成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展课件.ppt
急性淋巴细胞白血病治疗进展,成人ALL治疗现状,儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%，2/3患者可望治愈成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%，但5年DFS甚低目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长DFS,成人ALL 5-year 生存,PLOS ONE，2014，9（1）：e85554,随年龄增加，生存率明显降低,成人ALL较儿童疗效差的原因,疾病生物学特性差异细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同治疗过程的差异方案差异药物代谢差异耐受性较差合并症较多社会心理因素及依从性较差,ALL分子遗传学分布频率：成人v.s.儿童,2013 ASH education book 119,ALL 97/99临床试验,2013 ASH education book 120,儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生存,UKALLX/ECOG2993临床试验,成人ALL预后危险因素,成人ALL治疗的危险分层,NCCN对成人ALL的危险分层,Ph positive ALL与Ph negative ALL AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（40 y）,Ph negative ALL分层（年龄65岁）,高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因）低危组ALL,MRD成为一个独立的危险分层因素,Ph+ALL治疗策略,TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90%以上，3年生存可达40-70%联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？强化疗的毒性和治疗相关死亡低毒性化疗基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机会接受Allo-HCT低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价,TKI药物的最优选择Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化，Dasatinib同时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究达沙替尼组显现更好的生存优势目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重要,Ph+ALL治疗策略,国外AYA ALL治疗方案的选择 NCCN指南:AYA ALL从儿童方案中获益,PETHEMA ALL-96CCG-1961CALGB 10403,COG AALL-0031 GRAALL-2003 COG AALL-0434 DFCI ALL,治疗AYA-ALL Meta分析：儿童v.s.成人方案,20032009 2489 Pts,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,19712011,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,儿童方案中Pred、VCR、ASN累计剂量高于成人方案,儿童方案中DNR、Ara-C、Etop累计剂量低于成人方案,结论：儿童方案优于成人方案,CR率：明显增加EFS：明显增加死亡率：明显下降复发率：明显下降非复发死亡：无明显差别强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案较CALGB方案明显改善AYA ALL的EFS和OS,Stock et al.Blood.2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发,Stock et al.Blood.2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案,Stock et al.Blood.2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案,Stock et al.Blood.2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案,Stock et al.Blood.2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective comparison oftrials involving AYA ALL patients,MRD在成人ALL治疗中作用,MRD与成人ALL的复发风险密切相关MRD用于预后分层评价治疗反应预示复发,MRD检测方法RQ-PCR多参数流式MRD检测的时间点选择诱导治疗期间诱导治疗后巩固维持期间HSCT前后,Seminars in Oncology,2012,39(1):47-57,MRD检测对预后的评估价值,Seminars in Oncology,2012,39(1):47-57,标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良,GMALL研究组：Ph-ALL诱导/巩固后分子（TCR/Ig重排）缓解者预后显著改善,Blood,2012,120:1868-1876,Probability of 5-year CCR,Probability of 5-year OS,MRD检测对Ph+ALL SCT后的评估价值,Leukemia,2013,27:12541262,Ph+ALL SCT后分子阳性较阴性复发率显著增加,成人ALL复发耐药的治疗选择,复发耐药预后极差晚期复发可采用与初始诱导方案相同的药物早期复发采用挽救方案ClofarabineCytarabine-containing regimen烷化剂Nelarabine强化的hyper-CVAD方案长春碱脂质体（VSLI）靶向抗体：Inotuzumab、binatumomab等Allo-HSCT,成人ALL的复发耐药,Ph+ALL 复发耐药,ABL基因突变的检测 药物的选择,Dasatinib(Y253H,E255K/V,or F359V/C/I)Nilotinib(V299L,T315A,or F317L/V/I/C)High dose Imatinib,Dasatinib,or Nilotinib,Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCT,IFNa联合TKI克服耐药,Punatinib(T315I),Bosutinib,2012 FDA批准,成人ALL 行Allo-HSCT的选择,High Risk ALL in CR1,Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1,Thomas et al.J Clin Oncol.2004;22(20):4075-86,PETHEMA ALL-AR-03 TrialAllo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OS,J Clin Oncol.2014;32(15):1595-604,MRC/ECOG 随机对照研究：Sib-HCT v.s.Auto-HCT/CT in SR-ALL（CR1）,标危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 疗效明显优于自体移植和化疗,Blood,2008Feb 15;111(4):1827-33,前瞻性研究：Allo-HCT v.s.Auto-HCT/CT,Curr Hematol Malig Rep 2009,4:139147,不同时期、不同年龄组Allo-HSCT疗效,疾病状态：CR1+CR2移植方式：BMT或PSCT供者：sib-matched+URD生存：儿童AYA 40y以上随时间提高了儿童和AYA组疗效,Biol Blood Marrow Transplant,2014,20:829-836,标危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化疗,例数：Hap-HCT 79例，化疗59例疗效：移植组明显优于化疗组,X.-J.Huang,Biol Blood Marrow Transplant,2014,CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2）,Haematologica,2014;99(2):322-328,CBT和URD疗效相似,Ph+ALL移植前使用TKI-显著提高了生存-显著降低复发死亡-显著降低非复发死亡,BLOOD,2014,123(15):2325-2332,Allo-HSCT治疗成人ALL总结,Allo-HSCT是高危和复发ALL的主要根治方法标危ALL-CR1移植仍存在争议基于MRC/ECOG的资料，对标危ALL-CR1值得考虑Allo-HSCT，因为化疗的高复发率和CR2进行移植疗效的不确定性Ph+ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷贝、移植后TKI维持治疗均明显提高了生存MRD监测对移植时机的把握和预测移植后复发有重要意义除了清髓移植外，减低剂量移植适合老年和合并症患者，多种干细胞来源包括脐血、单倍型拓展了移植范围,2013 ASH education book 119-120,儿童ALL分子遗传学信号通路变异基因分布,分子异常及靶向药物,单抗在ALL中的作用,2013 ASH education book 120,单抗在ALL中的作用,结 语,AYA ALL：儿童方案显著获益高危ALL：Allo-HSCT是根本方法标危ALL：Allo-HSCT或强化巩固/维持Ph+ALL：Allo-HSCT仍是治疗金标准移植前后强调TKI使用MRD监测：十分重要新型分子靶向药物：前景广阔、值得期待,感谢聆听 Thanks！,
