循证证据级别及研究类型简介课件.pptx

,循证证据级别及研究类型简介,张永燊 2015.9.18,本节学习目标,临床研究相关的名词解释：RCT，队列研究，回顾性研究，meat分析；非劣性设计，优效性设计；如何估计样本量；P值的意义；不良事件、不良反应、副作用的差别；森林图如何解读；药理学相关名词解释：PK,PD,竞争性抑制剂,竞争性抑制，非竞争性抑制剂，非竞争性抑制剂，共价键，离子键，生物利用度，半衰期，半抑制浓度IC50,临床研究证据级别,临床研究的证据级别分类,目前，被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准主要来自牛津大学循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine）在2001年制定的证据等级标准（证据水平分为5级，推荐建议分为A、B、C、D 4级）以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准（分为高、中、低、极低4个等级；推荐建议只分为“强”、“弱”两级）。,临床研究的证据级别金字塔,杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3.,RCT,临床研究的证据级别金字塔,SUNY Downstate Medical Center.Medical Research Library of Brooklyn,7,2021/3/2,Set area descriptor|Sub level 1,临床指南均给出证据推荐级别和证据水平,Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence:A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association,8,2021/3/2,Set area descriptor|Sub level 1,临床指南均给出证据推荐级别和证据水平,临床研究类型简介,随机对照试验（Randomized Controlled Trial）,基本方法:将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下,这种方法可以确保已知和未知因素对各组的影响相同。特征为：1、随机分组 参加者（研究对象）被分配完全是随机的（eg.利用随机数字分组，研究者和研究对象双盲）2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、施加干预 eg.不同组别不同给药，或药物不同，或剂量不同 4、具有前瞻性 5、论证强度为最强金标准，临床证据分级中的级证据,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,RCT 举例：,以下均为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）,Rosenstock J,et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2009;25(10):2401-2411.,一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c 10%)患者接受安立泽 2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化,*P0.0001,P=0.0074,P=0.0009,安立泽单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2009;32(9):1649-1655.,安立泽 5 mg+二甲双胍,安慰剂+二甲双胍,一项随机双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化,校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl),FPG,PPG,*P0.0001,P0.0001,安立泽联合二甲双胍显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),安立泽联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周),安立泽+二甲双胍,格列吡嗪+二甲双胍,数据采用PP分析,一项多中心，随机双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c 6.5 10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合安立泽(5mg/天 n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天 n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性,B.Gke,et al.Int J Clin Pract.2010;1-13.,校正后HbA1c自基线的平均变化(%),若组间差异的95%CI 两端的上限0.35%，则结论为非劣效,0.06%(95%Cl:-0.05,0.16),Sorica BM et al.Am Heart J.2011;162 818-25,SAVOR-TIMI 53研究前瞻性安立泽心血管事件研究,长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验评估安立泽治疗伴心脑血管高危风险的T2DM患者的有效性和安全性,机构权威,PI:Itamar RazHadassah Medical OrganisationDeepak BhattTIMI,人群广泛,全球788个研究中心参加共纳入16492例2型糖尿病患者,设计严谨,纳入和排除标准研究终点,Scirica BM et al.Am Heart J.2011;162:818-825.,在2型糖尿病患者中评估安立泽心血管终点研究（SAVOR）设计,SAVOR研究终点：安立泽具有良好的心血管安全性*,*2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:安立泽,天,79838071,77617836,72677313,48554920,851847,安慰剂安立泽,82128280,达到终点的患者(%),14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.00;95%CI,0.891.12P0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点),安立泽:7.3%*率/100 人-年 3.7,安慰剂:7.2%*率/100 人-年 3.7,SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,与安慰剂比较，安立泽在2年时不增加主要复合终点风险(7.3%vs 7.2%;P0.001 非劣性检验;P=0.99 优效性检验).安立泽和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.,艾塞那肽AMIGO研究：目的及设计,5 g 艾塞那肽 BID,10 g 艾塞那肽 BID,10 g 艾塞那肽 BID,安慰剂对照临床试验,开放延伸试验,治疗(周),-4,0,4,30,34,156,安慰剂导入期,5 g 艾塞那肽 BID,安慰剂 BID,5 g 艾塞那肽 BID,2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无洗脱期早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂,DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2005;28:1092-1100.Buse JB,et al.Diabetes Care.2004;27:2628-2635.Kendall DM,et al.Diabetes Care.2005;28:1083-1091.,本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中，评价了艾塞那肽（艾塞那肽 BID）改善血糖控制的能力。,CONFIDENCE研究设计,比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的降糖疗效和细胞功能：一项多中心、随机平行组试验,CONFIDENCE子研究设计,比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量及体脂分布的影响：一项单中心、随机平行组试验,Meta（荟萃）分析,定义：The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings 即：对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析,基本步骤 1.明确简洁地提出需要解决的问题。2.制定检索策略，全面广泛地收集随机对照试验。3.确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献。4.资料选择和提取，包括原文的结果数据、图表等。5.各试验的质量评估和特征描述。6.统计学处理。7.结果解释、作出结论及评价。8.维护和更新资料。,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析,Meta分析优点：论证强度为临床证据分级中的级证据 1.能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价 2.对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结 3.提出一些新的研究问题，为进一步研究指明方向 4.当受制于某些条件时，如时间或研究对象的限制，meta分析不失为一种选择 5.从方法学的角度，对现阶段某课题的研究设计进行评价 6.发现某些单个研究未阐明的问题,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,森林图如何解读,森林图即：meta分析图，表示系统评价的资料合成的结果,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,森林图如何解读,图上方为标题（Comparsion）和判效指标（Outcome）图中从左到右依次为单个研究（Study）、试验组（Treatment）对照组（Control）、比值比（OR）、权重（Weight）等中间的短横线代表一个试验结果的可信区间，位于横线中部的小方块代表（OR）比值比（odds ratio,OR）是病例-对照研究中常用的衡量关联的方法，它显示在病例组中暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。如果病例组和对照组暴露的可能性相等，比值比为1.0，提示没有意义，如果病例组暴露的可能性高于对照组OR高于1.0，提示暴露与危险性增高有关,反之OR低于1.0提示保护性作用。横断面研究、队列研究和随机对照研究中，OR是暴露组中发生疾病的可能性除以非暴露组中发生疾病的可能性。可信区间是指比值比的真值可能存在的范围，反映结果的精确性，范围越宽，横线越长，说明样本的量较小，结果欠精确可靠。范围越窄，横线越短，说明样本量较大，结果精确性可靠。Cochrane系统评价中使用的可信区间是95%或99%中线代表OR=1，最下方的菱形符号代表纳入全部试验的综合结果，短横线/菱形符号中与中线接触或相交表示差异无显著统计学意义。对不利结局，短横线/菱形符号在中线左边表示有效，在右边表示无效。对有利结局则相反权重（weight）表示各个试验结果在总体结果中所占的百分比，一般病例数越多，权重越大,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析举例,GLP-1 RA与安慰剂相比呕吐发生率显著升高,26,2021/3/2,Set area descriptor|Sub level 1,K.R.Gerrald,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2012;14:481492.,支持治疗,支持对照,单一疗法及联合疗法 联合疗法,均值(95%CI),Meta分析举例沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当,队列研究&回顾性研究,暴露,结局,结局,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,暴露,队列研究,回顾性研究,时间轴,“队列”的起源,队列(Cohort)这个词起源于军事，而非医学。一个队列指的是罗马军队中一个步兵大队，由300-600人组成;10 个队列组成一个军团该词的词源告诉我们一个很有用的概念:队列研究(cohort study)由一群或一组人群组成，在时间方向上从暴露迈向结局。,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,队列研究（Cohort study）,基本方法:将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法特征为：1、属于观察法 2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、由因到果 4、能确证暴露与结局的因果关系 5、论证强度一般为临床证据分级中的级证据 eg.新药上市后的监测,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,队列研究举例CHOICE研究：艾塞那肽 vs 胰岛素,CHOICE研究是一项24周、前瞻性、非干预观察性研究，2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰岛素治疗的2型糖尿病患者纳入研究，分别于6,12,18,24月时收集临床数据。治疗分组是非随机的，患者治疗方案由医师决定。进入研究时，患者可能服用任一种口服降糖药。,基线数据,Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persister:观察期间未明显改变治疗方案的患者,Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.,CHOICE研究：艾塞那肽队列有更多患者“三项达标”,“三项达标”复合终点：A1c7.0%，无体重增加（1kg），无低血糖,同时达到血糖7.0%、无体重增加、无低血糖目标的患者比例（%）,n 1114 644 1274 815,艾塞那肽BID,胰岛素,Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.,Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persisters:观察期间未明显改变治疗方案的患者,回顾性研究,病例对照研究（Case-controlled study）也叫回顾性研究概念:这种类型的研究从结局（例如疾病）开始着手，从时间上向曾经看，寻找引起该结局的暴露因素，是追溯性研究。基本方法:回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的，然后从已有的记录中，追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究时这一期间内，每一样本的情况。是在现在调查过去的既成事实，是一种由“果”至“因”的研究方法。特征为：1、属于观察法 2、选择合适的对照组比较困难 3、由果到因 4、容易造成回忆偏倚 5、论证强度一般为临床证据分级中的级以下证据,eg.某食物造成疾病的爆发，由果追因的调查研究,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,艾塞那肽长期心血管结果回顾性分析心血管事件发生率远低于胰岛素,未校正的事件发生率（每1,000人年）,使用一个大型国际化的电子医疗记录数据库（GE Healthcare）数据，评估使用艾塞那肽BID（n=2,795）或胰岛素(n=51,547)治疗的人群心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素相比艾塞那肽治疗显著降低心衰发生率尽管两组的心梗史没有显著差异，在随访期间胰岛素组的发生率仍然是艾塞那肽组的两倍胰岛素组的卒中发生率超过艾塞那肽组的两倍,ADA 2013,1420-P,与胰岛素相比艾塞那肽可能与减少心血管事件风险相关,艾塞那肽治疗发生心衰的可能性比胰岛素减少49%，心梗的可能性减少38%，卒中的可能性减少49%艾塞那肽治疗相比胰岛素能显著降低心衰和非致死性卒中的发生率与风险！,校正后的风险比：艾塞那肽BID vs 胰岛素,ADA 2013,1420-P,艾塞那肽主要不良心血管事件（MACE）发生率低于对照组,Ratneret al.Cardiovascular Diabetology.2011;10:22.Published online 2011 March 16.doi:10.1186/1475-2840-10-22,一项meta分析回顾性的评估艾塞那肽BID的CV安全性。研究数据来自12项随机、对照临床研究（12-52周），饮食锻炼控糖不佳的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗，对照为安慰剂或胰岛素，定义的主要严重不良心血管事件(MACE)包括卒中、心梗、心脏死亡、急性冠脉综合征和血运重建。主要MACE的相对风险为0.70（95%CI：0.38,1.31）。,真实世界研究（real world research,RWR）,定义:RWR是指在较大样本量的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。分类：RWR大致分为前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究。,RWR与RCT的对比,一项比较沙格列汀及西格列汀(DPP-4抑制剂及磺脲类药物)在真实世界中心衰住院率的研究,2015 ADA Poster 164-LB,真实世界研究举例,研究方法,研究数据来源于美国医保数据库，纳入22w例患者采取观察性、回顾性的队列研究设计，并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范共设计2个队列，分别为沙格列汀和西格列汀队列，DPP-4抑制剂和磺脲队列每个队列又依据基线是否存在心血管疾病（CVD）进行分层,2015 ADA Poster 164-LB,研究设计,起始点（第一次处方目标药物）,基线期（入组前365天）,随访期主要终点：心衰住院次要终点：急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，冠脉重建，上述事件的复合终点（包括心衰住院）,队列1：西格列汀 vs 沙格列汀队列2：DPP-4抑制剂 vs 磺脲,随访中止条件：1.中止使用研究药物 2.开始使用对照组药物 3.连续31天未在数据库登记 4.死亡 5.到达时间节点：2013年8月30日,2010/08/01-2013/08/30,2015 ADA Poster 164-LB,结论,沙格列汀与西格列汀心衰住院风险均相似，其它心血管事件发生风险也相似基线无CVD患者中DPP-4抑制剂心衰住院率比磺脲类更低，基线有CVD患者中DPP-4抑制剂发生心衰住院风险与磺脲类相似对于次要复合终点，DPP-4抑制剂发生风险明显低于磺脲类,非劣性设计&优效性设计,非劣性设计（non-inferiority）以阳性药物（某种一直有效的药物）为对照，试验设计的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物相比“不差”优效性设计（superiority）通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂或优于阳性药（某种一直有效的药物），或由剂量反应关系证实其疗效是最可信的，表现出试验组药物的“更优”,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,非劣性设计举例：艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比,主要假设:在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素,Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,两组基线情况：艾塞那肽组：年龄59岁，体重85.5kg，BMI 30.6 kg/m2,HbA1c 8.6%，病程9.8年；预混胰岛素组：年龄58岁，体重83.4kg，BMI 30.2 kg/m2,HbA1c 8.6%，病程10.0年。,试验设计：,艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比：终点时HbA1c 变化相当，艾塞那肽血糖达标率更高,Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,对意向治疗ITT人群数据进行分析表明，从基线到终点HbA1c的变化在艾塞那肽和预混胰岛素这两个治疗组间的差别无统计学意义(95%CI:-0.32 to 0.01;p=.067)(左侧的图)。这表明主要假设是成立的，即在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素。,临床研究中如何估计样本量,目的：保证某个临床试验的结论具有一定的科学性、真实性和可靠性的条件下，确定某研究所需的最少观察例数估计样本量的方法：（两大类）1.公式法（可满足多种设计的要求，目前广泛应用）2.查表法（简单方便，但受条件限制，不一定完全适用）,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,临床研究中如何估计样本量,估计样本量的步骤：1.确定设计方法 2.确定资料类型（eg.计量、计数、等级）3.考虑统计方法（eg.单因素分析、相关与回归、多因素分析等）4.确定基本参数 1)确定第一类错误的概率 2)确定第二类错误的概率 3)确定容许误差或差值 4)确定总体标准差、总体率 5.计算样本含量（查书或者使用统计软件）6.矫正样本含量,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,P值的意义,P值（P value）就是当原假设为真时所得到的样本观察结果或更极端结果出现的概率。如果P值很小，说明这种情况的发生的概率很小，而如果出现了，根据小概率原理，我们就有理由拒绝原假设，P值越小，我们拒绝原假设的理由越充分。总之，P值越小，表明结果越显著,一般来说P值0.05即有统计学差异,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2009;32(9):1649-1655.,安立泽 5 mg+二甲双胍,安慰剂+二甲双胍,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化,校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl),FPG,PPG,*P0.0001,P0.0001,安立泽联合二甲双胍显著降低 HbA1C、FPG 和PPG(24周),AMIGO研究：加用艾塞那肽显著降HbA1c,研究者将以二甲双胍/磺脲类/二甲双胍+磺脲类为基础的三组患者，分别加用艾塞那肽或安慰剂,DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2005;28:1092-1100.Buse JB,et al.Diabetes Care.2004;27:2628-2635.Kendall DM,et al.Diabetes Care.2005;28:1083-1091.,不良事件、不良反应、副作用的差别,不良事件：世界卫生组织将不良事件也定义为不良感受是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件，而这种事件不一定与药物治疗有因果关系药物不良事件包括两个要素：1.不良事件的发生是由上市药品引起的 2.产生的结果对人体有害包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误、药物滥用等,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,不良事件、不良反应、副作用的差别,不良反应：是指凡用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的反应。包括：副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发效应、特异质反应及“三致”（致癌、致畸、致突变）作用副作用：属于A类不良反应 是指当一种药物具有多种作用时，除治疗作用外的其他作用都可认为是副作用副作用常是一过性的，药物的治疗作用消失，反应也消退，但有时也会造成 较严重的后果,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,不良事件、不良反应、副作用的关系,不良反应,副作用,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,不良事件,第二部分：药理学相关术语,PK,PK即药代动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律,并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的动态规律是确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是否使该药在它的作用部位达到安全有效的浓度判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质对药代动力学性质的要求:给药方便、靶向分布或靶向活化、起效快、药物相互作用少、长期使用不产生耐药性、无蓄积,药理学第6版,PD,PD即药效动力学（Pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律从定性研究的角度来看某一药物在用药后对机体产生一定强度的药理效应即需要了解：药理效应有何特点？作用原理何在？临床上有何意义？适用于哪些疾病？禁用于哪些场合等等,药理学第6版,PK&PD,药理学第6版,酶抑制作用中的三个主角,酶（Enzyme）抑制剂（Inhibitor）底物（Substrate）,竞争性抑制剂,竞争性抑制剂（competitive inhibitor）能够产生竞争性抑制作用的抑制剂 一般在结构上与被抑制酶的底物相似，只能与游离酶结合，不能与酶-底物复合物结合 能与底物竞争酶的活性部位，形成可逆的酶-抑制剂复合物，但酶-抑制剂复合物不能分解成产物，酶反应速度因此下降,竞争性抑制,竞争性抑制:抑制剂与底物竞争性结合酶的同一个位点安立泽、西格列汀为此种模式，与GLP-1竞争性结合DPP-4此种作用模式需要更高的药物浓度以保持有足够的药物分子抢占DPP-4结合位点,非竞争性抑制剂,非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibitor）非竞争性抑制作用的抑制剂 非竞争性抑制剂在酶的活性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性产生竞争 抑制剂不仅与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合的一种酶促反应抑制作用。酶-底物-抑制剂复合物（ESI）不能进一步释放出产物,抑制剂与底物结合酶的不同位点，两者互不干扰,非竞争性抑制,共价键，离子键,共价键（covalent bond）是化学键的一种，两个或多个原子共同使用它们的外层电子，在理想情况下 达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构叫做共价键 由原子组成的 作用力强，具有饱和性和方向性离子键（ionic bond)指阴离子，阳离子间通过静电作用形成的化学键（特殊的除外，如：氯离子 和铝离子，铝离子和溴离子，它们之间形成的化合物是共价化合物）由离子组成的 作用力强，无饱和性，无方向性,共价键是抑制剂与DPP-4酶较为紧密的结合方式,与酶共价结合：安立泽和维格列汀均为这种模式，结合较紧密，不易解离,生物利用度,生物利用度（bioavailability，F）是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度生物利用度是用来评价制剂吸收程度的指标影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等药-时曲线下的面积AUC（Area Under concentration-time Curve）是评定生物利用度的最可靠的指标,药理学第6版,半衰期,半衰期一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间 eg.一个药物的半衰期（一般用T1/2表示）为6小时，那么过了6小时血药浓度为最高值的一半；再过6小时又减去一半；再过6小时又减去一半，血药浓度仅为最高浓度的1/8药物的半衰期反映了药物在体内消除（排泄、生物转化及储存等）的速度，表示了药物在体内的时间与血药浓度间的关系药物的半衰期是决定给药剂量、次数的主要依据 eg.半衰期长的药物说明它在体内消除慢，给药的间隔时间就长根据半衰期的长短给药，可以保证血药浓度维持在最适宜的治疗浓度而又不致引起毒性反应,药理学第6版,半抑制浓度IC50,半抑制浓度IC50（half maximal(50%)inhibitory concentration(IC)of a substance）是指被抑制一半时抑制剂的浓度，这里的反应可以是酶催化反应，抗原抗体反应等在凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度,药理学第6版,1.沙格列汀说明书 2.Golightly LK,et al.Clin Pharmacokinet.2012;51(8):501-514 3.Wang et al.BMC Pharmacology 2012,12:2,IC50:半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间,沙格列汀是强效、持久的DPP-4酶抑制剂,受体与受体激动剂,受体：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物受体激动剂：与受体有较强的亲和力和有内在活性的药物。体内能与受体特异性结合的物质称为配体或配基，也称第一信使。在讨论药物对受体的作用时，配体与激动剂、药物等名词经常互用。受体都有其内源性配体，如神经递质、激素（GLP-1即为肠道激素）、自体活性物质等。,药理学第7版,艾塞那肽为GLP-1受体激动剂：分子结构改良，不被DPP-4酶降解,John Eng,et al.The Journal of Biological Chemistry.1992;267(11):7402-7406.,简明处方信息&不良事件报告,【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。其它不良反应请详见说明书。【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。【注意事项】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索,“如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件：China.或免费热线：400 820 8116 或直线电话：021-5838 5073 非工作时间紧急联系电话：”,2015 ADA Poster 164-LB,Q&A,Q：请问个别病人使用GLP1药物，会有脱发现象，请问此现象是否与该类药物有关？A：无解,2015 ADA Poster 164-LB,Q&A,Q：百泌达对于一侧肾切除手术的病人是否适用？如适用会不会加重肾负担？A：在轻中度肾功能不全（肌酐清除率30-80 ml/min）的患者中，艾塞那肽的肌酐清除率仅轻微下降，因此无需调整剂量。终末期肾病或严重肾功能不全（30 ml/min）的患者不推荐用艾塞那肽。,2015 ADA Poster 164-LB,Q&A,Q：百泌达说明书上写的是口服药控制不佳就开始加用百泌达，但是现在有些医生想尝试替换大剂量胰岛素，是否有换用前后的对比，并且发现百泌达有效果的研究？A：,3b期,44周,开放标签,前瞻性,随机,有效对照,平行,介入性研究 纳入标准:T2DM 患者7.0%HbA1c 10%IG+MET SU*IG 20 IU/day,*SU,研究开始后停用;MET,二甲双胍,周,0,30,-12,-14,Diamant M,et al.Diabetes Care 2014;37:27632773,筛选,4B研究：基础胰岛素+艾塞那肽BID VS.基础胰岛素+餐时胰岛素,滴定基础胰岛素IG1+MET 持续,4B研究分层分析：,根据基础胰岛的用量将患者分为3组别3组别的基线特征,4B研究分层分析：艾塞那肽血糖控制与餐时胰岛素相当,ADA 2015 Poster 1129-P,30周HbA1c变化,30周空腹血糖变化,组1,组2,组3,4B研究分层分析：与餐后胰岛素相比，艾塞那肽治疗后HbA1c达标且无体重增加和无低血糖的复合达标率更优,ADA 2015 Poster 1129-P,在30周时，HbA1c7.0%，同时无体重增加，无低血糖的复合目标的患者比例,*,*,vs.赖脯胰岛素，*P0.01，精确检验误差线代表标准误差BID，每日两次,达到复合目标的患者比例（%）,4B研究：艾塞那肽组低血糖发生率低于餐时胰岛素组,总体发生率/患者年（轻度和严重）2.1(艾塞那肽BID+IG)vs 5.3(赖脯胰岛素TID+IG),低血糖发生率（%）,轻度,非夜间发生,夜间,严重,艾塞那肽+甘精胰岛素（N=315）赖脯胰岛素+甘精胰岛素（N=312）,Diamant M,et al.Diabetes Care 2014;37:27632773,4B研究：相同HbA1c水平下艾塞那肽组低血糖事件降低58%,30周时预估的低血糖事件,30周内最低的A1c(%),Malloy,et al.ADA 2014;389-PDiabetes Care 2014;37:27632773,艾塞那肽+甘精胰岛素赖脯胰岛素+甘精胰岛素,GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素的系统性综述和Meta-分析,1950年-2014年间发表的2905个研究中，筛选出15个符合标准的研究（N=4348例受试者），进行随机-效应模型分析。,Lancet,Eng C,et al.Lancet.2014 Dec 20;384(9961):2228-34.,对照药物：其他降糖药物，包含安慰剂对照、空白对照、赖脯胰岛素、预混胰岛素等。,与全体对照药物相比，GLP-1RA+基础胰岛素 HbA1c降低-0.44%,Eng C,et al.Lancet.2014;384(9961):2228-2234.,同时，GLP-1RA+基础胰岛素不增加体重增加和低血糖风险,与餐时胰岛素相比，GLP-1RA+基础胰岛素降糖疗效更优,GLP-1 RA+基础胰岛素与餐时胰岛素比较的荟萃分析,与餐时胰岛素相比，GLP-1 RA+基础胰岛素显著降低HbA1c,Eng C,et al.Lancet.2014 Dec 20;384(9961):2228-34.,与全体对照药物相比，GLP-1RA+基础胰岛素不增加低血