药理学利尿药课件.ppt
29 利尿药 Diuretics,河北医科大学药理教研室,2023/1/20,2,概 述,利尿药（diuretics）是作用于肾脏，通过抑制肾小管对电解质的重吸收，增加水的排泄产生利尿作用的药物。临床用于治疗各种水肿及某些非水肿性疾病。如：高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等。,概 述,按作用部位和作用机制可分为：碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）袢利尿药（呋塞米）噻嗪类利尿药（氢氯噻嗪）保钾利尿药（氨苯蝶啶）渗透性利尿药（甘露醇）,2023/1/20,3,第一节 利尿药生理学基础,2023/1/20,4,2023/1/20,5,2023/1/20,6,肾 脏 解 剖 图,2023/1/20,7,一、利尿药作用的生理学基础,尿液的生成滤过重吸收分泌,2023/1/20,8,1、肾小球,原尿的成分：与血浆相比不含大分子。水、电解质、氨基酸、葡萄糖等 肌酐、尿酸、尿素氮等原尿量：180L/日,2023/1/20,9,肾小球及其功能,2023/1/20,10,影响原尿量的因素,2023/1/20,11,控制终尿量的球-管平衡机制,球管平衡机制使终尿量增加不会过多。近球小管对溶质和水的吸收量不固定，随着滤过率的变化而改变，滤过率增加时，对Na、水重吸收增多；反之减少，定比重吸收，始终占滤过率的 65%-70%左右。意义：使尿中排出的溶质和水不会因滤过率增减出现大幅波动。作用于肾小球的药物：利尿作用有限,2023/1/20,12,原尿180L,1%终尿（1-2L）,99%重吸收,2、肾小管的重吸收和分泌,2023/1/20,13,肾小管上皮细胞,基质侧：Na泵（重吸收的驱动力）管腔侧：转运载体、通道等（分段）,2023/1/20,14,近曲小管,远曲小管,集合管,髓襻,2023/1/20,15,（1）近曲小管,【作用及机制】吸收所有的糖、氨基酸；65%左右的Na+；85%的HCO3-，是物质吸收的重要部位。Na重吸收的方式是：顺浓度梯度吸收 Na+/H+交换HCO3-重吸收方式：Na+/H+交换及碳酸酐酶参与 驱动力是Na泵：使细胞内液Na浓度不断降低对水通透：被动吸收60%主动分泌作用：H+、肌酐、某些药物青霉素、利尿药,2023/1/20,16,2023/1/20,17,【药物及作用方式】低效能利尿药：乙酰唑胺利尿药的作用方式碳酸酐酶抑制剂抑制Na+H+交换抑制HCO3-重吸收利尿作用微弱 代偿性增加了其他部位肾小管对水、钠的重吸收，抵消了本效应不影响浓缩稀释功能,（1）近曲小管,2023/1/20,18,（2）髓襻升支粗段皮质髓质部,【作用及机制】重吸收Na占35%，Na+、Cl-的重吸收方式Na+-K+-2Cl-共转运子驱动Ca2+、Mg2+等重吸收对水通透性低不伴水的吸收尿液稀释功能（直接）尿液浓缩功能（间接）,2023/1/20,19,2023/1/20,20,2023/1/20,21,【药物及作用方式】高效能利尿药：速尿作用方式：抑制Na+-K+-2Cl-共转运子增加Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出影响尿浓缩、稀释功能利尿作用强大（高效）,（2）髓襻升支粗段,2023/1/20,22,（3）远曲小管近端,【作用及机制】10%Na，对水不通透Na-Cl共转运子PTH调节的Na-Ca交换药物作用方式抑制Na-Cl共转运子中等利尿作用，只影响尿液的稀释功能（因为减少NaCl重吸收）噻嗪类利尿药,2023/1/20,23,远曲小管远端和集合管,远端和集合管Na通道醛固酮调节Na/K、Na/H交换（上游排Na时，K、H分泌增多）Na出K入产生的管腔负电位驱动CL吸收对水通透性高药物作用方式阻断Na通道，保钠排钾醛固酮受体拮抗剂，保钠排钾,2023/1/20,24,3、分泌功能,近曲小管和远曲小管都有泌H+作用。通过排泌H+和NH3重吸收HCO3达到排酸保碱的作用，维持体内酸碱平衡。有机酸分泌作用。存在特殊的载体。,第二节 常用利尿药,2023/1/20,25,2023/1/20,26,呋塞米高效能利尿药 依他尼酸 髓襻升支粗段 布美他尼 托拉塞米中效能利尿药 噻嗪类 远曲小管近端 氯酞酮 螺内酯 保钾利尿药 氨苯蝶啶低效能利尿药 阿米洛利 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺,一、碳酸酐酶抑制药,Acetazolamide乙酰唑胺（醋唑磺胺）,2023/1/20,27,一、碳酸酐酶抑制药,2023/1/20,28,药理作用和机制抑制HCO3-吸收，尿中HCO3-、K+、H2O排出增加减少向房水、脑脊液分泌HCO3-,并减少房水脑脊液生成量,一、碳酸酐酶抑制剂,临床应用：青光眼急性高山病碱化尿液：泌H减少，排HCO3增多，促进弱酸性物质排泄酸化体液，纠正代谢性碱中毒（注意低血钾）,2023/1/20,29,二、袢利尿药loop diuretics,2023/1/20,30,呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸）较常用 依他尼酸（etacrynic，利尿酸）弱于呋塞米，损听力，较少用 布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）耳毒性最小 托拉塞米(torsemide)半衰期长，利尿作用强本类药物是目前最有效的利尿药。化学结构不同，但药理特性相似。,苯氧乙酸衍生物,磺胺衍生物,2023/1/20,31,【药理作用】1、利尿作用 作用部位：髓袢升枝粗段的皮质部和髓质部作用机制：竞争Na+-K+-2Cl-共同转运系统的Cl-结合部位，抑制NaCl再吸收，而发挥强大的利尿作用。同时促进了Ca、Mg、K、Cl、HCO3-排泄 作用特点利尿作用强大、迅速、短暂尿中电解质排泄增多,2023/1/20,32,髓攀升支粗段,呋噻米,2023/1/20,33,【药理作用】2、扩张血管作用降低肾血管阻力，增加肾血流量促进肾脏前列腺素合成，扩血管直接扩张血管床,2023/1/20,34,【体内过程】1、吸收 起效快，口服后30min,静注后5min起效，维持时间短（2-3h)。2、排泄 滤过少，主要通过近曲小管有机酸转运机制分泌，以原形从尿中排出，并直接作用于肾小管起效。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。3、药物消除半衰期受肾功能影响。,2023/1/20,35,【临床应用】1、各种严重水肿：心性水肿、肝性水肿、肾性水肿2、左心衰伴急性肺水肿和脑水肿（首选）3、预防急性肾功能衰竭4、加速毒物排泄5、高钙血症：抑制髓袢升支粗段对Ca的重吸收,静脉注射呋噻米20-40mg初期：直接扩张静脉回心血量 肺水肿减轻；利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。,水肿：常见于心肝肾等疾病，基本病理变化是细胞间液增加，Na+潴留是主要因素。利尿药通过排钠、利水治疗水肿，但仅对症，应注意避免多种不良反应,2023/1/20,36,1、电解质紊乱（五低）低血容量（表现为血压下降）低血钾 低血钠（停药适当补钠）低镁 低氯碱血症,不良反应,到达远曲小管的尿量增多，使与Na吸收偶联的K分泌增加。可引起心律失常、肌无力、恶心呕吐腹胀，肝昏迷低于3mmol/L必须及时补充,惊厥、昏迷、肌张力减退或紧张、消化不良、心律失常;为钠泵激活所必须，同时伴有低血钾者需先补镁,可稳定细胞内K，是钠泵的辅助因子,2023/1/20,37,不良反应,2.高尿酸血症3.耳毒性4.胃肠道反应5.其他,剂量依赖性。表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋。内耳毛细胞损害。布美他尼的耳毒性小。,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。,急性间质性肾炎（代谢紊乱如低钾、高尿酸）、血脂和血糖升高、过敏反应（磺胺）,与尿酸竞争排泄机制,2023/1/20,38,【药物相互应用】激素：降低利尿作用，加重低血钾抗生素：避免与氨基糖苷类具有耳毒性者合用。NSAIDS：（吲哚美辛、丙磺舒）合用，竞争有机酸排泌机制，抑制PG合成，可以干扰利尿药的作用。,2023/1/20,39,三、噻嗪类利尿药 噻嗪类（thiazides）是临床广泛应用的口服利尿药和降压药。本类药物效能相似，但效价强度可相差千倍。代表药：氢氯噻嗪 氯噻酮,2023/1/20,40,【药理作用】1、利尿作用 和促进Ca吸收作用部位：作用机制：作用特点：（1）作用温和而持久（2）排出大量电解质,2023/1/20,41,2023/1/20,42,2.抗尿崩症作用 用于肾性和垂体性尿崩症，可明显减少尿崩症患 者尿量。其机制不明。3.降压作用 是重要的一线抗高血压药物。降压机制：用药初期：排钠利尿，减少血容量而降压 长期应用：降低外周阻力 4、肾结石：主要用于预防钙性肾结石,2023/1/20,43,【体内过程】1、吸收：脂溶性高，口服易吸收。2、排泄：主要经近曲小管有机酸分泌机制以原形排泄。3、可以通过胎盘，进入乳汁,2023/1/20,44,【临床应用】1、水肿症：是轻、中度水肿的首选药。对心性水肿疗效好；肝性水肿有效；肾性水肿疗效取决于肾功能损伤程度。2、高血压：一线抗高血压药物。3、尿崩症：肾性尿崩症和垂体性尿崩症。4、特发性高尿钙症和钙性肾结石,能增强远曲小管对钙离子的重吸收，减少肠道吸收钙。可使正常人、原发性甲状旁腺功能亢进及高尿钙患者尿钙排出减少。用于防止钙结石的形成。,2023/1/20,45,【不良反应】1电解质紊乱：常见。如低血钾、低血镁、低氯碱血症等，合用留钾利尿药可以预防。2潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。3代谢性变化：与剂量有关，可致高血糖（与抑制Ins有关）、高脂血症，长期应用可诱发动脉硬化、冠心病。4其他：过敏反应、胃肠道反应，加重肾功能不良。肾功能不良、无尿和磺胺类过敏者禁用,2023/1/20,46,四、保钾利尿药 本类药利尿作用弱。醛固酮受体拮抗剂：螺内酯（安体舒通）氨苯喋啶（三氨喋啶）钠通道抑制剂 阿米洛利（氨氯吡咪）,2023/1/20,47,2023/1/20,48,螺内酯spironolactone（安体舒通，antisterone）人工合成的抗醛固酮药，结构与醛固酮相似。,Spironolactone,2023/1/20,49,利尿机制：竞争醛固酮受体，抑制Na+-K交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，产生利尿作用。作用特点：作用弱，起效慢，作用时间长。利尿作用与体内醛固酮水平有关。临床应用：用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿（CHF）、原发性醛固酮增多症、顽固性高血压。不良反应：高血钾，性激素样副作用(男性乳腺发育、女性多毛、月经不调，停药可消失），头痛，疲倦、精神紊乱等。,螺内酯（安体舒通）,2023/1/20,50,氨苯蝶啶及阿米洛利结构不同，药理作用相似。利尿机制：钠通道阻滞剂作用于远曲小管末端和集合管，阻止管腔Na通道，减少Na的重吸收，由于钠吸收与钾分泌耦联，继而减少K+的分泌，并抑制Ca2+的排泄。不良反应：高血钾症。氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，故可引起叶酸缺乏,2023/1/20,51,常用利尿药对电解质排泄及排钠力的比较,五、渗透性利尿药（脱水药）,2023/1/20,52,包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、甘油、尿素等。特点：不易从血管透入组织液中；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；在体内一般不被代谢，最终经肾排泄。一般静脉给药后，使血浆及肾小管管腔液的渗透压升高而产生脱水及利尿作用。,2023/1/20,53,甘露醇【药理作用】1、脱水作用：IV提高血浆渗透压，P.O.导泻。2、利尿作用：稀释血液，影响肾浓缩和稀释功能【临床作用】20%高渗液1、脑水肿及青光眼：降低颅内压首选。2、预防急性肾衰：【不良反应】可增加循环血量加重心脏负荷，CHF禁用；引起渗透性肾病。,2023/1/20,54,山梨醇sorbitol 25%作用较弱，因可在体内大部分转化为糖原而失去高渗性。葡萄糖glucose 50%高渗葡萄糖易在体内代谢，作用弱而不持久，主要用于脑水肿和急性肺水肿，可与甘露醇合用尿素urea与山梨醇作用相同，目前已不用于利尿。30%高渗液静脉滴注用于降颅压和降眼压，作用迅速但维持时间段，3-4h后必须加用其他脱水药物。,2023/1/20,55,肝昏迷的原因：,当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+，此时NH3/NH4+反应进行障碍，血氨，肝功正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时，氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成能量昏迷。,
