生物化学及分子生物学(人卫第九版) 10代谢的整合与调节ppt课件.pptx

,作者:孙军,单位:华中科技大学同济医学院,第 十 章,代谢的整合与调节,(Integration and Regulation of Metabolism),第一节 代谢的整体性,第二节 代谢调节的主要方式,第三节 体内重要组织和器官的代谢特点,重点难点,代谢的整体性代谢调节的方式重要组织器官的代谢特点,细胞内物质代谢的调节方式饱食、空腹、饥饿状态下的整体代谢,激素调节靶细胞的代谢营养过剩和应激状态下的整体代谢,代谢的整体性,第 一 节,(Integrity of Metabolism),（一）代谢的整体性,一、体内代谢过程互相联系形成一个整体,各种物质代谢之间互有联系，相互依存，构成统一的整体。,无机盐,（二）体内各种代谢物都具有各自共同的代谢池,例如,（三）体内代谢处于动态平衡,生者化，化又生，生化即化生,新必陈，陈乃谢，新陈恒代谢,（四）氧化分解产生的NADPH为合成代谢提供所需的还原当量,乙酰CoA,NADPH+H+,脂酸、胆固醇,磷酸戊糖途径,氧化反应,还原反应,二、物质代谢与能量代谢相互关联,三大营养物质各自代谢途径,共同中间产物,共同代谢途径,三大营养物质可在体内氧化供能,从能量供应的角度看，三大营养物质可以互相代替，互相补充，但也互相制约。一般情况下，机体优先利用燃料的次序是糖（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白质。供能以糖及脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,饥饿,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,1 2 天,一周以上,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的氧化分解。,例如：,糖分解增强,ATP,抑制异柠檬酸脱氢酶（三羧酸循环关键酶）,柠檬酸堆积出线粒体,激活乙酰CoA羧化酶（脂酸合成关键酶）,三、糖、脂质和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系,体内糖、脂质、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此孤立的，而是通过共同的中间代谢物、柠檬酸循环和生物氧化等彼此联系、相互转变。一种物质的代谢障碍可引起其他物质的代谢紊乱，如糖尿病时糖代谢的障碍，可引起脂代谢、蛋白质代谢甚至水盐代谢紊乱。,（一）葡萄糖可转变为脂肪酸,摄入的糖量超过能量消耗时,（一）葡萄糖可转变为脂肪酸,脂肪酸不能在体内转变为葡萄糖,（一）葡萄糖可转变为脂肪酸,脂肪酸分解依赖于糖代谢,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时：,（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变,大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变,糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,（三）氨基酸可转变为多种脂质但脂质几乎不能转变为氨基酸,蛋白质可以转变为脂肪,氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）氨基酸可转变为多种脂质，但脂质几乎不能转变为氨基酸,仅脂肪中的甘油可转变为非必需氨基酸,但不能说，脂质可转变为氨基酸,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,酮体,CO2,CO2,氨基酸、糖及脂肪代谢的联系,T A C,（四）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料,氨基酸是体内合成核酸的重要原料,磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,代谢调节的主要方式,第 二 节,(The Main Ways of Metabolic Regulation),高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,一、细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节来实现的,细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。细胞内酶呈隔离分布。代谢途径的速度、方向由其中的关键酶的活性决定。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,（一）各种代谢在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础,酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰，使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提高了代谢途径的进行速度，也有利于调控。,（二）关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向,关键酶催化的反应特点 常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。,关键酶（key enzymes）代谢过程中具有调节作用的酶。,某些重要的代谢途径的关键酶,快速调节（改变酶分子结构）,迟缓调节（改变酶含量）,调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。,（三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性,一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调节称为酶的别构调节(allosteric regulation)。,别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式,一些代谢途径中的别构酶及其效应剂,别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性,别构酶,催化亚基,调节亚基,别构效应剂：,底物、终产物其他小分子代谢物,别构效应剂+酶的调节亚基,（1）调节亚基含有一个“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亚基结合底物，抑制酶活性；效应剂结合调节亚基导致“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。如cAMP激活PKA。（2）别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和/或四级结构在“T”构象（紧密态、无活性低活性）与“R”构象（松弛态、有活性高活性）之间互变，从而影响酶活性。如氧调节Hb。,别构效应的机制有两种：,别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调,调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求,别构效应剂（底物、终产物、其他小分子代谢物）,细胞内浓度的改变（反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求）,关键酶构象改变，影响酶活性,代谢终产物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中的关键酶，避免产生超多需要的产物,变构调节使能量得以有效利用，避免生成过多造成浪费,变构调节使不同的代谢途径相互协调进行,（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性,酶促共价修饰有多种形式,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。,（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性,酶促共价修饰有多种形式,化学修饰的主要方式,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH 与 S S 互变,磷酸化/去磷酸化修饰对酶活性的调节,酶的磷酸化与去磷酸化,酶的化学修饰调节具有级联放大效应,酶促化学修饰的特点：受化学修饰调节的关键酶都具无（或低）活性和有（或高）活性两种形式，由两种酶催化发生共价修饰，互相转变。酶的化学修饰是另外一个酶的酶促反应，特异性强，有放大效应。磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应，作用迅速，有放大效应，是调节酶活性经济有效的方式。催化共价修饰的酶自身常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子、信号转导分子和效应分子组成的级联反应。,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。,（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性,诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量,酶的底物、产物、激素或药物可诱导或阻遏酶蛋白基因的表达。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。这类酶称为组成（型）酶（constitutive enzyme），如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），常作为基因表达变化研究的内参照（internal control）。,酶的诱导剂经常是底物或类似物,酶的阻遏剂经常是代谢产物,（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性,改变酶蛋白降解速度调节酶含量,通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。,二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢,内、外环境改变,二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢,激素分类,膜受体激素 胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，分为：,（一）膜受体激素通过跨膜信号转导调节代谢,（二）胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节代谢,三、机体通过神经系统及神经-体液途径协调整体的代谢,整体水平调节：在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织器官的各种代谢，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。,（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关,（1）机体主要分解葡萄糖供能（2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原贮存；部分在肝内合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。（3）吸收的甘油三酯，部分经肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。,混合膳食胰岛素水平中度升高：,（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关,（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。,高糖膳食胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低：,（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关,（1）肝糖原分解补充血糖（2）肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖（3）部分氨基酸转化成甘油三酯（4）还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。,高蛋白膳食胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：,（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关,（1）肝糖原分解补充血糖（2）肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，补充血糖。（3）吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。（4）脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其他组织。（5）肝氧化脂肪酸，产生酮体。,高脂膳食胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高：,（二）空腹机体物质代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征,（1）餐后68小时 肝糖原即开始分解补充血糖。（2）餐后1618小时 肝糖原即将耗尽，糖异生补充血糖。脂肪动员中度增加，释放脂肪酸。肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供应肌组织。骨骼肌部分氨基酸分解，补充肝糖异生的原料。,空腹：通常指餐后12小时以后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。,（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能,短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,短期饥饿：通常指13天未进食,（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能,短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强,（1）机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞外，组织细胞减少摄取利用葡萄糖，增加摄取利用脂肪酸和酮体。（2）脂肪动员加强且肝酮体生成增多：脂肪动员释放的脂肪酸约25在肝氧化生成酮体。（3）肝糖异生作用明显增强（150g天）：以饥饿1636小时增加最多。原料主要来自氨基酸，部分来自乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白质分解加强：略迟于脂肪动员加强。氨基酸异生成糖。,（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能,长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命,长期饥饿：指未进食3天以上,（1）脂肪动员进一步加强：生成大量酮体，脑利用酮体超过葡萄糖。肌组织利用脂肪酸。（2）蛋白质分解减少：释出氨基酸减少。（3）糖异生明显减少（与短期饥饿相比）：乳酸和甘油成为肝糖异生的主要原料。肾糖异生作用明显增强，几乎与肝相等。,（四）应激使机体分解代谢加强,应激（stress）是机体或细胞为应对内、外环境刺激做出一系列非特异性反应。这些刺激包括中毒、感染、发热、创伤、疼痛、大剂量运动或恐惧等。,应激反应可以是“一过性”的，也可以是持续性的。应激状态下，交感神经兴奋，肾上腺髓质、皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素、生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少，引起一系列代谢改变。,（四）应激使机体分解代谢加强,代谢改变,1.应激使血糖升高,2.应激使脂肪动员增强,3.应激使蛋白质分解加强,这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。,为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。,骨骼肌释出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增强，负氮平衡。,应激时机体的代谢变化,（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果,肥胖是多种重大慢性疾病的危险因素加强,肥胖是动脉粥样硬化、冠心病、中风、糖尿病、高血压等疾病的主要危险因素之一，与痴呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些肿瘤的发生相关。“代谢综合征”（metabolic syndrome）是指一组以肥胖、高血糖（糖调节受损或糖尿病）、高血压以及血脂异常高TG（甘油三酯）血症和（或）低HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）血症集结发病的临床征候群，特点是机体代谢上相互关联的危险因素在同一个体的组合。其表现为体脂（尤其是腹部脂肪）过剩、高血压、胰岛素耐受、血浆胆固醇水平升高以及血浆脂蛋白异常等。,（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果,较长时间的能量摄入大于消耗导致肥胖,过剩能量以脂肪形式储存是肥胖的基本原因。神经内分泌机制失调，就会引起摄食行为、物质和能量代谢障碍，导致肥胖。,（1）抑制食欲激素功能障碍引起肥胖：瘦蛋白，胆囊收缩素（CCK），-促黑激素（-MSH）等（2）刺激食欲激素功能异常增强引起肥胖：如生长激素释放肽，神经肽Y（3）肥胖患者脂连蛋白缺陷（4）胰岛素抵抗导致肥胖,（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果,肥胖源于物质和能量代谢的失衡，一旦形成反过来加重代谢紊乱。在肥胖形成期：靶细胞对胰岛素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。在肥胖稳定期：表现出高胰岛素血症，组织对胰岛素抵抗，耐糖能力降低，血糖正常或升高。越肥胖或胰岛素抵抗：血糖浓度越高，糖代谢的紊乱程度越重，同时脂代谢异常，高胆固醇、高LDL-C、低HDL-C）、高甘油三酯。,体内重要组织和器官的代谢特点,第 三 节,(The Important Metabolic Characteristics of Tissues and Organs in the Body),满足机体各组织、器官基本细胞功能需要的代谢基本相同，但人体各组织、器官高度分化，功能各异，这些组织、器官的代谢具有各自的特点。在这些组织、器官的细胞中形成了特定的酶谱，即不同的酶系种类和含量，使这些组织、器官除了具有一般的基本代谢外，还具有特点鲜明的代谢途径，以适应相应的功能需要。,重要器官或组织的主要供能代谢特点,一、肝是人体物质代谢中心和枢纽,肝具有特殊的组织结构和组织化学构成，是机体物质代谢的枢纽，是人体的中心生化工厂。在糖、脂、蛋白质、水、无机盐和维生素代谢中均具有独特而重要的作用。肝的耗氧量占全身耗氧量的20%，可以消耗葡萄糖、脂肪酸、甘油和氨基酸等以供能，但不能利用酮体。肝合成和储存糖原可达肝重的5%，约75100g，而肌糖原仅占肌重的1%。肝还具有糖异生、酮体生成等独特的代谢方式。肝虽可大量合成脂肪，但不能储存脂肪，肝细胞合成的脂肪随即合成VLDL释放入血。,二、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大,（一）葡萄糖和酮体是脑的主要能量物质,（二）脑耗氧量高达全身耗氧总量的四分之一,（三）脑具有特异的氨基酸及其代谢调节机制,葡萄糖为主要能源，每天消耗约100g。不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。,三、心肌可利用多种能源物质,心主要通过有氧氧化脂肪酸、酮体和乳酸获得能量，极少进行糖酵解。心肌在饱食状态下不排斥利用葡萄糖，餐后数小时或饥饿时利用脂肪酸和酮体，运动中或运动后则利用乳酸。,（一）心肌可利用多种营养物质及其代谢中间产物为能源,（二）心肌细胞分解营养物质供能方式以有氧氧化为主,心肌细胞富含LDH1、肌红蛋白、细胞色素及线粒体。,四、骨骼肌以肌糖原和脂肪酸作为主要能量来源,（一）不同类型骨骼肌产能方式不同,直接能源：ATP磷酸肌酸：可快速转移能量，生成ATP静息状态：以有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮体为主剧烈运动：糖无氧酵解供能大大增加乳酸循环：整合糖异生与肌糖酵解途径,红肌：耗能多，富含肌红蛋白及细胞色素体系，具有较强氧化磷酸化能力。白肌：耗能少，主要靠酵解供能。,（二）骨骼肌适应不同耗能状态选择不同能源,五、脂肪组织是储存和动员甘油三酯的重要组织,（一）机体将从膳食中摄取的能量主要储存于脂肪组织,膳食脂肪：以CM形式运输至脂肪组织储存。膳食糖：主要运输至肝转化成脂肪，以VLDL形式运输至脂肪组织储存。部分在脂肪细胞转化为脂肪储存。,五、脂肪组织是储存和动员甘油三酯的重要组织,（二）饥饿时主要靠分解储存于脂肪组织的脂肪供能,饥饿,脂解激素,HSL,脂肪动员,脂肪酸甘油,酮体,肝,氧化供能,六、肾可进行糖异生和酮体生成,肾髓质无线粒体，主要靠糖酵解供能；肾皮质主要靠脂肪酸、酮体有氧氧化供能。一般情况下，肾糖异生只有肝糖异生葡萄糖量的10%。长期饥饿(56周)，肾糖异生可达每天40g，与肝糖异生的量几乎相等。,细胞内多种物质的代谢同时进行，它们通过中间代谢物形成彼此相互联系、相互转变、相互依存的统一的整体。糖、脂肪、蛋白质等营养物质在供应能量上可互相代替，并互相制约，但不能完全互相转变。各组织器官之间的各种物质的代谢需要彼此协调，才能维持细胞、机体的正常功能、适应机体各种内外环境的改变。高等动物包括人的各组织器官高度分化、具有各自的功能和代谢特点，,代谢的细胞水平调节主要通过改变关键酶活性实现。通过改变酶分子结构调节酶活性见效快，方式包括别构调节和化学修饰调节。别构调节系别构剂与酶的调节亚基结合引起酶分子构象改变，进而改变酶活性。化学修饰调节是酶催化的化学反应，涉及酶蛋白的化学结构共价键与组成变化；有磷酸化、甲基化、乙酰化等形式，以磷酸化为主；化学修饰调节具有放大效应。酶含量调节通过改变其合成或/和降解速率实现，作用缓慢但持久。,激素水平代谢调节是激素通过与靶细胞受体特异结合及后续的一系列细胞信号转导反应，最终引起代谢改变。在神经系统主导下，机体通过调节激素释放，整合不同组织细胞内代谢途径，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。,本章知识点框架图,体内代谢过程形成一个整体,物质代谢与能量代谢相互关联,糖、脂质和蛋白质代谢相互联系,细胞水平的调节,激素水平的调节,整体水平的调节,