第三十八章抗菌药物概论.docx

药 理 学pharmacology 第三十八章 抗菌药物概论第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药（antibacterial drugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）。抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin）、第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抑菌药（bacteriostatic drugs） 是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidal drugs）是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素。化疗指数（chemotherapeutic index， CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ ED50，或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。但应注意，对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗菌药后效应（post antibiotic effect，PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 首次接触效应（first expose effect） 是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第二节 抗菌药物的作用机制一、传统抗菌药物作用的机制1抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。G+菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。G-菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。G-菌细胞壁与G+菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G-菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。2改变胞浆膜的通透性 多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。3抑制蛋白质的合成 细菌核糖体为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：起始阶段：氨基苷类抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物的形成；肽链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶。终止阶段：氨基苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。4影响核酸和叶酸代谢 喹诺酮类（quinolones）抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid），而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。二、具有新作用机制的抗生素探索微生物对作用机制相同的或化学结构相似的抗生素都有交叉耐药性，探索开发具有全新作用机制或全新结构的化合物是克服现有抗生素耐药性的重要的途径之一。汲取新理论，采用新技术，建立新模型，进行高通量筛选，可获得具有新作用机制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等问题，需适当进行结构修饰，以期优化成新药。近年颇受关注的报道有：肽脱甲酰基酶抑制剂研究：肽脱甲酰基酶(peptide deformylase)为细菌必要的金属酶，催化新合成细菌蛋白的N- 甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步，但对哺乳动物细胞蛋白合成无影响，为一良好筛选靶位。放线菌产生的Actinonin 活性强，但不吸收，不能应用，而合成的BB-3497、BB-38698、LBM415 (NVP-PDF386, VRC1887)、VRC-3324 与VRC-4887等多种异羟肟酸与N- 甲酰羟胺类化合物对呼吸道革兰阳性细菌包括耐喹诺酮、青霉素的肺炎链球菌与MRSA 等有良好抗菌作用，其中LMB415与BB-38698 已进入临床试验。硫内酯霉素(thiolactomycin)抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabB、FabF与Fab H 酶，在体内外都有较强的抗结核杆菌作用分子量低，是一良好的药物化学先导物。近年在国内外抗微生物药物与化疗学术会议上还报道了20 余种作用于新靶位的化合物的筛选与其产物的结构修饰，但研究大都处于初始阶段。第三节 细菌耐药性1细菌耐药性的产生 细菌耐药性(bacterial resistance)是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。 2耐药性的种类 耐药性可分为固有耐药（intrinsic resistance ）和获得性耐药（acquired resistance）。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药；肠道阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。3耐药的机制 产生灭活酶：使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶：由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长，详细机制见-内酰胺类抗生素章。氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，使氨基苷类的结构改变而失去抗菌活性。其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的。细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多一个青霉素结合蛋白2a（PBP2a）。靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。如肠球菌对-内酰胺类的耐药性则是既产生-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。改变细菌外膜通透性：很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(active efflux system)。由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰氨类产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。这些蛋白质来源于4个家族ABC家族（ATP-binding cassettes transporters）；MF家族（major facilitator superfamily）；RND家族（resistance-nodulation-division family）；SMR家族（Staphylococcal multidrug resistance family）。流出系统由三个蛋白组成，即转运子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel)，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartite efflux system）。如图35-4所示。外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转运子位于胞浆膜，它起着泵的作用。（5）生物被膜的形成：生物被膜:是细菌在不利于其生长环境下产生藻酸盐多糖(多糖蛋白复合物)使细菌自身包裹其中形成膜状物附着于细菌表面,细菌间多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代谢,但可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体。铜绿假单孢菌细菌被膜最常见。葡萄球菌、克雷伯氏杆菌、肠球菌、沙门氏菌属、肺炎链球菌可产生细菌生物被膜。有细菌生物被膜的细菌对抗菌药物产生耐药,其机制为: 细菌生物被膜阻止药物渗透。吸附抗菌药物钝化酶,促进抗菌药物水解。细菌生物被膜下细菌代谢低下,对抗菌药物不敏感。阻止抗体对细菌的免疫力,产生免疫逃逸。4耐药基因的转移方式 获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其它细菌。突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。转导（transduction）：转导由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。转化（transformation）：细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA。接合（conjugation）：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位，一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinant plasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistance transfer factor）,含有细菌接合所必须的基因。两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。由于耐药基因的多种方式在同种和不同种细菌之间移动，促进了耐药性及多重耐药性的发展。多重耐药性已成为一个世界范围内的问题，致使新的抗菌药物不断涌现仍追不上耐药性的产生。生物被膜:是细菌在不利于其生长环境下产生藻酸盐多糖(多糖蛋白复合物)使细菌自身包裹其中形成膜状物附着于细菌表面,细菌间多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代谢,但可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体。铜绿假单孢菌细菌被膜最常见。葡萄球菌、克雷伯氏杆菌、肠球菌、沙门氏菌属、肺炎链球菌可产生细菌生物被膜。有细菌生物被膜的细菌对抗菌药物产生耐药,其机制为: 细菌生物被膜阻止药物渗透。吸附抗菌药物钝化酶,促进抗菌药物水解。细菌生物被膜下细菌代谢低下,对抗菌药物不敏感。阻止抗体对细菌的免疫力,产生免疫逃逸。因此，临床医生必须严格掌握使用抗菌药物的适应症，合理地使用抗菌药物可降低耐药的发生率和危害性。5多重耐药的产生与对策多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance，MDR)，又名多药耐药。细菌的多重耐药问题巳成为全球关注的热点，也是近年来研究和监测的重点。 产生多重耐药的主要细菌及机制：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA)与甲氧西林耐药凝固酶阴性的葡萄球菌methicillinresistant coagulase negative Staphylococci，MRCNS)(凝固酶阴性，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌)。金黄色葡萄球菌不仅产生-内酰胺酶对-内酰胺酶类抗生素耐药，更可改变青霉素结合蛋白，产生新的PBP2a，对-内酰胺类抗生素高度耐药，并且对万古霉素以外的所有抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs(PBP-1，2，3，3，4)，本来并无78KD的PBP2a，是细菌在-内酰胺类抗生素的诱导下，由结构基因mecA表达产生的新的PBP2a，它不但具有敏感菌株5个PBPs全部功能，而且与抗生素结合的亲和力极低，因此，当-内酰胺类抗生素与其他PBPs结合，金黄色葡萄球菌照样可以维持本身存活，形成高度耐药的多重耐药性。青霉素耐药肺炎球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP)。肺炎球菌对青霉索耐药株的PBP1a，PBP2a，PBP2x与PBP2b这4个分子量较大的PBPs(100-78KD)与青霉素的亲和力明显降低。肺炎球菌对大环内酯类的耐药性是由主动流出泵系统形成的，由耐药菌中一种专门编码表达14-与15-元大环内酯类流出泵膜蛋白基因mef(A)介导的。万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)，包括对万古霉素耐药的粪肠球菌与粪肠球菌，后者又称为VREF(vancomycin-resistant Enterococcus faecium)。肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位蛋白PBPs结合。肠球菌对万古霉素的耐药机制是由于肠球菌对万古霉素有van-A，van-B，van C-1，van C-2，van C-3，van D，van E 7种基因，由这些基因表达相应的耐药因子所表现的耐药表型也有vanA到vanE 7种表型。其中以vanA与van B二种耐药表型最为常见。对三代头孢菌素耐药的G-杆菌，包括产生超广谱-内酰胺酶(extended spectrum-lactamases，ESBL)与产生I类染色体介导的-内酰胺酶(Class I chromosone mediated -lactamases)的G-杆菌。临床分离的对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌如大肠埃希菌，肺炎克雷伯杆菌，阴沟肠杆菌中都可从同一菌株中分离到广谱酶、超广谱酶与染色体介导的I类酶Amp C。广谱酶都是质粒介导的，大多数广谱酶对第三代头孢菌素仍然敏感，但也有少数产广谱酶G-杆菌对第三代头孢菌素的敏感度有所下降。超广谱酶大部分也是质粒介导的，少数由染色体介导，质粒介导的超广谱酶大多对酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦仍敏感，因此产生质粒介导超广谱酶的阴性杆菌，第二代或第三代头孢菌素联合酶抑制剂大多有效，但产生染色体介导的超广谱酶的阴性杆菌对第二代头孢菌素耐药性较高，这些产生染色体介导超广谱酶的耐药菌和产生染色体介寻的l类酶的耐药菌对第三代头孢菌素的耐药性加用一般的酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等均无明显增效作用。 对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌的耐药机制主要是细菌通透性改变，亚胺培南进入铜绿假单胞菌体内需通过铜绿假单胞菌的种特异的外膜通道即Opr D porin蛋白通道，铜绿假单胞菌可发生特异性的外膜通道突变，使Opr D的基因缺损，不能表达Opr D porin蛋白，导致Opr D膜通道丢失。使亚胺培南无法进人铜绿假单胞菌体内，形成铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药。近来有报道铜绿假单胞菌产生金属-内酰胺酶是其对碳青霉烯耐药的机制之一。对喹诺酮类耐药大肠埃希菌(quinolone-resistant Escherichia coli, QREC)。大肠埃希菌对所有喹诺酮类有交叉耐药性，在我国耐药率已高达5060（国外报道不到5%），主要原因除了我国自80年代以来长期大量仿制，大量生产，不加限制的广泛在临床上使用喹诺酮类外，与农业，畜牧业、水产业、家禽饲养业把这种治疗药物用于动物疾病的保健有关。大肠埃希菌对喹诺酮耐药机制主要为非特异的主动流出泵外排机制，同时改变结合部位，减少摄取，降低膜通道的通透性等都起一定作用。大肠埃希菌对喹诺酮出现耐药性时也同时对许多常用抗生素呈现多重耐药性。 控制细菌耐药的措施 由于抗菌素的广泛应用，各种抗菌药物的耐药发生率逐年增加。为了减少和避免耐药性的产生应严格控制抗菌药物的使用，合理使用抗菌药物；可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合；窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药；严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染；对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方；我国从2004年7月起抗菌药物的购买必须有医生的处方，任何人不得在药店随意购买。第四节 新型抗菌药物发展的趋势在致力于合成抗生素的同时,根据微生物的基因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基因或基因组进行克隆和表达,可制造出新的人造抗生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其他生物体中克隆和表达。所以,在基因组领域里进行新的探索,有可能会发现新的抗生素。现在认为,新的抗生素先导化合物的最好来源是那些老的、以前没有发展的抗生素的结构。例如在兽医学上已应用多年的潮霉素和截短侧耳素,采用新的化学方法对其进行改造,就成为新一类的抗生素。对老的抗生素进行化学改造成为了“新的”抗生素发现策略。20世纪80年代医药工业开始把重心转移到窄谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景,原因是相对于大企业而言,小生物技术公司在窄谱制剂的小市场会更活跃;此外快速分子诊断学的发展以及与其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。联合治疗是对抗耐药性的另一成果。甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲唑是能以相同的代谢途径先后代谢的两种抗生素,被认为可以联合使用。发展新抗生素的又一策略是寻找使抗生素失活的酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂如克拉维酸和舒巴坦,已能够成功地阻断使氨苄青霉素和其他青霉素类失活的酶。抗生素作用位点不专一,既作用于细菌中的靶标,也作用于人类细胞中的靶标,从而产生不良反应。例如,喹诺酮类结合的靶点是细菌的DNA 和DNA回旋酶,但同时也会与人类的DNA 结合。因此,为了安全起见,需要对新的抗生素进行结构改造。经过改造的抗菌药物,不良反应会降得更低。随着基础科学的进步，病原微生物基因组全序列的解明，抗微生物新靶位的陆续发现与运用，微生物耐药性分子机制的进一步阐明，外排泵抑制剂，群体感应(quorum sensing)抑制剂等制服耐药菌新理念的探索和医生们最近倡导的突变选择窗理论(mutant selection window)，以及多年来研究经验的积累等都将有助于新药筛选。诚然，新抗感染药物研究开发困难重重，但所谓“陷入绝境”等悲观情绪80都是有害无益的。相信只要坚持努力，人们在与细菌斗争中必将获得胜利。（周黎明 杨云霞）