科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗ppt课件.ppt

乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的范畴,乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。,卵巢切除术,卵巢放疗法,人工合成己烯雌酚,三苯氧胺,孕激素,LHRH类似物,糖皮质激素,分离雌激素受体,3 AIs,氟维司群,托瑞米芬,乳腺癌内分泌治疗的百年历史,Lancet.1996,348(9036):1189-1196.,1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年Lancet杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。,100年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益,Pre/Postmenopausal oestrogen production,LHRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion(aromatase enzyme),AIs,ACTH,adrenocorticotrophic hormone;LHRH,luteinising hormone-releasing hormone,促性腺激素(FSH+LH),TAM,LHRH-A,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,转移性乳腺癌的流行病学,M1=distant metastasis(including metastases,cervical,or contralateral internal mammary lymph nodes),20-40%的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移,5%左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移,复发转移乳腺癌的分型治疗选择,激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗 HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗 激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗,7,内分泌治疗优先原则,尽量早期开始应用内分泌治疗化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使用内分泌治疗内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗,一线内分泌治疗与化疗疗效类似,9,SD的病人仍可获得较长的OS,10,内分泌治疗优先的原因,一线内分泌治疗与化疗疗效类似内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS内分泌治疗毒副作用小无多药耐药现象简便经济,绝经前晚期乳癌的内分泌治疗,TAMOA/OSOA/OS+TAMOA/OS+AI,12,TAMOA/OS（绝经前）,Oncology 2008;75(3-4):192-202,三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+或不明的MBC，OS与TAM疗效无差异,TAMOA/OS（绝经前）,1997年一项Meta分析：一线治疗ER+或不明的MBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服TAM，疗效相似（按RR和TTP）,Breast Cancer Res Treat 1997;44:201210,Klijn JGM,et al.JNCI,2000;92:903-11.,中位随访7.3年,LHRH*(n=54),LHRH+Tam,(n=53),OR(CR+PR),34%,42%,PFS(months),6.3,9.7,OS(years),2.5,3.7,LHRH+TAM only One（绝经前）,*Buserelin,Tam(n=54),28%,5.6,2.9,p 0.05,Klijn JGM,et al.J Clin Oncol 2001;19:34353.,EORTC Meta分析：LHRH+TAM LHTH,TAM+OA/OS成为绝经前MBC的一线选择（B证据）,绝经前晚期乳腺癌未接受内分泌治疗(N=119),随机分组,诺雷得+阿那曲唑(n=61),诺雷得+他莫昔芬(n=58),诺雷得+阿那曲唑 诺雷得+他莫昔芬,Milla-Santos A et al,S32.,OR=0.28 P=0.0023,PD,HR=0.41P=0.0001,AIs+OS也是绝经前MBC一种合理选择。,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,TAMAIFASLODEX,18,AIs vs TAM in MBC,19,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,20,如何进一步提高HR阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的效果,21,AIs+capecitabine as first-or second-line treatment in MBC,ASCO 2012,Abs.e11016,临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生,p,24,25,研究设计,一线AI治疗的转移性乳腺癌分层因素DFI2年 vs DFI2年既往TAM治疗 vs未接受过TAM治疗,随机,来曲唑 2.5mg PO QD+达沙替尼 100mg PO QD,来曲唑 2.5mg PO QD,如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑,S3-07,主要研究终点：临床获益率,*CBR=CR+PR+(SD6月),方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%,S3-07,无进展生存期（ITT人群）,S3-07,研究结论,一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CBR达到71%；与来曲唑单药的CBR（66%）没有差异在这个II期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中位PFS达到20.1月，来曲唑治疗组的中位PFS为9.9月这些发现提示达沙替尼可能抑制AI治疗的获得性耐药的产生,S3-07,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,辅助内分泌治疗的目的,Chlebowski R,et al.Breast 2009;S*:S1-S11.,减少死亡,避免因复发而导致的生活质量恶化,治疗目的,避免复发,他莫昔芬：既往辅助ET的标准药物,EBCTCG.Lancet 2005;365:1687-1717,ZEBRA:研究设计,N=1640;PremenopausalLymph node positiveER+/ER-,CMF x 6 cycles,Goserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrs,Randomization,Median follow-up:7.3 yrs,Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.,ZEBRA:ER+亚组无病生存(DFS),Reprinted from Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717,with permission from Elsevier.,HR:1.05;95%CI:0.88-1.24,Time(Years),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,60,59,112,126,181,187,265,263,342,333,397,380,429,427,486,470,559,537,598,591,Patients at risk at the start of each year,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,(a)1.0,Proportion Alive and Disease Free,GoserelinCMF,OS/OA对绝经前早期乳癌的意义-单用OS/OA绝对降低复发危险11.5%,0,5,10,15,20,years,Control,52.2%,40.8%,Ovarian ablation or suppression,20-y gain 11.5%(SE 2.6)Logrank 2p 0.00001,RecurrenceEntry age 50,0,10,20,30,40,50,60,Recurrence%,OS/OA vs notNo chemo,2006 EBCTCG,41.0%,32.4%,IBCSG VIII:ER+N0 亚组的DFS 年龄分层,年龄 40 岁，5-yr DFS 3组疗效相同。CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(P=.90)CMF+goserelin 明显改善 39 岁乳癌患者5-年DFS CMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(P=.04),Castiglione-Gertsch M,et al.J Natl Caner Inst.2003;95:1833-1846.,J Natl Cancer Inst,2003;95:183346,n=1111HR+,68%LN,surgery radiotherapy,Gos(18m)+CMF6,From 1990 to 1999,mFU=84m,R,CMF6,Gos(24m),0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,Disease-free survival%,60,87%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,82%,RR=0.80(0.57-1.11),p=0.17,0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,60,85%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,64%,RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02,(ALL),(40 yr),OS+CMF vs CMF IBCSG VIII trial,E5188/INT 0101:40 岁 DFS,加Zoledex改善 40 岁DFS CAF-ZT 9-year DFS:64%CAFZ 9-year DFS:55%CAF 9-year DFS:48%表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效,Davidson NE,et al.J Clin Oncol.2005;23:5973-5982.,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yr DFS,60%,57%,E5188研究结论：1、加Z至CAF中不能改善预后 2、40岁以下患者有益,JCO,2005,23:5973,HR=0.93,p=0.22,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yr DFS,55%,48%,HR=0.78,p 0.01,40 yr,All,CAF+Gos vs CAFINT 0101(E5188)trial,40岁以下女性从卵巢功能抑制中获益,复发率LHRH+化疗 vs 化疗,乳腺癌死亡率LHRH+化疗 vs 化疗,年龄 40岁,年龄：40-49岁,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,年事件发生率比值,年事件发生率比值,OA/OS更好,OA/OS更差,OA/OS更好,OA/OS更差,Lancet,2005,365:1687-1717,0.70,1.08,0.80,哪些患者更有可能从OFS/OA治疗中获益?,探索性分析表明,ZOLADEX的应用对下列患者有额外获益的趋势 40岁的患者 雌激素仍维持在绝经前水平的患者 化疗后未闭经的患者,不同临床研究中LHRHa的治疗时间,2007年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识,绝经前乳腺癌的内分泌治疗他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗专家组强烈支持LHRHa作为卵巢功能抑制的重要方法专家组倾向于LHRHa最合适的使用时间是5年尤其在复发高危人群和/或HER-2阳性患者中,Goldhirch A et al,Annals of Oncology 2007;18:1133-1144.,ABCSG-12,Gnant M,et al.ASCO 2008.Abstract LBA4.,研究设计：入组时间1999-2006年1,803例（ER和/或PR阳性）绝经前乳腺癌患者I 期或 II期，阳性腋窝淋巴结10个可接受新辅助化疗或术后放疗，但未接受辅助化疗治疗时间：3年,Surgery(+RT),Randomize 1:1:1:1,Tamoxifen 20 mg/d,Tamoxifen 20 mg/d+Zoledronic acid 4 mg Q6Mos,Anastrozole 1 mg/d+Zoledronic acid 4 mg Q6Mos,Anastrozole 1 mg/d,TAM+戈舍瑞林ANA+戈舍瑞林,Lancet Oncol.2011,12:631-41,DFS,OS,戈舍瑞林联合TAM vs.联合AIP0.05,戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑P0.05,Adjuvant trials involving ovarian function suppression+AI,ABCSG 12SOFTTEXTPERCHEPROMISE,主要内容,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.N ENGL J MED 2014,June 1,比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：IBCSG TEXT&SOFT联合分析,研究背景：绝经前内分泌治疗现状,绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确定五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗卵巢功能抑制可以作为额外治疗IBCSG设计了TEXT和SOFT研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择,TEXT&SOFT研究的问题,绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫昔芬？评价在适合应用辅助TAM治疗的患者中，卵巢功能抑制的作用本次研究结果报告了随访68个月后，TEXT及SOFT比较依西美坦+OFS和TAM+OFS疗效及安全性的联合分析结果,TEXT&SOFT：研究设计,目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS,分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、OFS方案（仅SOFT研究）,OFS=卵巢功能抑制Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：主要入组标准,绝经前激素受体阳性(ER和/或PgR10%)的浸润性乳腺癌，限于乳房腋窝淋巴结接受合理的局部区域治疗且无残留疾病TEXT研究中所有患者于术后12周内接受随机SOFT研究中未接受化疗的患者于术后12周内接受随机SOFT研究中既往接受(新)辅助化疗的患者，当证明为绝经前状态时，在完成化疗8个月内接受随机SOFT研究中允许在随机前接受口服内分泌药物治疗,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：治疗,OFS（卵巢功能抑制）TEXT所有患者开始曲普瑞林治疗(3.75 mg,IM q28d)如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步曲普瑞林治疗6个月后，可选择双侧卵巢切除术或放疗作为替代方法SOFT曲谱瑞林治疗、双侧卵巢切除或卵巢放疗口服内分泌治疗依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/dTEXT研究中如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步；待化疗结束后，开始内分泌治疗如不接受化疗，在曲普瑞林治疗6-8周开始内分泌治疗,如有适应症，允许患者接受辅助曲妥珠单抗；推荐每年进行乳房X线摄影和骨密度检测；不允许接受双磷酸盐，T评分-1.5或患者参与随机辅助研究除外Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：终点,主要终点：无疾病生存（DFS）包括出现浸润性复发(局部、区域、远处)、对侧浸润性乳腺癌、继发(非乳腺)浸润性恶性肿瘤、非肿瘤事件造成的死亡次要终点：无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧浸润性乳腺癌无远处复发间期(DRFI)：远处复发总生存期(OS)：任何原因导致的死亡,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了:40岁年轻患者（27%）；40岁以上(73%)淋巴结阳性(42%)；淋巴结阴性（58%）肿块2cm以上(36%)；2cm及以下(64%)HER2阳性(12%)；HER2阴性(88%)TEST和SOFT研究中小于40岁年轻患者中未接受化疗的占全部入组患者5%，接受化疗的占全部入组患者21.6%SOFT研究中，接受化疗的患者从手术到入组的中位时间约为8个月；接受化疗的患者中年龄小于40岁的比例较TEXT研究高，占49.3%；同时淋巴结阴性的患者比例亦较高。,入组患者特征统计,TEXT&SOFT：患者特征,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS,中位随访5.7年Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS降低复发,依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌事件绝对获益4%（P0.0001）目前两组总生存期分析未见统计学差异，考虑成熟度问题，需待后续继续分析,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：首次失败部位,60%的首次失败包括远处部位,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：未接受化疗亚组,对部分女性患者，单纯内分泌治疗疗效显著，预后好依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌率97%,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：接受化疗亚组,依西美坦联合OFS的绝对获益：5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：部分不良事件,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：不良事件与生活质量,不良事件特征与绝经后女性相似预期的3-4级不良事件发生率相似31%&29%依西美坦联合OFS组出现更多的早期中止治疗事件 16%vs.11%患者自述报告存在差异，但两组总体生活质量相似,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT联合分析结论,相比于他莫昔芬联合OFS，依西美坦联合OFS显著改善DFS、BCFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择两组总生存期无显著性差异，但该结论还为时过早，需继续随访依西美坦联合OFS的AE特征与AI治疗绝经后女性相似部分确诊为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著需要长期随访,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,BIG1-98-DFS,IES 031-DFS,ATAC,TEXT&SOFT研究中绝经前乳腺癌患者使用依西美坦OFS治疗与他莫昔芬+OFS治疗相比，在改善疾病复发及乳腺癌复发方面与既往AI在绝经后人群中与他莫昔芬比较所得到的结果类似。,讨论 1：绝经前 vs.绝经后（TEXT&SOFT vs.BIG1-98/ATAC/IES031）,TEXT&SOFT,TEXT&SOFT,讨论 2：绝经前 vs.绝经前（TEXT SOFT vs.ABCSG-12）,ABCSG-12,HR=1.08,95%CI(0.811.44);p=0.591,AI在绝经后的研究设计,年,ATAC研究结果（100月中位随访时间）,ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-62.The ATAC Trialists Group,Lancet Oncol 2008;9:45-53.,BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months,*Let:Tam:breast cancer events,321:363second(non breast)malignancy,101:115deaths without prior cancer event,87:87,AI vs.他莫昔芬：直接比较(n=9856),他莫昔芬,AI,治疗5年,R,Ingel J et al,presented at 8th San Antonio Breast Cancer Symposium,TrialsATACBIG 1-98,5 年 AI vs.TAMER+,荟萃分析结果：序贯对照,相关研究GABG/ARNOBIG 2-97/IESABSCG 8,Ingel J et al,presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium,MA27研究方法：绝经后ER阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究阿那曲唑起始治疗5年对比依西美坦起始治疗5年,Percentage,#At Risk,AnastrozoleExemestane,Anastrozole,Exemestane,0,604020,MA.27 临床预后(EFS)80,时间(年)#At Risk(Anastrozole)#At Risk(Exemestane),037873789,136743655,234873461,331823190,421902230,5723734,65652,中位随访4.1 年分层HR:1.02(0.87-1.18)p=0.85,Exemestane n(%)Anastrozole n(%)P-value,3761(100),3759(100),2051(55)253(7)649(17)40(1)53(1)47(1)59(2)12(0)36(1)38(1)32(1)72(2)80(2)577(15)1171(31)358(10)136(4),2101(56)231(6)606(16)61(2)23(1)19(1)24(1)3(0)11(0)32(1)38(1)46(1)124(3)665(18)1304(35)354(9)136(4),0.240.320.190.040.0010.0010.00010.040.00010.550.470.020.0020.010.0010.910.98,潮热关节炎/关节痛肌肉痛阴道出血ALTAST胆红素痤疮雄性化心梗中风/一过性脑缺血/TIA房颤高甘油三酯a高胆固醇骨质疏松任何临床骨折*脆性骨折*CTCAE V3.0.*At anytime,MA.27:不良反应*-各级别(70%1/2级),较好,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗总结,现有临床数据已经充分证实AI可以取代他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗TAM后序贯或转换AI优于单用TAM,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,NSABP-P1 研究,13388例志愿者入组,安慰剂组6707名,TAM组6881名,口服TAM 20mg,持续5年结果:浸润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌TAM组35例,安慰剂组69例,p0.02结论:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发生率,乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗,1998年10月,美国FDA批准TAM用于乳癌高危人群的预防治疗,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药,83,EBCTCGTAM Meta分析口服TAM 1年、2年和5年对复发和死亡的作用,TAM 1年 2年 5年 P Value减少复发（%）21 29 47 2P 0.00001减少死亡（%）12 17 26 2P0.003减少对侧乳癌（%）13 26 47,Lancet 1998,55项随机对照研究，TAM vs No TAM 辅助治疗数据分析。37000例患者10年生存结果。,NSABP B-14：延长他莫昔芬治疗无益,DFS,100,90,80,70,60,50,患者百分比（%）,0,5,年,7,OS,0,5,年,100,90,80,70,60,50,7,患者百分比（%）,服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,1,2,4,6,3,1,3,2,4,6,DFS=无疾病生存；OS=总生存Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684.,复发,乳腺癌死亡,大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在他莫昔芬治疗后,Adapted with permission.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting,2000.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.2005;365:1687.,年,84.9,73.5,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,他莫昔芬对照,15%,18%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,88.1,年,他莫昔芬对照,8%,17%,91.7,患者百分比（%）,患者百分比（%）,55.0,66.8,74.4,65.2,雌激素受体阳性（ER+）患者的乳腺癌复发的长期风险依然较高,ER=雌激素受体Saphner et al.J Clin Oncol.1996;14:2738.,显然5年TAM内分泌治疗不能很好的控制乳腺癌患者的远期复发，既然如此，乳腺癌后续强化内分泌治疗是否有价值?,MA.17试验：试验设计,主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱,随机分组a,他莫昔芬,安慰剂 qdb,来曲唑 2.5 mg qda,近5年的辅助治疗,5年后续辅助治疗,0-3个月,n=2575,n=2582,an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)Goss et al.N Engl J Med.2003;349:1793;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,确诊乳腺癌(N=5157)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOG PS：0-2在随机分组时无复发,MA.17试验：早期和最终分析,早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P0.001 OS：HR:0.76;P=0.25试验揭盲，安慰剂组可以接受来曲唑治疗,最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P0.002OS:HR=0.82；P=0.3,1.Goss et al.N Engl J Med.2003;349:1793.2.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,ABCSG 6a研究5年TAM 3年 阿那曲唑 vs.安慰剂,Jakez R,et al.J Natl Cancer Inst 2007;99:1845-1853.,中位随访62.3个月,Exemestane25 mg/day(n=799),Placebo(n=799),Postmenopausal women with T1-3 N0-1 M0 breast cancer,disease free after 5 years of tamoxifen(N=1598;target accrual,N=3000),Year 5,*NCIC MA.17 trial results released in October 2003,showing benefit for aromatase inhibitor made it unethical to continue patients on placebo alone.After unblinding,560 of 783 patients receiving exemestane continued on exemestane and 344 of 779 patients initially receiving placebo switched to exemestane.,Study unblinded and accrual stopped in October 2003*,Median follow-up:30 months,Mamounas E,et al.SABCS 2006.Abstract 48.,NSABP B-33:Exemestane Treatment Following 5 Years of Tamoxifen,Mamounas E,et al.SABCS 2006.Abstract 48.,NSABP B-33:Exemestane Significantly Prolongs Relapse-Free Survival,*Eligible pts with follow-up,NSABP B-33:Small Effects of Exemestane on Overall Survival,Mamounas E,et al.SABCS 2006.Abstract 48.,*Eligible pts with follow-up,95,他莫昔芬10年 vs.5年：乳腺癌复发2013 ASCO,Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs.5年：乳腺癌死亡,Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药,99,常用内分泌药物的注册剂量,TAM 20 mg DailyANASTOZOL 1mg DailyLETROZOL 2.5mg DailyExemestane 25mg DailyFulvestrant 250mg monthly,100,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,102,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药,103,内分泌治疗的联合用药,不同的内分泌治疗药物之间的联合内分泌药物与细胞毒药物的联合内分泌治疗与靶向治疗药物的联合内分泌治疗与抗骨质疏松治疗的联合,104,不同内分泌治疗药物之间的联合,绝经前 去势联合SERM 去势联合AI绝经后 AI联合SERM AI联合Fulvestrant,105,AIs+capecitabine as first-or second-line treatment in MBC,ASCO 2012,Abs.e11016,临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生,p,内分泌治疗与靶向治疗的联合,与抗HER2治疗的联合与抗血管生成治疗的联合与mTOR抑制剂的联合与其它靶向治疗药物的联合,110,112,113,依西美坦 依维莫司 治疗晚期乳腺癌患者(III期),依维莫司 10 mg PO qd+依西美坦 25 mg PO qd(n=485),安慰剂 PO qd+EXE 25 mg PO qd(n=239),R,入组时间 2009年7月到2011年1月 涉及24个国家研究终点：主要:PFS（当地及中央评估）次要:OS,ORR,至ECOG体能状态评分下降时间,安全性,生活质量变化,.,2:1,直到疾病进展或出现严重毒性反应,N=724绝经后 ER+不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌 来曲唑或阿那曲唑治疗后疾病进展,114,115,116,117,118,MA27探索性分析：使用骨质疏松治疗的患者EFS，DFS明显改善,预先设定：骨质疏松治疗是否影响使用AI的患者的预后对MA27研究结果进行探索性分析,119,MA27探索性分析：使用ZOL的患者EFS，DFS明显改善,无骨质疏松患者预防使用骨质疏松治疗获益最大,120,总结（一）,内分泌治疗不仅应用于乳腺癌的各个期别,还可用于乳癌高风险人群的预防.应按“内分泌治疗优先”的原则,优化晚期乳癌的治疗模式,总结（二）,AI应是绝经后乳癌的标准辅助内分泌治疗的组成部分多项研究显示辅助内分泌治疗的时间10年优于5年,总结(三）,部分内分泌治疗药物之间的联合有可能进一步提高激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗效果AI联合细胞毒药物治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌值得进一步探索,123,总结(四）,激素受体和HER2皆阳性的晚期乳腺癌可考虑内分泌治疗联合抗HER2治疗抗骨质疏松治疗能够改善接受AI辅助内分泌治疗患者的预后。依维莫司能够逆转耐药，提高晚期乳腺癌的内分泌治疗效果,124,谢谢！,