生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理ppt课件.ppt
生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理,生物被膜,生物被膜是指细(真)菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将自身包绕其中形成的膜样多细(真)菌复合体生物膜不断释放脱落细（真）菌，形成新的感染灶，引起感染持续状态，导致细（真）菌耐药、感染被彻底治愈机会减少、临床治疗失败死而复生，生命不息,可逆性黏附、不可逆性黏附、微菌落形成、成熟生物膜、生物膜扩散,Characterization of Mucosal Candida albicans Biofilms.PLoS ONE.2009,4(11):e7967Microbial Biofilms:from Ecology to Molecular Genetics.MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY REVIEWS,2000,64(4):847867,念珠菌生物膜的结构与形成（31-72h）,a)PVC管表面吸附一层宿主蛋白质b)念珠菌黏附于物体表面c)形成微菌落，然后沿表面形成“基膜”。d)菌落上形成一层由菌丝和胞外基质组成的结构。成熟的生物膜 是由较多的微菌落和水通道构成。后者是一个便于营养物质流入，代谢产物排出的最佳空间,TRENDS in Microbiology Vol.11 No.1 January 2003,PVC 聚氯乙烯,内容,念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响,念珠菌生物膜的流行病学特点与白念相比，非白念更容易形成生物膜,瑞典临床微生物实验室2005年9月-2006年8月收集共393株念珠菌，结果发现40%白念珠菌形成生物vs 88.7%非白念形成生物膜（p0.05）,Mycoses,2013,56,264272,Biofilm Production by Candida Species and Inadequate Antifungal Therapy as Predictors of Mortality for Patients with Candidemia.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2007,45(6):18431850,2000年-2004年天主教大学回顾性研究294例念珠菌血症患者.图1 以白色念珠菌为主，近平滑念珠菌有所增加图2 产生物被膜非白色念珠菌逐年增加，生物被膜白色念珠菌无增加趋势,念珠菌生物膜的流行病学特点与白念相比，产膜的非白念呈增加趋势,Biofilm Production by Candida Species and Inadequate Antifungal Therapy as Predictors of Mortality for Patients with Candidemia.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2007,45(6):18431850,念珠菌生物膜的流行病学特点由产膜念珠菌引起的血症患者预后更差,内容,念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响,真菌细胞壁组成成分,Nat Rev Microbiol.;10(2):112122.,-1,3和-1,6 葡聚糖(50 to 60%),甘露聚糖(30 to 40%),几丁质(0.6 to 9%),口腔白色念珠菌感染模型绿色为白色念珠菌，蓝色为核酸物质，红色为-glucan。,念珠菌形成生物被膜-葡聚糖增加,Biofilm Formation by the Fungal Pathogen Candida albicans:Development,Architecture,and Drug Resistance。OURNAL OF BACTERIOLOGY,Sept.2001,p.53855394Vol.183,No.18,-glucan在产生物被膜念珠菌种中增加,形成生物被膜念珠菌细胞壁-1,3 glucan 含量显著高于静止期和对数生长期念珠菌(P 0.001),Putative Role of-1,3 Glucans in Candida albicans Biofilm Resistance.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007,51(2):510520,-glucan在产生物被膜念珠菌的合成,生物被膜念珠菌合成、释放更多-1,3 glucan,A Candida Biofilm-Induced Pathway for Matrix Glucan Delivery:Implications for Drug Resistance.PLoS Pathog 8(8):e1002848,念珠菌合成、分泌beta-glucan在生物被膜念珠菌感染中的示意图,内容,念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响,抗真菌药物药代动力学-药效动力学,Pharmacokineticpharmacodynamic optimization of triazole antifungal therapy.Curr Opin Infect Dis 24(suppl 2):S14S29Crit Care Med 2013;41:580637 International Journal of Antimicrobial Agents 39(2012)1 10,2003，2008，2012脓毒症指南：初始经验性抗感染治疗包括一种或多种对可能致病菌(细菌，和/或真菌，或病毒)敏感，且以足够药物浓度抵达导致脓毒症的感染部位的药物(I-B),产生物被膜念珠菌的超微结构,形成生物被膜过程中，念珠菌形态发生改变体内生物被膜念珠菌细胞壁厚度为浮游念珠菌的2倍In addition,the periplasmic layer was more prominent in the biofilm cells,Putative Role of-1,3 Glucans in Candida albicans Biofilm Resistance.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007,51(2):510520,棘白菌素类药物作用机制,棘白菌素类抗真菌药物作用靶点为真菌细胞壁-1.3-葡聚糖，生物被膜基质中含有-1.3-葡聚糖通过减少、抑制-葡聚糖产生，破坏生物被膜完整性，有利控制念珠菌生物被膜感染,Stress,drugs,andevolution:theroleofcellularsignalinginfungaldrug resistance.Eukaryot Cell.2008;7(5):747-64.Resistance to echinocandin-class antifungal drugs.Drug Resist Updat.2007 June;10(3):121130.Fungal echinocandin resistance.Fungal Genet Biol.2010;47(2):117-26.Choi HW et al.Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1520-23,抗真菌药物对产膜白念珠菌的活性棘白菌素优于氟康唑和AmB,Antifungal Susceptibility of Candida Biofilms:Unique Efficacy of Amphotericin B Lipid Formulations and Echinocandins.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 2002,46(6):17731780,传统药物(FLC and AMB)与新型药物(Casp and ABLC)抗白念珠菌生物被膜活性存在较大差异,白念珠菌,抗真菌药物对产膜近平滑念珠菌活性棘白菌素优于唑类,评价伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、阿尼芬净治疗近平滑念珠菌生物被膜感染疗效伏立康唑和泊沙康唑MIC分别为256 mg/L和 256 mg/L卡泊芬净和阿尼芬净MIC分别为1 和 2 mg/L,Differential Activities of Newer Antifungal Agents against Candida albicans and Candida parapsilosis Biofilms.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2008,51(1)：357360,近平滑念珠菌,生物被膜对念珠菌血症预后的影响,BF isolate:形成生物膜菌株 HAAB therapy:高效抗生物膜治疗 NBF isolate:无形成生物膜菌株 non-HAAB threpy:非高效抗生物膜治疗,Tumbarello M et al.PLoS ONE 2012;7(3):e33705.doi:10.1371,念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。,内容,念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响,血管内导管相关真菌血症,据美国CDC统计,ICU医院获得性感染约20%为血流感染(BSI)，87%与中心静脉导管(CVC)有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位导管感染方式：皮肤表面细菌、真菌在穿刺时或之后，通过皮下致导管皮内段至导管尖端定植，随后引起局部或全身感染另一感染灶微生物血行播散到导管、黏附定植，引起CRBSI微生物污染导管接头和内腔(手污染)，导致腔内细菌繁殖、感染,世界临床药物,2011年,第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期Valls J,et al.Infect Dis Clin North Am,2009,23:557-569,在CVC相关念珠菌血症中，生物被膜广泛存在,(A)450;(B)1100;(C)4500.,35,由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据,一张不破的网,Assessment of the types of catheter infectivity caused by Candida species and their biofilm formation.First study in an intensive care unit in Algeria.Int J Gen Med.2013;6:17.,23,非白念珠菌是中国ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌,95%为念珠菌血症总计由244例患者获得389株念珠菌*，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。,*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。,Liu Wei et al.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,J Antimicrob Chemother 2013;68:16601668,ChinaSCAN研究的启示：中央静脉插管与近平滑念珠菌感染,本研究近平滑比例较高，与确诊人群的高插管率(91.2%)有关1。中心静脉插管是近平滑念珠菌血症的高危因素。有研究显示近平滑念珠菌血症的流行与护理人员的手接触过的长期中心静脉导管有关2。棘白菌素对于近平滑的疗效？IDSA：棘白菌素对于念珠菌的MIC值均较低，但是近平滑念珠菌的体外敏感性较其他念珠菌稍差，因此认为近平滑念珠菌可能对于棘白菌素有着较差的疗效。但是临床试验并没有证实上述推断。ESCMID：棘白菌素是否适用于近平滑念珠菌，仍然存在争议，这是因为棘白菌素对于近平滑念珠菌的MIC值高于其他念珠菌。但是棘白菌素类药物对于近平滑的疗效（临床反应、微生物学反应）与对照药物并无明显的差异。,1.J Antimicrob Chemother 2013;68:166016682.DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 1998;30:243249,棘白菌素类药物对近平滑念珠菌的体外敏感性与米卡芬净相比，卡泊芬净MIC值较低,卡泊芬净,米卡芬净,N=5,346,Pfaller et al.JCM 2008;46:150.,棘白菌素类药物对念珠菌敏感性,AAC.2010;54(5):1864-71,荟萃分析5个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据，白念感染167例，非白念感染212例，其中近平滑感染71例。,卡泊芬净对近平滑念珠菌临床疗效与治疗其他念珠菌引起的感染疗效相似,Pharmacotherapy 2010;30(12):12071213),基于7篇RCT研究的定量分析，病人原始资料由上述RCT研究主要研究者或主要赞助商提供。探讨宿主因素、微生物因素、以及治疗因素对患者30天死亡率的影响,Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):111022,单中心，回顾性队列研究(2002/01-2010/10)，共入组224名念珠菌血培养阳性的脓毒性休克患者,探讨影响患者预后的因素。,Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):173946,2009 IDSA指南:导管相关真菌感染处理原则恰当的抗真菌治疗与及时拔出导管同样重要,疑似导管相关念珠菌血症患者，经验性治疗选用棘白菌素，部分患者可选用氟康唑（A-II）。棘白菌素用于危重患者，直至鉴定出菌种。下列情况应移除导管：长程导管CRBSI：严重脓毒症、化脓性血栓性静脉炎、心内膜炎、抗生素治疗72h血流感染持续、或为金葡菌、肠球菌属、单胞菌、真菌、分枝杆菌感染（A-II）短程导管CRBSI：革兰氏阴性杆菌、金葡菌、肠球菌属、单胞菌、真菌、分枝杆菌感染（A-II）,Clinical Infectious Diseases 2009;49:145,2012 ESCMID指南CVC相关性念珠菌血症管理,-31-,Cornely et al.Clin Microb Infect 2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039,r:随机对照研究的Meta分析或系统回顾,小 结,生物被膜是念珠菌感染常见的耐药机制-1,3glucan是念珠菌生物被膜重要组成部分，棘白菌素类药物具有良好的抗生物被膜活性CVC相关血行感染的抗真菌管理，生物被膜是需要考虑的重要因素对于怀疑念珠菌感染的患者，适当的抗真菌治疗与及时拔除导管同样重要，特别是对于危重患者,谢谢！,
