第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱课件.ppt

第九章血浆脂蛋白及 其代谢紊乱,退出,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,第九章血浆脂蛋白及 其代谢紊乱 退出,主要内容,一、血浆脂蛋白,二、载脂蛋白,三、脂蛋白受体,四、脂蛋白代谢,五、神经鞘脂代谢,六、脂蛋白代谢紊乱,七、脂蛋白代谢紊乱与AS,八、高脂蛋白血症的预防和治疗,九、脂蛋白和脂质测定方法学评价,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,主要内容 一、血浆脂蛋白 二、载脂蛋白 三、脂蛋,血脂的来源与去路,来源 食物脂类 体内合成脂类 脂库动员,血脂,去路 氧化供能 进入脂库贮存 构成生物膜 转变为其他物质,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血脂的来源与去路来源血第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,总胆固醇酯(TC)游离胆固醇(FC)胆固醇酯(EC)磷脂(PL)甘油三酯(TG)游离脂肪酸(FFA)糖酯等血浆脂类简称血脂外源性 食物脂类内源性 肝合成的脂类及 脂肪组织血浆脂质总量:4.07.0g/L,返回节,一、血脂脂类,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,返回节 一、血脂脂类 第四章血浆脂蛋白及其,脂蛋白属于一类微溶于水 的脂类复合有多种存在形式共同的形态特征.核心，不溶于水的TG和CE。表面，覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA，亲水基因暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。,一、血浆脂蛋白分类,二、血浆脂蛋白特征,返回章,二、血浆脂蛋白,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,脂蛋白属于一类微溶于水 的脂类复合有多种存在形式共同的形,血浆脂蛋白,HDL,LDL,VLDL,Lp(a),IDL,脂蛋白结构,临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血浆脂蛋白 HDL LDL VLDL Lp(a,CM VLDL IDL LDL HDL,一、血浆脂蛋白分类,超速离心法:,CM pre-LP-LP-LP,电泳法:,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,CM 一、血浆脂蛋白分类 超速离心法:CM,人血浆脂蛋白主要特征,返回节,二、血浆脂蛋白特征,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,人血浆脂蛋白主要特征 电泳位置原点前-和前之间-,三、载脂蛋白,一、载脂蛋白的蛋白组成 Apo,二、载脂蛋白功能1、与脂质的亲和作用2、运转胆固醇和三酰甘油3、作为脂蛋白外壳的结构4、作为连接物5、激活酶类,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,三、载脂蛋白 一、载脂蛋白的蛋白组成二、载脂蛋白功能,脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、残粒受体、清道夫受体。,四、脂蛋白受体,一、低密度脂蛋白受体,二、残粒受体,三、清道夫受体,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特,LDL受体(LDLR)是一种多功能蛋白，由836个氨基 酸 残基组成36面体结构蛋白，分子量约115kU,LDLR由五种不同结构域组成 LDL受体对含ApoB100 的LDL，含ApoE 的VLDL、-VLDL、VLDL残粒均有高亲和性。,一、低密度脂蛋白受体,LDL受体结构,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LDL受体(LDLR)是一种多功能蛋白，由836个氨基 酸,第l步,第2步,第3步,第4步,第5步,第6步,第7步,LDL受体途径示意图,LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成,LDL与有被小泡与溶酶体融合后，LDL经溶酶体酶作用:CECh+FFA TGFFA ApoBAA LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,第l步 第2步 第3步 第4步 第5步 第6步,细胞内胆固醇代谢调节的重要作用:若胞内浓度升高，可能出现抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成，抑制LDLR基因表达，减少LDLR的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDLR减少的调节过程称为下调。激活内质网ACAT，ChCE，供细胞的需要，经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。LDL6570是依赖肝细胞的LDLR清除。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,细胞内胆固醇代谢调节的重要作用:返回节 第四章血浆,SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该受体的I、型均由六个区域部分组成，包括:,三、清道夫受体,返回节,SR-A类清道夫受体,SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E、-F。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该,清道夫受体配体谱广泛，有：乙酰化或氧化LDL。多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素)。某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。,清道夫受体配体,清道夫受体功能,可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,清道夫受体配体谱广泛，有：清道夫受体配体 清道夫受体功能,第四节 脂蛋白代谢,参与脂蛋白代谢主要关键酶有:LPL、HL(HTGL)、LCAT、HMGCoAase特殊蛋白质有:CETP、LRP、MTTP、SREBPs均参与脂类代谢的多个环节。,LPL,LCAT,HMGCoAase,HL(HTGL),一、外源性脂质代谢,二、内源性脂质代谢,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,第四节 脂蛋白代谢 参与脂蛋白代谢主要关键酶有,从食物中摄取的外源性脂质(主要是TG)，在肠内 脂酶水解 FFA、MG 肠吸收进入 细胞内，再重组成TG及PL。新产生的TG、TC、PL、ApoB48、ApoAI构成巨大分子CM，经淋巴管至胸导管进入血液循环。,一、外源性脂质代谢,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,从食物中摄取的一、外源性脂质代谢 返回节 第四章血浆,HDL(ApoC,E)CM(血液)成熟型CM(TG)LPL TM+FFA 被细胞摄取利用或贮存 CM经LPL作用后，剩下的残留物被称为CM残粒(CM remnant)，随血液进入肝脏迅速被代谢CM是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的载体。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,HDL(ApoC,E)返回节 第四章血浆,肝脏是脂质代谢的主要器官，由内源性TG、ApoB100、C、E在肝脏合成VLDL释放入血液。VLDL是内源性脂质进入组织的运输载体。,二、内源性脂质代谢,VLDL和LDL代谢,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,肝脏是脂质代谢二、内源性脂质代谢 VLDL和LDL,HDL2在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE交换，同时也转运TG，以VLDL、LDL形式经肝脏摄取最终使末梢组织的 FC输送到肝脏。HDL主要功能是参与胆固醇逆转运(RCT)(胆固醇逆转运),返回节,HDL代谢 HDL在肝脏和小肠合成属于未成形的HDLn,获取PL和ApoA,产生新生HDL，变成园盘状HDL形成成熟型HDL3，尔后变成富含CE的球型 HDL2，一部分经肝受体摄取。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,HDL2在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE交换,第五节 神经鞘脂代谢,一、磷脂概述,二、神经鞘脂代谢,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,第五节 神经鞘脂代谢 一、磷脂概述 二、神经鞘脂代谢,磷脂是含有磷酸的脂类按组分不同分为以甘油为骨架的磷酸甘油脂以鞘氨醇为骨架的鞘脂。鞘脂又称为神经鞘脂，包括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油。,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,鞘磷脂,一、磷脂,返回节,神经鞘磷脂组成成份为 鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,磷脂是含有磷酸的脂类按组分不同分为以甘油为骨架的磷酸,鞘氨醇,脂酰CoA,神经酰胺,神经节苷脂,CDP胆碱,丝氨酸,软脂酰CoA,UDP-半乳糖,CMP,脑苷脂,神经鞘磷脂,UDP,二、神经鞘脂代谢,神经鞘磷脂代谢示意图,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,鞘氨醇 脂酰CoA 神经酰胺 神经节苷脂 CDP胆,脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高，或 者是各种脂蛋白水平异常增高。高脂蛋白血症是血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。根据血浆(血清)外观、血TC、TG 浓度以及血清脂蛋 白含量进行高脂蛋白血症分型。,第六节 脂蛋白代谢紊乱,一、高脂蛋白血症,二、继发性高脂蛋白血症,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高，或第六节,原发性,继发性,原发性是遗传缺陷所致，如家族性高胆固醇血症。,继发性是继发于许多疾病所致，如糖尿病、肾病等疾患，可继发引起高脂血症。,病因,按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为:,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,原发性继发性原发性是遗传缺陷所致，如家族性高胆固醇血症。,1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白，将高脂血症分为五型:、和型。1970年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础分为六型，如表所示。高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不提示特定的疾病，分型有助于临床选择治疗对策。,高脂蛋白血症WHO分型法,一、高脂蛋白血症,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白，将,原发性高血症,CETP缺损,HTGL 活性降低,继发性高血症,高脂血症的药物引起,运动失调,原发性与继发性高HDL血症,血浆HDL-C含量超过2.6mmol/L，定义为高HDL血症。CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症的主要原因。,高HDL血症,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,其它不明原因常原发性胆汁饮酒过量常原发性高血症CETP,ApoAI异常症 发病率为1/500 家族性早发性冠心病患者均出现6.5kb片段纯合子，推测纯合子6.5kb与AS发病有关ApoAI与ApoCIII缺陷者表现为血HDL-C水平降低，易出现早期AS。,遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,ApoAI异常症 遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常,无-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-Kornzeig综合征，有脂肪吸收障碍(脂肪泻)、红细胞变形(棘状红细胞症)和运动失调等症状。低-脂蛋白血症为显性遗传病，使LDL受体结合能力降低。,ApoB异常症,ApoB缺陷将出现无-脂蛋白血症或低-脂蛋白血症。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,无-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-K,ApoC II异常症 ApoC II缺陷导致LPL活性降低，因为ApoC II是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。ApoCII异常会出现:高TG、CM血症，发病率约1/10万，现已发现ApoCII有多种变异体的报道。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,ApoC II异常症 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊,ApoE异常症 ApoE是LDL受体的配体，其表型不同，与LDL受体结合的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合能力。ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的，然而还有环境及生理性因素等的影响，如甲状腺功能亢进、肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,ApoE异常症 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LDL受体异常 LDL受体(LDLR)异常导致FH发生，属显性遗传，遗传频率约l/500。杂合子的高LDL血症易导致AS。根据对受体蛋白表型的影响，LDLR基因突变可 分为五类。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LDL受体异常 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LPL与HTGL异常症 LPL与ApoC II异常均出现高CM血症，VLDL并不升高，常伴有胰腺炎产生。HTGL缺乏，有与III型高脂血症类似的症状，CM残粒滞留。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LPL与HTGL异常症 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢,LCAT异常症 LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL处于新生未成熟圆盘状态，LDL的CE减少，TG增多。有角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LCAT异常症 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,CETP异常症 CETP缺陷者或者活性受到抑制呈现高HDL血症，血 浆LDL浓度降低，同时还有可能出现AS症。高脂蛋白(a)血症 Lp(a)水平30mg/dL为高Lp(a)血症，是冠心病的 独立危险因素。血浆Lp(a)的水平仍有巨大差异。提示除kringle4拷贝数对Lp(a)血浆水平影响外，存 在大量对Lp(a)水平有影响力的Apo(a)基因多态性。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,CETP异常症 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,溶酶体是细胞内的一种膜性细胞器，形态大小不一，故也称为异质性细胞 器,内含多种水解酶，酸性水解酶特别丰富。溶酶体因酶的缺陷或破裂或异常可导致疾病，如溶酶体水解酶遗传性缺陷，细胞内代谢物不能被分解而贮积引起贮积病前报道的有60余种溶酶体酶缺陷病。,溶酶体神经神经鞘脂贮积病,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,溶酶体是细胞内的一种膜性细胞器，形态大小不一，故也称为,注:Gal:半乳糖GalNAc:N-乙酰氨基半乳糖Glc:葡萄糖Cer:神经酰胺 Sia:唾液酸 图中数字序号为相应疾病,神经鞘脂的分解代谢途径及其损害,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,Sandhoff 病Fabry 病神经酰胺高雪氏病 尼匹病F,溶酶体神经鞘脂贮积病 以神经鞘脂代谢紊乱为特点的遗传性溶酶体脂质贮积疾病如下所示：,Sandhoff 病-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A、B 缺损Fabry 病-半乳糖苷酶 缺损神经酰胺乳糖苷脂病 神经酰胺乳糖苷酶 缺损高雪病-葡萄糖脑苷脂酶 缺损尼匹病 鞘磷脂酶 缺损Farber病 神经酰胺酶 缺损 Krabbe病-半乳糖苷酶 缺损异染性脑白质病 芳基硫酸酯酶A 缺损泰氏-萨氏病-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A 缺损 神经节苷脂病 GM1-半乳糖苷酶 缺损,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,溶酶体神经鞘脂贮积病 Sandhoff 病-,某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为继发性高脂蛋白血症。引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。,二、继发性高脂蛋白血症,返回节,病因,某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原发性疾病治疗取得一定效果后，约有40的高脂血症者血脂水平可以恢复正常。继发性高脂血症主要有以下几种原因。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱，进而出现高脂,肥胖 游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰岛素分泌亢进，出现VLDL增加。因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯群等基础病因出现。另外，肥胖指标为体重指数(BMI)BMI:2024kg/m2 正常 2425 kg/m2 超体重 25 kg/m2以上 肥胖,返回节,糖尿病 在肝脏，由游离脂肪酸合成VLDL亢进，胰岛素缺乏的状态下，LPL活性降，CM、VLDL的分解量减少，出现以高TG血症和低HDL血症为特征的特征胰岛素基因、胰岛素受体基因、线粒体基因缺陷或突变均可导致疾病另外，胰岛素依赖性糖尿病因为胰岛素的严重缺乏，可引起显著的高TG血症(11.3mol/L以上)。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,肥胖 返回节 糖尿病 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,甲状腺机能低下症 肝脏LDL受体减少 出现高胆固醇血症为特征、LPL和HTGL活性降低，使IDL升高。Cushing症侯群 糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成VLDL增加，血中VLDL、LDL浓度升高，多以a、b、型高脂血症出现。,返回节,肾病及肾病综合征 因低清蛋白血症的原因，使 清蛋白、ApoB合成亢进，从而使VLDL合成也增加，血中VLDL及其代谢物LDL产生增加，多以型高脂血症出现。另外，慢性肾功能不全，因LPL活性降低，出现以VLDL升高为主的高脂血症，呈现型高脂血症。药物性高脂血症 多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,甲状腺机能低下症 返回节 肾病及肾病综合征第四章血浆,第七节 脂蛋白代谢紊乱与AS,一、动脉粥样硬化概述,二、引起AS的脂蛋白,三、HDL的抗AS功能,四、代谢综合征,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,第七节 脂蛋白代谢紊乱与AS 一、动脉粥样硬化概述,AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞 及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类 慢性进行性病理过程。AS主要损伤动脉内壁膜凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素；凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，称之为 抗AS性因素。,一、动脉粥样硬化概述,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞 及,脑梗死,脑出血,主动脉瘤,心肌梗死、心绞痛,肾动脉硬化症,动脉硬化引起的主要相关疾患,损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜是AS主要病理特征。常易受累及的是主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。,泡沫细胞电镜图,阻塞性动脉硬化症,病理特征,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,脑梗死 脑出血主动脉瘤 心肌梗死、肾动脉动脉硬化引起的,CM和VLDL经LPL 水解生成CM残粒与IDL，并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁。型高脂血症出现-VLDL，因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成-VLDL，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起AS的增强作用。,二、引起AS的脂蛋白,脂蛋白残粒,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,CM和VLDL经LPL 水解生成CM残粒与IDL，并转变,变性LDL,LDL的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的LDL称为变性LDL或修饰,目前发现的变性LDL包括:乙酰LDL、氧化LDL、糖化LDL 其中乙酰LDL中的ApoB100赖氨酸残基被乙酰化产生修饰LDL，激活巨噬细胞，使巨噬细胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进AS形成。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,变性LDL LDL的蛋白组分经化学修饰，立体构像发,血中LDL-C升高并被氧化是AS发生的前提条件 LDL一般分为A型和B型亚组份:B型(小而密的LDL)，是AS发生强危险因素,含B型LDL为主个体,较含一般LDL者有三倍发生心肌梗死的危险性，LDL亚组份不同，CHD的发病率也不同。小而密LDL(SD-LDL)可能与遗传有关。,B型LDL,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血中LDL-C升高并被氧化是AS发生的前提条件 B型L,LP(a)存在于所有人群中，波动在0l000mg/L，Apo(a)的分子结构与纤溶酶原极为相似,Apo(a)含有一个疏水信号序列,37个Kringle-4(K-4)拷,1个Kringle-5(K5)及1个胰蛋白酶样区。,脂蛋白(a)结构示意图,Lp(a),返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,LP(a)存在于所有人群中，波动在0l000mg/L,胆固醇的逆向转运 阻止LDL的氧化 抑制内皮细胞功能 减少血小板聚集 提高纤维蛋白原溶解作用 减少炎症,三、HDL的抗AS功能,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,胆固醇的逆向转运三、HDL的抗AS功能 返回节 第,在胆固醇酯逆转运中，HDL与ApoAI将来自外周细胞的胆固醇运出，转移给含ApoB的脂蛋白，再运至肝脏，最后胆固醇通过转变胆汁酸从胆道排出，维持血中胆固醇的正常水平。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,在胆固醇酯逆转运中，HDL与ApoAI将来自外周细胞,HDL的作用可分成两种:脱泡沫化作用是使蓄积的CE在NCEH催化下，水解成FC，移出到细胞外至HDL，该途径称为NCEH途径。抗泡沫化作用，来自溶酶体的FC有两种转移途径:第一是NCEH脱酯化反应依赖途径。第二是非依赖NCEH途径。由于抗泡沫化作用比脱泡沫化作用强，非依赖途径要比依赖途径效能高。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,HDL的作用可分成两种:返回节 第四章血浆脂蛋白及其,临床出现 高胰岛素血症高TG血症 低HDL-C血症高血压等 四要素同时出现称为代谢综合征又称为高脂血症并发症或综合征X等。,四、代谢综合征,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,临床出现 四、代谢综合征 返回节 第四章血浆脂蛋白,上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压等 为重症四重奏(deadly quartet)或致命四重奏,Kaplan等提出,致 命 四 重 奏,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症,Kaplan等提出:上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压 称为重症四重奏(deadly quartet)相互作用、相互促进，可加快AS的形成。单独从某一个因素来考虑则无统计学意义,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,Kaplan等提出:返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊,年，国际糖尿病联盟（IDF）在综合了来自世界六大洲专家意见的基础颁布新的代谢综合征工作定义，这是国际学术界第一个代谢综合征 的全球统一定义。IDF新诊断指标强调中心性肥胖为基本（以腰围进行判断）代谢综合征应作为降低冠心病危险性治疗 二级目标处理,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,年，国际糖尿病联盟（IDF）返回节 第四章血浆,以下四项指标中任两项：(1)TG水平升高 150 mg/dl(1.7mmol/L)或已接受相应治疗(2)低HDL-C水平降低 男性40 mg/dl(0.9mmol/L)女性50mg/dl(1.1mmol/L)或已接受相应治疗(3)空腹血糖升高 空腹血糖100mg/dl(5.6mmol/L)，或已接 受相应治疗或此前已诊断型糖尿病。(4)血压升高 收缩压 130 mmHg 或舒张压 85 mmHg 或已接受相应治疗 或此前已诊断高血压,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,以下四项指标中任两项：返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢,2002年全民胆固醇教育计划(NCEP)ATP III 提出代谢综合征的诊断标准 符合以下3个或3个以上：中心性肥胖 男性腰围102cm（美国）女性腰围88cm 高甘油三酯 150mg/dL（1.69mmol/L)低 HDL-C 男性 40 mg/dL（1.04mmol/L)女性 50 mg/dL(1.29mmol/L)空腹血糖 110mg/dL(6.1mmol/L)高血压 130/85 mmHg,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,2002年全民胆固醇教育计划 返回节 第四,2004年中华医学会糖尿病学会 提出了中国人代谢综合征诊断标准(CDS标淮)为以下5项具备3项者：男性腰围90 cm;女性腰围 80 cm（中国健康人群腰围范围尚无公认)血压：SBP130mmHg 和/或 DBP85 mmHg 血清甘油三酯：150mg/dL 高密度脂蛋白胆固醇：40 mg/dL 空腹血糖：110mg/dL,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,2004年中华医学会糖尿病学会 返回节 第四,*种族分组不能按居住国家分，应按种族分。,不同种族中心性肥胖腰围参考值,2005年，Paul等报道一项国际有关定义为中心性肥胖腰围调查结果，如表所示，此参数可供参考。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,种族分组腰围(cm)欧洲人男94南亚人男90中国人男,高脂血症或高脂蛋白血症是致AS的主要危险因素。AS是一多危险因素所致的慢性疾病。高胆固醇血症是缺血性心肌疾患等AS症的独立危险因素。通过:不良生活方式的改变 降脂减少体内胆固醇合成等 降脂药 的使用 使急性心血管事件明显减少 降低血 TC、TG、LDL 升高血 HDL 是防治AS性心脑血管疾病的重要措施。,第八节 高脂蛋白血症的预防和治疗,一、高脂血症的治疗目标值,二、高脂血症的饮食与药物治疗,三、儿童高脂蛋白血症的监测,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,高脂血症或高脂蛋白血症是致AS的主要危险因素。第八节 高,中华心血管病学会于1997年制订了我国“血脂异常防治建议”，其中:血脂危险水平划分标准和我国高脂血症开始治疗标准和治疗目标值划分建议，如表所示。,一、高脂血症的治疗目标值,(一)我国治疗目标值,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,中华心血管病学会于1997年制订了我国“血脂异常防治建议,血脂危险水平划分标准(mmol/L，1997),返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,TCTGLDL-CHDL-C合适范围5.201.703,高脂血症患者开始治疗标准和治疗目标值(mmol/L),返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,高脂血症患者开始治疗标准和治疗目标值(mmol/L)饮食,血浆LDL-C、HDL-C、TC的ATP评估值(mmol/L),返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血浆LDL-C、HDL-C、TC的ATP评估值(mmol/,1993年实施的ATP计划中:LDL-C最适值为 3.36mmol/L HDL-C为 0.9mmol/L 经历8年之后，2001年实施的ATP计划，LDL-C最适值 2.6mmol/L HDL-C升至 1.0mmol/L 加大对LDL-C的降低力度预防和减少AS 疾病的发生。现在多数学者主张冠心病。LDL-C降至2.6mmol/L 作为治疗的目标值。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,1993年实施的ATP计划中:返回节 第四章血浆脂蛋,高甘油三酯是CHD的一个独立危险因素，因此，通过血VLDL-C的检测可用于了解VLDL残粒的脂蛋白(富含甘油三酯)含量，从而认为VLDL-C可反映降胆固醇治疗的效果。,高甘油三酯血症治疗目标值,返回节,因此将LDL-C+VLDL-C之和定义为非高密度脂蛋白，无需单独测定，等于TC减去HDL-C值。因为VLDL-C正常水平为(0.78mmol/L)高TG病人(2.25mmol/L)治疗目标值比原设定的LDL-C 2.6mmol/L，高至3.36mmol/L ATP中提出这一指标作为第二治疗目标，表明对高TG的重视。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,高甘油三酯是CHD的一个独立危险因素，因此，通过血VL,高TG血症划分为4种水平：正常水平 1.7mmol/L以下 临界水平 1.7 2.25mmol/L 高水平 2.26 5.64mmol/L 极高水平 5.65mmol/L 对高脂血症的治疗，是预防和减少动脉粥样化性心脑血管病发生的重要环节。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,主张人类饮食应该营养合理搭，能量摄入量符合要求，避免肥胖，长期坚持锻炼，让生命永远充满活力。对高脂蛋白血症者合理膳食，加强体育锻炼尤为重要。高脂血症的治疗方案包括:非药物治疗和药物治疗两方面。,二、高脂血症的饮食与药物治疗,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,主张人类饮食应该营养合理搭，能量摄入量符合要求，避免肥胖,改善生活方式是非药物治疗的重要防治措。在饮食方面:减少饱和脂肪和胆固醇的摄入 总热量按标准体重供2530kcal 如 脂肪 总摄入热量的7%胆固醇 摄入量200mg/d 蛋白质 摄入供热量占15%总脂肪酸 占总热量25%35 植物固醇 摄入 2g/d 粘性纤维 1025g/d,改善生活方式,返回节,增加血液HDL-C的水平 不吸烟，加强身体锻炼，控制体重，控制腰 围，减少腹部脂肪。对于代谢综合征病人:总脂肪酸的摄入 进更多的非饱和脂肪酸食 有助于降低血液TG,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,改善生活方式是非药物治疗的重要防治措。改善生活方式,治疗性生活方式改变(TLC)的实施 是最经济有效的降低LDL-C的措施：（1）减少饱和脂肪酸的摄入（2）食用植物固醇，增加纤维性食物（3）加强运动（4）降低体重，保持正常腰围 总的做法就是：合理饮食 科学营养 加强锻炼,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,治疗性生活方式改变(TLC)的实施 返回节 第,抑制CE在肝内合成;促进无活性的非酯化TC转入活性池。促进调节性氧化类固醇形成。降低细胞表面LDL受体活性。降低LDL与LDL受体的亲和性。,机制可能与肝脏胆固醇含量增加,LDL受体合成减少有关,【饮食对血脂的影响】,饮食,成分,食量,TC,饱和FA,影响TG水平,胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为 400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL,饱和FA摄入量占总热量的从7%增加为14%,TC增高大约20mg/dL,其中多数为LDL-C,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,抑制CE在肝内合成;机制可能与肝脏胆固醇含量增加,【饮食对,AS可始发于胎儿对儿童的高脂血症要引起全社会高度关注。在儿童高脂血症管理中:血清TC 最佳值 4.4mmol/L 临界值 4.45.1mmol/L 高 值 5.2mmol/L 血清LDL-C 最佳值 2.8mmol/L 临界值 2.83.3mmol/L 高 值 3.3mmol/L,三、儿童高脂蛋白血症的监测,血脂水平,返回节,结合我国国情，在中等以上城市，预防高脂血症和动脉粥样硬化病的发生，应该考虑从儿童时代开始，“从娃娃抓起”。,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,AS可始发于胎儿三、儿童高脂蛋白血症的监测血脂水平,血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的常规测定项目其临床意义主要是：早期发现与诊断高脂蛋白血症，协助诊断AS症，评价AS，疾患如冠心病和脑梗塞等危险度，监测评价饮食与药物治疗效果等方面有重要的临床意义。,第九节 脂蛋白和脂质测定方法学评价,一、血浆脂质测定,二、血浆脂蛋白测定,三、载脂蛋白测定,四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定,五、脂质代谢紊乱的相关基因突变分析,六、溶酶体疾病实验诊断,返回章,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的常规测定项目其临,血清中胆固醇包括EC占70，FC占30。测定方法分为两大类:化学法 酶法目前常规应用酶法测定，快速准确。参考范围:成人：2.85.2mmolg/L；儿童：4.4 mmolg/L,总胆固醇测定,返回节,一、血浆脂质测定,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血清中胆固醇包括EC占70，FC占30。总胆固醇测定,血清TG测定方法一般分为三大类:物理化学法 化学法 酶法,甘油三酯测定,血清中TG的化学组成并不单一，准确求其分子量较为困难。因标准不同，测定结果存在差异。参考范围:成人1.7mmolg/L,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血清TG测定方法一般分为三大类:甘油三酯测定 血清中,磷脂(PL)并非单一的化合物，而是含有磷酸基和多种脂质的一类物质的总称。血清PL定量方法两大类:测定无机磷化学法和酶法,以酶法广泛应用于临床自动化检测。参考范围:成人0.561.7 mmol/L；,磷脂测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,磷脂(PL)并非单一的化合物，而是含有磷酸基和多种脂,临床上将Cl0以上的脂肪酸称为游离脂肪酸(FFA)正常血清中含有:油 酸(C18:1)占54 软脂酸(C16:1)占34 硬脂酸(C18:1)占6 另外还有月挂酸(C22:0)、肉豆蔻酸(C14:0)和花生四烯酸(C20:1)等含量很少的脂肪酸，其含量水平极易受脂代谢、糖代谢和内分泌功能等因素影响。血中FFA半寿期为12min，极短。,游离脂肪酸测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,临床上将Cl0以上的脂肪酸称为游离脂肪酸(FFA)游离脂,测定血清FFA法有:滴定法、比色法、原子分光光度法、效液相层析 法酶法，一般多以酶法测定。作FFA测定的标本,一定要注意:在4条件下分离血清并进行测定。贮存的标本仅限于24h内，若保存三天，其升高值约30，使结果不准确。参考范围:成人0.40.9mmol/L 儿童和肥胖成人稍高,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,测定血清FFA法有:返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢紊,荧光法、比色法、荧光法及比色法较适用。标本:全血标本室温可保存24h，浆(清)48冷藏可保存3天、冷冻可保存1周。脂血和黄胆，测定结果偏高。参考范围 荧光法：24mol/L 比色法：男性4.140.78mol/L 女性3.970.77mol/L,过氧化脂质测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,荧光法、比色法、荧光法及比色法较适用。过氧化脂质测定,电泳分离法分离,各种脂蛋白，主要是:CM(原点)-LP-LP Pre-LP 因为正常空腹12h后，血浆中无CM存在。,二、血浆脂蛋白测定,电泳分离法,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,电泳分离法分离,各种脂蛋白，主要是:二、血浆脂蛋白测定,血浆4 16h24h静置，观察血浆混浊程度，称为血浆静置实验:若出现奶油样上层，即CM增加，若下层为混浊者,即VLDL增加。若LDL增加，血浆仍呈现透明状态。健康人，实验阴性。,血浆静置实验,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血浆4 16h24h静置，观察血浆混浊程度，称为血,脂蛋白是一种既有蛋白质又有胆固醇，还有磷脂的复合体，如何定量，尚无一种较为理想的方法因为脂蛋白中胆固醇含量较为稳定，因此目前以测定脂蛋白中胆固醇总量的方法作为脂蛋白的定量依据。参考范围：(1)血清HDL-C 0.9mmol/L以上(2)血清LDL-C 成人 2.13.1mmol/L 儿童 2.8mmol/L以下,血浆脂蛋白胆固醇测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,脂蛋白是一种既有蛋白质又有胆固醇，还有磷脂的复合体，如,间接法计算法 利用血清中TC、TG和HDL-C含量按公式推算出LDL-C的量。这一方法是Friedewald于1972年发明的一个经验式：,这一公式是有条件的：空腹血清不含CMTG浓度在4.60mmol/L以下型高脂血症除外,返回节,LDL-C=TCHDL-C+(TG1/5),第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,间接法计算法 利用血清中TC、这一公式是有条件的：返回,高胆固醇血症监测方案高胆固醇血症等高脂血症均建议按此方案进行监测,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,高胆固醇血症监测方案 返回节 第四章血浆脂蛋白及其代,Lp(a)测定法:(1)免疫法：免疫透射比浊法使用最为广泛，(2)Lp(a)-C测定法：测定方法有:超速离心法、麦胚血凝素法和琼脂糖凝胶电泳法，后两种方法在临床应用较广。人群中血浆Lp(a)水平呈偏态分布，个体差异很大，其健康人群血浆含量可达01000mg/L范围。经过人群调查和临床应用研究。参考范围：300mg/L以下。,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,Lp(a)测定法:返回节 第四章血浆脂蛋白及其代谢,血清载脂蛋白(Apo)包括ApoAI、A、B100、C、C、E和(a)，已属常规检测项目 检测方法有:(1)免疫扩散法,主要用于科研(2)免疫火箭电泳,主要用于科研(3)免疫比浊法,三、载脂蛋白测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,血清载脂蛋白(Apo)包括ApoAI、A、B10,测定过程一定要与结构和机能类似的肝脂酶(HTGL)区别。LPL是结合在细胞表面作为肝素受体的蛋白多糖，可用注射肝素竞争性地结合到细胞表面的蛋白质多糖分子后，酶被置换下来进入血浆。采用LPL单克隆抗体的酶免疫方法进行检测，标本为血清或肝素抗凝血浆。参考范围：136321 mg/L。,四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定,血清(浆)LPL测定,返回节,第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱,测定过程一定要与结构和机能类似的肝脂酶(HTGL)区,利用单克隆抗体进行酶联免疫测定，标本必须是肝素抗凝血浆。以函数制作标准曲线再计算检测方法为免疫透射比浊法，目前尚无公认的检测方法和参考范围。,血浆LC