第三十四章性激素类药及避孕药.docx

药 理 学pharmacology第三十四章 性激素类药及避孕药第一节 女性转绝经期综合征的性激素替代方法一、女性围绝经期综合征女性围绝经期（peri-menopausal period）又称更年期（climacteric period），是指妇女从生育期到老年期的一段时间，亦是妇女从有生殖能力到无生殖能力的过渡阶段，即从卵巢功能开始衰退到完全停止的阶段。围绕着绝经，又分为绝经前期、绝经期和绝经后期。该时期表现的一系列症状统称为围绝经期综合征（peri-menopausal syndrome）或称更年期综合征（climacteric syndrome）。围绝经期综合征典型的三大症状是：1神经心理症状 如记忆力减退、乏力、失眠、头痛、注意力不集中、情绪不稳，严重者出现围绝经期抑郁症。2血管舒缩症状 如阵发性潮红、出汗、头晕。3关节肌肉痛 如关节和腰背痛。此外，还有骨质疏松、性欲减退、阴道干燥、性交困难、阴道炎、心悸、尿路感染、张力性尿失禁、尿频、尿痛、皮肤干燥、瘙痒、弹性减退、光泽消失、皱纹增多、眼睛干涩、口干、皮肤感觉异常（麻木、针刺、蚁爬感）、浮肿、脱发等，绝经后妇女易发生动脉粥样硬化心肌缺血、心肌梗死、高血压和脑出血。围绝经期综合征用药分为性激素和非性激素两类。2006年，中华医学会妇产科学分会绝经学组制定了绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南，用于指导药物治疗。二、激素替代疗法用的性激素激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）用于纠正性激素不足引起的各种变化，包括应用雌激素、孕激素及其复方。1雌激素 雌激素分为天然和合成两大类，还有植物雌激素，推荐应用天然雌激素进行替代疗法。（1）天然雌激素 有雌二醇（estradiol, E2）、雌酮（estrone, E1）及其结合物硫酸雌酮（E1S）、雌三醇（estrol, E3）。绝大部分雌二醇在血浆中与性激素结合球蛋白结合，游离的雌二醇分子进入靶细胞，与胞核雌二醇受体结合，进而在细胞核内调节相关基因的转录，合成多种活性蛋白，在不同靶细胞发挥不同的生物效应。（2）合成雌激素 有已烯雌酚（diethystilbestrol, DES）、乙炔雌二醇（ethinyl estradiol, EE）、乙炔雌三醇环戊醚（尼尔雌醇，维尼安），前两药不适合用于HRT。乙炔雌三醇环戊醚口服吸收后储存在体内脂肪组织，缓慢释放，故起长效的作用，用于HRT，每月一次，口服5 mg。亦可用2 mg，每二周口服一次。（3）植物雌激素 （phytoestrogen） 是一类来源于植物的化合物，在结构和功能上与甾体类激素相似，常以糖苷的形式存在，进入体内经肠道细菌糖苷酶水解为有活性的苷元，可与体内雌激素受体结合而发挥雌激素样作用。本类药物包括异黄酮类（主要存在于豆科植物）、香豆素类（香豆雌醇和 4-甲氧基香豆雌醇）以及木脂素类（广泛分布于谷物、水果和蔬菜及中药五味子）。2孕激素 用于HRT的孕激素有天然孕激素和合成孕激素，常与雌激素合用。天然孕激素安琪坦胶囊（utrogestan）为天然微粉化黄体酮制剂，每粒含天然微粉黄体酮100 mg。合成孕激素有17a羟孕酮的衍生物与19去甲睾酮类衍生物，17a羟孕酮的衍生物中醋甲孕酮（安宫黄体酮）较接近天然孕酮，无明显雄激素活性；醋酸环丙孕酮有抗雄激素活性。19去甲睾酮类衍生物衍生于睾酮类有程度不等的雄激素活性，常用醋炔诺酮及18甲炔诺酮。37-甲基异炔诺酮（替勃龙） 该药是一种独特的化合物，具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有足够的孕激素活性，有子宫的绝经后妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素。与该药相关联的乳房胀痛和触痛的发生率较低。三、激素替代疗法1适应证（1）绝经相关症状 尤其是有血管舒缩障碍（潮热、盗汗等），睡眠障碍（倦；情绪不振、易激动、烦燥；轻度抑郁）。（2）泌尿生殖道萎缩相关症状 如阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎和肠道细菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎、夜尿尿频和尿急。（3）有骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症。在卵巢功能开始减退并出现相关症状后即可应用。2禁忌证（1）已知或怀疑妊娠。（2）原因不明的阴道出血或子宫内膜增生。（3）已知或怀疑患有乳腺癌。（4）已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤。（5）患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）。（6）严重肝肾功能障碍。（7）血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮。（8）脑膜瘤（禁用孕激素）。需慎用的情况包括：子宫肌瘤；子宫内膜异位症；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。3激素替代疗法（HRT）的应用 有适应证，无禁忌证时建议应用HRT；无适应证或存在禁忌证时不应用HT；有适应证同时合并其他疾病时，在排除禁忌证后，可于控制其他疾病的同时，应用HRT；症状的发生可能与绝经有关，也可能与绝经无关，难以即刻辨明，并且无禁忌证时，可行短期试验性应用。主要用雌激素，可辅以孕激素。单用雌激素适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜的妇女；单用孕激素（周期使用）用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。联合应用雌、孕激素适用于有完整子宫的妇女，合用孕激素的目的在于对抗雌激素促子宫内膜的过度生长，起保护作用；此外，对增进骨健康可能有协同作用。4用法（1）单纯雌激素治疗 雌激素是HRT的中心，常用天然雌激素戊酸雌二醇片（补佳乐）0.52 mg/日，连续应用；孕马结合雌激素（倍美力）0.30.625 mg/日，连续应用。此外，还有非肠道制剂，如经皮给药的松奇贴（每日释放25 g 17雌二醇，每周一贴）。（2）周期序贯治疗 如孕马结合雌激素0.30.625 mg/日或戊酸雌二醇12 mg/日，连用2128天，后1014天加用安宫黄体酮46 mg/日，停药27天后再开始新一周期。（3）连续序贯 如不间断服用孕马结合雌激素0.30.625 mg/日或戊酸雌二醇11.5 mg/日，间隔2周服用2周安宫黄体酮45 mg/日。（4）连续联合 如孕马结合雌激素0.30.625mg/日或戊酸雌二醇0.51.5 mg/日，加用安宫黄体酮12mg/日。5注意事项 HRT过程中应判断是否达到目的，有无不良反应；个体危险/受益比是否发生改变；评价是否需要继续应用或调整方案。根据妇女具体情况，确定监测的指标和频度。为预防血栓形成，因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用。四、非激素类药物治疗失眠较重的患者，可用地西泮等镇静药；潮热可用可乐定（0.10.2 mg，一日2次）或甲基多巴（250 mg，一日2次）。有骨质疏松的患者，可加用抗骨质疏松药物。此外，可考虑饮食治疗，适当进食含植物雌激素的食物，补充钙摄入。第二节 男性更年期综合征的性激素替代方法一、男性更年期综合征男性由中年步入老年之际的过渡时期就是男性更年期，部分中老年男子随着年龄的增加，可出现一系列相应临床症状。其发病机制与雄激素水平下降、雄激素受体异常有关。雄激素作用低下包括雄激素水平低下和靶组织器官对雄激素的感受性低下。睾丸合成睾酮下降主要由于睾丸间质细胞数量和功能的改变，下丘脑-垂体-性腺轴的多个水平的反馈调节功能障碍。老龄化可表现为睾丸对绒毛膜促性腺激素的反应性降低，睾酮对下丘脑-垂体水平的反馈性抑制作用增强，垂体对GnRH的反应性降低，睾酮分泌的节律性减弱或缺乏，产生中老年男子的性腺功能低下。男性更年期综合征主要表现为：精神心理症状，精力不集中、记忆力减退、抑郁、焦虑、易怒、多疑、神经质、工作能力下降。血管舒缩症状，心悸、潮热、出汗。性方面的症状：性功能低下，如性兴趣降低、性欲降低、阳痿。生理体能症状，睡眠减少、容易疲劳、食欲不振、骨骼与关节疼痛。中华男科学会组织专家于2002年制定了中国中、老年男子部分性雄激素缺乏综合征诊断、治疗和监测的基本原则（草案），提出其治疗需要给予睾酮补充治疗，以缓解症状，改善生活质量和预后。二、睾酮补充治疗睾酮治疗能改变身体组成，提高体能，如增加肌蛋白合成，使肌量和肌力增加，体脂减少，腹围缩小，体能明显改善；能提高性欲，使晨间自发勃起和性活动次数增加，性幻想和性满足感提高；能纠正情绪障碍，使不安、紧张、疲乏、忧伤和愤怒等负性情绪的表现下降，同时使友善、精力和自我感觉良好等正性情绪的表现上升；能提高骨密度，预防骨折；还对脂质代谢有良性影响，空腹血糖和胰岛素水平下降，降低胰岛素抵抗，这些改善对心血管疾病产生良性影响。1十一酸睾酮 该药胶丸（安特尔）口服后从肠道淋巴系统吸收，经胸导管进人体循环，避免了肝脏的首过效应和肝毒性。单剂口服达峰时间18 h，10 h后恢复到服药前水平。每天80160 mg，分次饭后口服。十一酸睾注射液和庚酸睾酮注射液单剂注射200250 mg，23周肌注1次。以十一酸睾酮胶丸为首选，口服给药方便，疗效肯定，价格适中。2睾酮贴剂 阴囊贴剂（testoderm） 面积40 cm2，每天释放睾酮4 mg，局部剃毛后于早晨贴于阴囊皮肤上，每日1次。非阴囊贴剂（androderm）积37 cm2，每天释放睾酮 5 mg，睡前贴于躯干或四肢皮肤上，每日1次。优点是能模拟生理性睾酮释放，使用方便。缺点是阴囊贴剂需隔日剃毛，有较高的皮肤反应率，价格较贵。三、睾酮补充治疗的安全性问题睾酮补充治疗可能引起以下安全性问题，在临床应用时应当严密观察，注意防范。1红细胞增多 睾酮刺激红细胞生成素的合成和分泌，可引起红细胞增多、血色素和血球比积增高。常规的睾酮治疗大多只引起上述指标的轻度增高，不影响治疗，但红细胞增多症患者应禁用睾酮。2肝功能损害 烷基化睾酮可引起胆汁淤积性黄疸等严重肝功能损害，甚至有发生肝肿瘤的报告。但是，十一酸睾酮胶丸为非烷基化睾酮，已有长达10年的治疗观察报告，未发现有肝功能损害问题。3前列腺增生和前列腺癌 长期睾酮治疗会引起前列腺增生，但只是轻度增生，不影响尿流率。对比研究显示，睾丸功能减退患者接受睾酮治疗后，前列腺容积增大，但并未超过正常大小范围。前列腺癌是睾酮治疗的禁忌证，普通患者服用睾酮尚无发生前列腺癌的例证。