NSCLC的抗血管生成治疗主题讲座ppt课件.ppt

声明,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,针对肿瘤血管的研究已经跨越了近半个世纪,1.Senger,D.R.et al.Science 219,983985(1983);2.Ferrara N et al.Nat Rev Drug Discov.2016 Jun;15(6):385-403.,1983：Senger等发现 VPF（即VEGFA）,1971：Folkman首次提出“抗血管生成”假说,3,肿瘤血管生成贯穿了肿瘤发生与进展的始终,Kerkar SP et al.Cancer Res.2012.72(13);312530.Hanahan D,et al.Cancer Cell 2012.21:309322.1.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles 7.Melnyk,et al.J Urol 1999,肿瘤持续需要新生血管来维持其生长,肿瘤血管参与了肿瘤形成与进展的多个环节,针对血管生成通路的相关药物,1.Ferrara N et al.Nat Rev Drug Discov.2016 Jun;15(6):385-403;2.W Ye.Dev Cell.2016 Apr 18;37(2):114-25.,肺癌：贝伐珠单抗，FDAEMA&CFDA，一线 雷莫芦单抗，FDA，二线 尼达尼布，EMA，腺癌二线 安罗替尼，CFDA,三线,化疗时代的抗血管生成治疗,Sandler,et al.NEJM 2006,ECOG 4599：贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC,2006年10月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗,OS首次延长至1年以上，显著改善ORR/PFS/OS,贝伐珠单抗联合化疗是中国晚期肺癌患者的一线标准治疗,1.Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204;2.2014 APLCC Abstract 0057,BEYOND研究EGFR野生型患者分析：贝伐珠单抗显著改善野生型患者PFS及OS,BEYOND研究：显著延长晚期一线NSCLC患者PFS及OS,贝伐珠单抗联合化疗：亚裔/中国患者获益更显著,贝伐珠单抗显著提高ORR亚裔更突出,贝伐珠单抗显著延长PFS/OS：疗效确切、一致性好，亚裔获益更多,ORR,1.Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.Crino L,et al.Lancet Oncol 2010;11:733-740.4.Lynch TJ,et al.J Thorac Oncol 2014;9:1332-1339.5.Mok TS,et al.Asia Pac J Clin Oncol 2011;7(Suppl 2):4-12.6.Tsai CM,et al.J Thorac Oncol 2011;6:1092-1097.7.Zhou CC,et al.Clin Transl Oncol 2014;16:463-468.8.Zhou CC,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.,国内外指南一致推荐贝伐珠单抗的一线及维持使用,真实世界数据:贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类,Bagley SJ,et al.ASCO 2018Li X,et al.ASCO 2018,*排除驱动基因阳性的患者,贝伐珠单抗联合培美曲塞与铂类可带来更多的获益，且中国人获益优于欧美,HR 0.80 95%CI:0.75-0.86,HR 0.5995%CI:0.42-0.83,OS,PFS,疗效,真实世界数据:贝伐珠单抗应用于伴脑转移患者法国多中心前瞻性队列研究,J Bennouna,et al.Oncology 2018;94:5564,安全性,贝伐珠单抗治疗有和无BM患者的疗效和安全性相似,真实世界数据:贝伐珠单抗应用于老年患者美国SEER数据库,贝伐珠单抗治疗老年患者也可带来OS获益,Langer,et al.Lung Cancer 2014,真实世界数据:贝伐珠单抗维持治疗美国社区医院数据库,*BTP:bevacizumab monotherapy to progression,The Oncologist 2011;16:486 496,贝伐珠单抗维持治疗，显著改善PFS及OS,靶向治疗时代的抗血管生成治疗,肿瘤细胞在正常和缺氧的情况下均可通过EGFR促进VEGF的转录,肿瘤细胞通过干预血管内皮细胞的EGFR上调VEGF/VEGFR1/VEGFR2信号通路,EGFR信号通路参与肿瘤血管生成的调控,A.K.Larsen et al./Pharmacology&Therapeutics 131(2011)8090,VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生,EGFR抑制剂耐药细胞系(R1-R5)相比原始细胞系的VEGF表达更高,VEGF表达更高的肿瘤组织对EGFR抑制剂的敏感性更差,Viloria-Petit A,et al.Cancer Res 2001,VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生,Naumov et al.Clinical Cancer Research,2009.,NSCLC小鼠移植模型经厄洛替尼治疗后人类与小鼠VEGF的mRNA水平均升高,厄洛替尼耐药肿瘤对贝伐珠单抗+厄洛替尼敏感,厄洛替尼,贝伐珠单抗+厄洛替尼,1:1,PD,PD,Takashi Seto,et al.Lancet Oncol 2014,贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC显著延长PFS,2016年6月，欧盟批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR+的晚期非鳞NSCLC的一线治疗,Yamamoto N,et al.ASCO 2018,贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的中位OS接近4年,本次报道为事后分析，仅更新了75例(49%)患者的生存数据，期待3期研究的OS数据,数据截止日期：2017年10月31日,贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的首个III期研究(日本),分层因素 性别 临床分期 吸烟状态 EGFR 突变类型,主要研究终点PFS(RECIST v1.1,独立评审)次要研究终点OS,肿瘤缓解(RR,DCR),缓解持续时间(DR),安全性,生活质量,Naoki Furuya,et al.ASCO 2018,主要研究终点：独立评审的PFS,中位随访时间:12.4个月,*log-rank检验,双侧*显著水平:0.02398,中期分析：117例事件,Furuya N,et al.ASCO 2018 Abstract No.9006,结果与JO25567一致，很好的重复了II期结果,贝伐珠单抗联合厄洛替尼的PFS获益在各亚组保持一致,0.125 0.25 0.5 1 2 4 8,倾向于BE,倾向于E,Furuya N,et al.ASCO 2018 Abstract No.9006,*P 0.001*P 0.01,Furuya N,et al.ASCO 2018 Abstract No.9006,贝伐珠单抗联合厄洛替尼的安全性可预期可管理,未观察的AE导致的死亡,贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR+晚期NSCLC的III期研究(ARTEMIS，中国),初步研究结果将在今年公布,贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐药机制有待探索,一代EGFR-TKI发生耐药的机制50%为继发性T790M突变,贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能对原发性T790M突变的疗效更好,Rosell,et al.Lancet Respir Med 2017,贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性I期研究结果,Yu HA,et al.ASCO 2017,Abstract No.9033.,在17例可评估的患者中对疗效进行了评价（2次影像学评价）76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解,血管生成与其他分子通路的相互作用,靶向VEGF通路的治疗影响内皮细胞及肿瘤微环境中其他成份的功能同时，由于肿瘤血管生成的过程需要多种细胞类型的参与，因此受到多种因素调控血管生成与多种分子通路存在交互作用,Weis SM,et al.Nat Med.2011 Nov 7;17(11):1359-70.,贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究,https:/www.clinicaltrials.gov/,*仅包括肺癌相关研究,免疫治疗时代的抗血管生成治疗,抗血管生成与checkpoint抑制剂共同作用于肿瘤微环境,Huang Y,et al.Nat Rev Immunol.2018;18(3):195-203.Khan KA,et al.Nat Rev Clin Oncol.2018.,肿瘤血管异常促进免疫抑制,免疫血管调节环路,血管灌注异常和通透性增高促进组织乏氧、乳酸增多和坏死，激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能,抗血管生管药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，可以增强效应免疫细胞浸润。,贝伐珠单抗联合Atezolizumab的原理,MDSC,myeloid-derived suppressor cell;Treg,regulatory T cell;VEGF,vascular endothelial growth factor1.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;2.Gabrilovich,et al.Nat Med 1996;3.Gabrilovich,et al.Blood 1998;4.Oyama,et al.J Immunol 1998;5.Guermonprez,et al.Annu Rev Immunol 20026.Villadangos and Schnorrer.Nat Rev Immunol 2007;7.Chen and Mellman.Immunity 2013;8.Griffioen,et al.Blood 1996;9.Griffioen,et al.Cancer Res 1996;10.Goel,et al.Physiol Rev 201111.Motz,et al.Nat Med 2014;12.Hodi,et al.Cancer Immunol Res 2014;13.Wallin,et al.Nat Commun 2016;14.Gabrilovich and Nagaraj.Nat Rev Immunol 2009;15.Huang,et al.Cancer Res 200616.Ko,et al.Clin Cancer Res 2009;17.Kusmartsev,et al.J Immunol 2008;18.Herbst,et al.Nature 2014;19.Chen,et al.Clin Cancer Res 2012;20.Zou and Chen.Nat Rev Immunol 2008,贝伐珠单抗，降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）1,7,1417贝伐珠单抗,通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）17贝伐珠单抗，正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）1,713Atezolizumab，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，因为贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强（免疫功能恢复）7,1820,贝伐珠单抗联合Atezolizumab的临床前研究,Lieu et al.,ESMO,2014.,Cloudman melanoma小鼠移植瘤模型,MC38 CRC小鼠移植瘤模型,抗PD-L1治疗联合抗血管治疗显著增加肿瘤抑制作用,抗PD-L1治疗联合抗血管治疗/化疗显著增加肿瘤抑制作用,贝伐珠单抗联合PD-L1抑制剂：重塑肿瘤免疫微环境,IMpower150：贝伐珠单抗联合Atezolizumab治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究,Reck M,et al.ESMO IO,2017.,主要终点 PFS(研究者评估，RECIST v1.1)，OS次要终点 ORR DOR,and TTR(研究者评估，RECIST v1.1)PFS(IRF，RECIST v1.1)，TIR，TTD PK,biomarkers,DCR,Safety,分层因素：性别、PD-L1 IHC表达、肝转移,研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益（B组 vs C组）,2018年5月7日，美国FDA授予atezolizumab联合贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂疗法一线治疗晚期NSCLC优先审评资格,贝伐珠单抗联合免疫治疗延长野生型患者的PFS提高ORR,数据截止日期：2018年1月22日,研究者评估ITT-WT的PFS与ORR（B组 vs C组）,Socinski MA,et al.ASCO,2018.,HRa,0.59(95%CI:0.50,0.70)P 0.0001bMedian follow-up:20 mo,Time(months),中位8.3个月(95%CI:7.7,9.8),中位6.8 个月(95%CI:6.0,7.1),进展风险下降41%,a Stratified HR.b For descriptive purposes only.,CR/PR:1%/47%,CR/PR:4%/60%,ORR:48%,ORR:64%,ITT-WT,9.0(0.4-24.9b),5.7(0.0b-22.1),B组:atezo+bev+CP,C组:bev+CP,中位DOR(范围),月,贝伐珠单抗联合免疫和化疗显著延长野生型患者的OS,Socinski MA,et al.ASCO,2018.,a Stratified HR.,数据截止日期：2018年1月22日,ITT-WT的OS（B组 vs C组）,HRa,0.78(95%CI:0.64,0.96)P=0.0164,死亡风险降低22%,贝伐珠单抗联合免疫和化疗的安全性可预期可耐受,联合治疗的安全谱与各药物单独使用的安全谱类似，无新的安全性信号出现。,a与任何研究治疗相关。b包含致死性出血AEs:Arm A：2；Arm B:6;Arm C:3。c采用MedDRA Preferred术语定义的免疫相关AE定义为包含已诊断的免疫状态以及可能代表免疫相关的症状，无论研究者评估原因。d在Arm A，1例患者发生5级机型肝炎，1例患者发生5级ILD。数据截至：2018年1月22日。,Mark A,et al.ASCO 2018 Abs.9002,贝伐珠单抗联合Atezo一线治疗RCC亦取得成功,Key Eligibility:Treatment-naive advanced or metastatic RCC Clear cell and/or sarcomatoid histologyKPS 70Tumor tissue available for PD-L1 staining,R 1:1,Atezolizumab 1200 mg IV q3wb+Bevacizumab 15 mg/kg IV q3wb,Sunitinib 50 mg/day orally(4 wk on,2 wk off),N=915,Stratification:MSKCC risk scoreLiver metastasesPD-L1 IC IHC status(1%vs 1%)a,III期IMmotion 151:研究设计,Robert Motzer,et al.ASCO GU 2018.,主要终点:PD-L1阳性人群PFS,次要终点:ITT人群PFS,贝伐珠单抗联合免疫的多个临床研究正在进行,雷莫芦单抗联合Pembrolizumab的早期探索,肿瘤缓解,肿瘤缓解随时间变化,Herbst,et al.2016 ASCO,abstract 3056.NCT02443324,ORR:26%DCR:85%,NSCLC 24线治疗结果(N=27),总 结,贝伐珠单抗与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显著延缓肿瘤进展，延长患者生存贝伐珠单抗联合含铂化疗是晚期非鳞NSCLC患者的一线标准治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼是EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的新标准贝伐珠单抗联合atezolizumab和化疗为晚期NSCLC患者的治疗提供了更优的治疗选择,谢 谢,