：达到预设的非劣效性界值,1.Cufer T,et al.Anticancer Drugs.2006;17(4):401-9.2.Maruyama R,et al.J Clin Oncol.2008;26(26):4244-52.3.Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.4。Lee DH et al JCO 2008;26(15S):8025,INTEREST 研究设计,多西他赛75 mg/m2 每三周方案,吉非替尼250 mg/day,1:1 随机分组,入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2,研究终点主要终点总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR 基因复制高 表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物,2007，随机、开放、平行、国际多中心的期临床研究,INTEREST试验疗效评价-PFS,INTEREST-总生存期(全体PP人群),1.0,INTEREST研究-生活质量,P=0.0026,P0.0001,P值来自协变量logistic回归分析。预先设立的临床相关症状改善的定义为FACT-L和TOI评分改善6分；,持续临床相关症状改善的患者%,INTEREST 研究小结,在全体人群的观察中，易瑞沙用于二线治疗可达到与标准二线化疗相等的生存疗效，并具有安全性、方便性和生活质量方面的优势。,INTEREST研究中不同性别患者的生存,女性,男性,Months,GefitinibDocetaxel,40,Months,INTEREST研究中不同种族患者的生存,非亚裔,亚裔,Probability of survival,Probability of survival,INTEREST研究中不同病理类型患者的生存,非腺癌,腺癌,Histology by treatment interaction,p=0.2746,Probability of survival,GefitinibDocetaxel,408404,303295,213214,150149,9894,5862,3532,2317,84,00,00,At risk:,Probability of survival,315306,215208,123125,7579,3345,2527,1514,87,63,00,00,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Months,NEventsMedian(mo),Gefitinib3152746.4,Docetaxel3062596.9,HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)p=0.4467,NEventsMedian(mo),Gefitinib4083198.5,Docetaxel4043178.9,HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)p=0.8647,INTEREST 研究-亚组分析,在各种类型的患者中，本研究提示Gefitinib都 可以取得与化疗相近的疗效亚组分析上，女性、腺癌、不吸烟或亚裔的患 者无论使用化疗还是TKI，生存预后都比男性、非腺癌和吸烟患者好,NSCLC二线治疗:特罗凯与化疗疗效比较,1Shepherd F,et al.N Engl J Med 2005;353:123-32;2OSI and Roche data on file3Shepherd F,et al.J Clin Oncol 2000;18:2095-103;4Fossella F,et al.J Clin Oncol 2000;18:2354-62;5Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-976Cullen M,et al.J Clin Oncol 2007;25(Suppl.18 Pt I):440s(Abs LBA7727),50%三线9%PS 3,0-26%三线0%PS 3,0%三线0%PS 3,EGFR-TKI靶人群的选择,IPASS 研究（吉非替尼一线单药-Iressa pan-Asian study),SLCG西班牙协作组研究,（特罗凯治疗EGFR突变患者）,IPASS研究设计,吉非替尼一线单药：IPASS研究,Mok et al ESMO LBA 2,2008.,全亚裔！腺癌！不吸烟或少吸烟！,吉非替尼：EGFR野生型基因患者无获益,Mok et al ESMO LBA 2,2008.,IPASS研究小结,目前部分实验结果显示，经选择的初治人群（EGFR突变）其PFS要明显优于化疗,最后结果OS 等有待进一步随访。,SLCG西班牙协作组EGFR突变研究设计,2005.4 2008.12 西班牙43个中心 入组2507例 IV期NSCLC 未化疗或曾化疗 取得肿瘤和血清标本,EGFR基因检测（在同一家中心实验室）-19外显子：D746-750-21外显子：L858R,存在突变者,特罗凯150mg/d治疗,B.Massuti.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023),西班牙研究设计与筛选过程,Rosell,et al.NEJM 2009.,筛选N=2105,EGFR突变N=350(16.6%),入组：N=217中位年龄67岁(22-88),特罗凯150mg/d直至PD或出现不可耐受的毒性反应,主要终点PFS严重毒性反应,B.Massuti.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023),基线条件,从基线条件看来，217名EGFR突变患者中以女性，不吸烟，腺癌患者居多；这也进一步解释了以往试验中之所以存在优势人群可能与在此部分,人群中EGFR突变率较高有关,特罗凯治疗的疗效,Rosell,et al.NEJM 2009.Mok et al ESMO LBA 2,2008.,特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC患者,-每10例中，9例可实现临床获益-每10例中，7例可实现肿瘤缓解,特罗凯治疗的疗效,特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC患者,Rosell,et al.NEJM 2009.Mok et al ESMO LBA 2,2008.,特罗凯对于EGFR基因突变患者的疗效卓越每10例中，9例可实现临床获益中位无进展时间达14个月中位生存时间达27个月,SLCG西班牙协作组研究结论,NCCN指南推荐,晚期NSCLC病人 EGFR突变/EGFR扩增/不吸烟，一线治疗可选择 TKI+/-化疗(2B)二线治疗，TKI与化疗疗效相当，在女性、腺癌或非吸烟的患者中更具优势 一，二线治疗失败，且以往未使用过TKI的患者，TKI可作为三线选择,小 结-EGFRIs的选择,B.Massuti.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023),EGFRIs的选择,EGFRIs相关不良反应,皮疹：Erlotinib较Gefitinib皮疹发生率高；腹泻间质性肺炎：Erlotinib治疗中最严重的不良反应，发生率为0.8%其他：疲乏，出血，厌食，转氨酶升高等。,EGFRI相关皮肤不良反应-皮疹,皮疹分布于寻常痤疮易发的典型区域面部，包括前额、颊部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部。中位出现时间为12周，在第34周达到顶峰。痤疮样皮疹是最常见的皮肤不良反应，发生率6080呈剂量依赖性。常伴有瘙痒,EGFRIs相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准（3.0版）,中国EGFRIs相关皮肤不良反应分级,2级(中度)：范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影 响；无继发感染征象,3级(重度)：范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；有 继发感染的可能,*指甲/甲周改变的分级则按照NCI-CTCAE3.0版确定,1级(轻度)：范围较局限；几乎无无主观症状；对日常生活无影响；无继发感染,皮疹，皮肤干燥及瘙痒的处理方法,1.轻度毒性：无需干预，可局部擦拭皮炎平，氢化可的松，红霉素软膏。伴皮肤干燥瘙痒者，可予炉甘石洗剂涂局部；,2.中度毒性：局部使用氢化可的松软膏或红霉素软膏，口服开瑞坦，伴 皮肤干燥瘙痒者，可予软膏。有自觉症状者应尽早口服美 满霉素(强力霉素)l00mg，bid；,3.重度皮疹：干预措施同中度皮疹，药物剂量可适当增加。必要时可予 甲强龙冲击，可减少EGFRIs剂量；若合并感染，则选择 合适抗生素，24周后若仍未缓解，则考虑停药或中止治疗,有关EGFRIs减量或停药的专家建议,EGFRIs减量或停药须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择,减量：厄洛替尼可减至l00mg/日，吉非替尼可250mg隔日1次,停药：皮肤反应持续24周无法清除才中断治疗。EGFRIs停 药期间，对皮疹的治疗不能停止。部分患者仅需暂时停 药，待皮疹改善后即可继续用药。,多组临床研究已经证实皮疹的出现及其程度可能 是EGFRIs临床获益的标志,治疗过程中无皮疹并不意味着EGFRIs一定无效,EGFRI的疗效与皮疹严重程度的相关性,相关不良反应间质性肺炎,间质性肺炎为严重并发症，有致死可能；,伴有感染，肺栓塞，急性肺水肿等疾患或有放射治疗史者更应引起重视；,间质性肺炎依照其严重程度可分为4级：1.轻度干咳或用力时呼吸困难；2.持续性咳嗽，需麻醉性镇咳药控制，轻度用力出现呼吸困难；3.严重咳嗽，用任何药无效，安静时出现呼吸困难与咳嗽；4.呼吸衰竭，需持续吸氧,肾上腺皮质激素或糖皮质激素控制炎症高浓度氧疗以改善低氧血症适当的应用抗生素以预防继发感染,间质性肺炎的处理,谢 谢！,EGFR家族,EGF或ErbB受体家族成员有4个，EGFR(或ErbB/HER1)ErbB2/Neu/HER2 ErbB3/HER3 ErbB4/HER4 其中EGFR是NSCLC治疗的靶点。细胞膜外部分：与配体结合（NH2-端）穿膜部分细胞膜内部分：酪氨酸激酶活性（COOH-端）,EGFR配体,PIP2,PLC,SOS,EGFR,IP3,DAG,Ca2+释 放,PKC,SHC,Grb2,Y 992,Y 1068,Y 1086,Y 1148,Y 1173,p21ras(GDP),p21ras(GTP),MEKK,MEK,MAPK,Raf,基因表达,EGFR二单体聚合,转录因子,表达启动序列,START3,JAK,防止凋亡,IP3K,AKt,EGFR表达,EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，其表达率在NSCLC中大约占80。EGFR的表达和肿瘤细胞的转移侵润、预后差有关。,EGFR突变,EGFR状态：野生型，突变型。EGFR突变型：结果和功能发生改变。临床上突变型预测EGFR TKIs抑制剂疗效EGFR突变率：白种人中大约占10，在东方人中3040EGFR突变在不抽烟、女性、腺癌、BAC和东方人群中更高,Giacone.G.J Clin Oncol.2005:23:3235-42,EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在外显子1821,其中 19外显子的缺失和21外显子的密码子 858的点突变 覆盖了大约 90%的EGFR-TK 突变.19外显子的缺失有19 种类型。缺失 9 到18个核苷酸,EGFR突变,