热点农药含氟中间体的开发.docx

热点农药含氟中间体的利用周 飞摘 要：叙述近年来国内外发展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、氯氟吡氧乙酸、吡氟禾草灵等相关的含氟中间体的开发，包括对三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼、3,5-二氯-4-氨基-6-氟吡啶酚、2,3,5,6-四氟苄醇、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇、2-氯-5-三氟甲基吡啶和2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶等合成方法和国内生产情况。关键词：农药中间体；含氟农药；含氟中间体吡啶；吡咯农药是持久发展的产业,是现代国民经济发展的重要组成部分。农药作为防治病虫草害、保护作物的重要手段在农业生产中起着不可替代的重要作用，在林业和非农业的各个领域的应用也十分广泛。世界农药经过半个多世纪的持续不懈的努力与探索已取得了长足的发展，市场日臻成熟。近十多年来，农药的发展方向是高效、低毒、低残留和无污染。具体体现为追求“三高”：安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解、无公害；生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5-100g/140m2，部分除草剂甚至达到了1g/140m2；选择性高，几乎所有的新品种都具有作用方式，对靶标害物以外的作物、益虫无活性。这“三高”基于一个共同点，即保护人类生存的环境。新农药的化学结构也越来越复杂，主要以含氟，含杂环和单一光学活性化合物为发展重点1，其中含氟化合物近年来发展很快，品种很多，带动了含氟中间体的开发。本文介绍了近年来发展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、甲氧苄氟菊酯、氯氟吡氧乙酸等含氟农药中间体的开发及有关合成方法和国内生产情况。1 含氟苯杂环胺类化合物1.1 对三氟甲基苯胺对三氟甲基苯胺是重要的农药和医药中间体，可以制备农药杀虫剂氟虫腈、氟幼脲、氟胺氰菊酯，杀菌剂氟啶胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等，医药如新型免疫抑制剂来氟米特和抗抑郁药物氟伏沙明。特别要提出的氟虫腈2，其杀虫机制不同于有机磷对乙酰胆碱酯酶的抑制，而是阻碍昆虫-氨基丁酸控制的氯化物代谢。氟虫腈是近代开发的重要杀虫剂品种之一，已在90多个国家销售，在全球杀虫剂销售额中仅次于吡虫啉而居第二。 对三氟甲基苯胺的生产颇受我国许多化工企业重视，并且已有一些科研单位进行开发，有些企业如山东武城康达化工有限公司、江苏省如东中意化工厂、山西平定化肥厂、江苏丹阳市金象化工厂等均有小批量生产但都未形成规模，原因主要是市场尚未打开。对三氟甲基苯胺生产工艺主要有以下三条路线：1.1.1 以对硝基甲苯为原料3对硝基甲苯首先溴化生成对三溴甲基硝基苯，然后用SbF3氟化得三氟甲基硝基苯，最后用SnCl2还原得对三氟甲基苯胺：该工艺是经典方法，所用原料易得，但需要大量的溴，还要用SbF3氟化和SnCl2还原，工艺复杂，三废较多，我国有一些企业用该法生产对三氟甲基苯胺。1.1.2 以对氯三氟甲苯为原料4对氯三氟甲苯在催化剂Cu2Cl2存在下进行氨化，反应在高温(150-240)和高压下进行，工业化有一定难度，但对氯三氟甲苯在国内已大量生产，是一个重要的含氟中间体。 我国也有企业采用该方法生产对三氟甲基苯胺，原料在国内都有生产，虽然工艺简单，但工程化难度大，然而原料成本便宜，有发展前景。1.1.3 以对三氯甲基苯异氰酸酯为原料5该方法是近年来国外发展的制备对三氟甲基苯胺的新方法，几年前国外赫司脱公司、罗纳-普朗克公司对该工艺都在进行开发研究，采用对三氯甲基苯异氰酸酯或对三氯甲基氯甲酰苯胺为原料，用氟化氢进行氟化，反应温度在20-50之间，氟化结束得到对三氟甲基苯胺氢氟酸盐，用KOH中和即得产品。对三氯甲基苯异氰酸酯可以用对甲基苯胺为原料，用光气氯化和异氰酸酯化而制得。该工艺原料易得，工艺简单，但国内尚未有工业化。以上三种对三氟甲基苯胺制备方法中，以第三种方法最有发展前途。1.2 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺62,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是生产杀虫剂氟虫腈和杀菌剂氟啶胺的中间体。众所周知，氟虫腈的重要中间体是具有2,6-二氯-4-三氟甲基苯环的吡唑化合物I，要合成该化合物可以经由两条工艺路线。其一是用2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料进行重氮化得重氮盐，再与2,3-二氰基丙酸乙酯反应而得到N-苯基吡唑化合物：其二也可以用2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼为原料，与富马腈(Fumaronitrile )反应，再氧化而得到N-苯基吡唑衍生物：国内研究的大都采用2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺路线，2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成方法如下：1.2.1 对三氟甲基苯胺为原料7用对三氟甲基苯胺在溶剂中直接氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，该方法简便，但受到对三氟甲基苯胺价格的影响，原料成本高。国外都采用该方法制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。1.2.2 对氯三氟甲苯为原料8对氯三氟甲苯与二甲基甲酰胺和NaNH2于180在压力釜中反应，得到N,N-二甲基对三氟甲基苯胺，然后在光照下氯化，脱甲基，并环上氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。1.2.3 3,4-二氯三氟甲苯为原料8根据对氯三氟甲苯制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的反应原理，采用更合理的以3,4-二氯三氟甲苯为原料的路线，同样与二甲基甲酰胺及氢氧化钠在压力釜中反应，在光照下氯化脱甲基，并环上氯化。制得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。我国对该工艺进行了研究并进行改进，使合成方法更加方便合理。1.3 2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼9如上所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼也是合成氟虫腈的中间体，用以合成N-苯基吡唑衍生物。其制备方法是以3,4,5-三氯三氟甲基苯为原料,即在FeCl3存在下对氯三氟甲苯通氯氯化得到3,4,5-三氯三氟甲基苯，然后与水合肼反应得2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼。1.4 3,5-二氯-4-氨基-6-氟吡啶酚10该化合物是除草剂氯氟吡氧乙酸的重要中间体，由于该化合物吡啶环上有不同的取代基，合成难度较大。现在国内已有企业生产该中间体，并用于合成氯氟吡氧乙酸酯作为小麦用的除草剂。该中间体的合成以五氯吡啶为原料，用氟化钾进行氟化，控制氟化钾用量以控制氟化深度，2,6-位进行氟交换生成2,6-二氟-3,4,5-三氯吡啶，然后与氨和NaOH反应生成3,5-二氯-4-氨基6-氟吡啶酚的钠盐。该中间体的主要原料五氯吡啶在国内尚未见有生产,且制造方法难度大，设备腐蚀严重。2 多氟苯化合物2.1 2,3,5,6-四氟苄醇112,3,5,6-四氟苄醇是卫生用拟除虫菊酯四氟苯菊酯的中间体。具有快速击倒作用和强大的杀灭作用，主要用于防治蚊、蝇和蜚蠊等卫生害虫和防治为害织物的蛀虫，是很有发展前景的拟除虫菊酯，国内也有不少单位正在研究和开发其合成方法并扩大应用范围。2,3,5,6-四氟苄醇是以2,3,5,6-四氯对苯二腈为原料，先用氟化钾氰化成2,3,5,6-四氟对苯二腈，然后水解成2,3,5,6-四氟对苯二甲酸，然后脱去一个羧基成2,3,5,6-四氟苯甲酸，再用硼氢化钠还原得到2,3,5,6-四氟苄醇。反应式如下：也可以用五氟苯甲酸或2,3,5,6-四氟苯甲醛电解还原得到2,3,5,6-四氟苄醇。我国江苏扬农化工股份有限公司和江苏省激素研究所有限公司都能生产该中间体。2.2 2,3,5,6-四氟苯二甲醇112,3,5,6-四氟苯二甲醇是拟除虫菊酯的重要中间体，可以制备七氟菊酯、丙氟菊酯、甲氧苄氟菊酯等拟除虫菊酯，可以由以下几种方法制备。2.2.1 由2,3,5,6-四氟苯二甲醛还原以2,3,5,6-四氯苯二腈为原料与氟化钾生成2,3,5,6-四氟苯二腈，然后在雷尼镍催化剂存在下，加氢生成2,3,5,6-四氟苯二甲醛，再进一步加氢生成2,3,5,6-四氟苯二甲醇。2.2.2 由2,3,5,6-四氟苯二甲胺重氮化以2,3,5,6-四氟苯二腈催化加氢得到2,3,5,6-四氟苯二甲胺再重氮化，水解生成2,3,5,6-四氟苯二甲醇。2.2.3 由2,3,5,6-四氟苯二甲酸还原以2,3,5,6-四氟苯二甲酸为原料用硼氢化钠为还原剂，在硫酸二甲酯存在下，以1,2-二甲氧基乙烷为溶剂进行反应，生成2,3,5,6-四氟苯二甲醇。也可以用2,3,5,6-四氟苯二甲酰氯为原料用硼氢化钠还原而得到。以上三种方法中以第一种方法较好，收率较高且三废少。2.3 2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇122,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇是拟除虫菊酯七氟菊酯的中间体。七氟菊酯是防治地下害虫的优良杀虫剂，由于其挥发性好，能在土壤中气相移行以防治土壤害虫。还有丙氟菊酯-(profluthrin)具有很好的杀虫活性，也用该中间体。2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇也是由2,3,5,6-四氟苯二甲醇为原料。可以通过两种方法，即将苯二甲醇中的一个羟甲基转交成溴甲基再加氢还原成产品，或将苄二醇中的一个羟甲基用醋酐酯化成相应的醋酸酯，再还原得产品,这两种方法收率均很高，反应方程式如下：我国江苏扬农化工股份有限公司和江苏省激素研究所有限公司都能生产该中间体。2.4 2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄醇2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄醇是生产甲氧苄氟菊酯（metofluthrin）的中间体，该菊酯对淡色库蚊较以前的拟除虫菊酯品种药效高40倍左右，在东南亚使用效果明显，其合成方法其一用2,3,5,6-四氟-4-溴甲基苄醇与甲醇钠反应13：其二用2,3,5,6-四氟苯二甲醇与硫酸二甲酯在氢氧化钠存在下反应得到14：2.5 4-炔丙基-2,3,5,6-四氟苄醇154-炔丙基-2,3,5,6-四氟苄醇是拟除虫菊酯中间体，以该中间体合成的拟除虫菊酯对蚊蝇无论在杀死或击倒上都具有显著的作用。该中间体以五氯苯甲醛为原料经过若干步而得到，工艺较为复杂。3 含三氟甲基吡啶化合物3.1 2-氯-5-三氟甲基吡啶162-氯-5-三氟甲基吡啶是除草剂吡氟禾草灵和羟戊禾灵、杀菌剂啶氧菌酯的中间体，其中吡氟禾草灵具有高度选择性，是芽后茎叶处理剂，可以防除大豆、甜菜、棉花、油菜等地的一年生和多年生禾本科杂草，对阔叶作物安全，由于2-氯-5-三氟甲基吡啶制造方法困难，吡氟禾草灵在我国一直没有生产。以3-甲基吡啶为原料，以氯和氟化氢同时进行氟化和环上氯化，反应温度在300-450,并需用铬、镍、钴等复合催化剂，工艺很复杂，并且对设备有一定要求，反应产物的分离也有一定难度，反应方程式如下：后来又有许多公司研究开发2-氯-5-三氟甲基吡啶的生产工艺，有以2-氯-5-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、吡啶、烟腈或烟酸为起始原料合成2-氯-5-三氟甲基吡啶，并申请了很多专利。我国从20世纪90年代初即有许多研究院所、大学和企业从事2-氯-5-三氟甲基吡啶合成的研究，但能产业化的很少。该化合物生产方法可以用吡虫啉的中间体2-氯-5-甲基吡啶或2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，先进行侧链氯化得到2-氯-5-三氯甲基吡啶，再用氟化氢进行氟化得到2-氯-5-三氟甲基吡啶。该生产方法无论产品质量还是收率都是优良的，该产品的产业化对我国农药行业生产含氟杂环化合物是一个突破，其中2-氯-5-三氯甲基吡啶的合成是关键，在反应过程中含有2-氯-5-二氯甲基吡啶，很难继续进行氯化而影响产品含量和收率。3.2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶172,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是除草剂吡氟氯禾灵和杀虫剂定虫隆、啶蜱脲、吡虫隆的重要中间体吡氟氯禾灵是芽后防除阔叶作物田如大豆、花生、甜菜、油菜、棉花等的一年生和多年生禾本科杂草，对杂草野燕麦、马唐、稗、牛筋草和早熟禾等防治效果明显。定虫隆为几丁质合成抑制剂，可有效地防治棉花、大豆、玉米、蔬菜、果树、茶树、烟草等的鳞翅目、直翅目、鞘翅目、膜翅目、和双翅目害虫，特别对棉铃虫、小菜蛾等效果明显。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶合成方法有二种，其一是利用2-氯-5-三氟甲基吡啶在环上进一步氯化得到产品，反应方程式如下：另一种方法先生成2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶再用氟化氢进行氟化反应方程式如下：该产品在我国江苏扬农化工集团和江苏省激素研究所有限公司已有生产，并已用于生产定虫隆，而除草剂吡氟氯禾灵正在进行测试中。4：存在问题及发展建议通过我国化工科研机构和生产企业的不懈努力，近十年来我国有机氟中间体取得了快速的发展，生产厂家目前有近百家，品种已达到近百种，产品质量、生产规模和合成技术都取得较大进步，产品出口到世界许多发达国家和地区。尽管我国有机氟中间体取得很大进步，但是与国内发展的需求和与国外先进水平相比较仍存在很大差距。其中主要体现在以下几个方面：一是产品结构不合理，许多企业主要生产传统的大众化的含氟中间体，新型含杂环等结构复杂的含氟中间体研究开发缓慢，生产较少。生产企业规模较小、产品单一、布局分散、污染严重，许多企业生产1-2个产品，并根据外贸定单来确定产量，没有竞争力和发展后劲。 二是我国含氟精细化工受到多种因素影响，研究与开发进展缓慢，几乎没有拥有自主知识产权的品种，在一定程度上制约了我国含氟中间体的持续发展。三是科研单位与生产厂家脱节，新产品和新工艺不能尽快实现产业化，导致目前许多产品合成工艺落后，采用传统的单元操作，环境污染严重，尤其是废水量大，严重制约今后可持续发展。 针对我国有机氟中间体良好的发展前景和存在问题，对我国有机氟中间体发展简要提出一些建议： 一是在政府等有关部门的帮助和协调下，尽快建立有机氟中间体生产基地形成基础原料规模化，中间产品系列化，下游产品精细化，上下游一条龙的生产模式，形成以有机氟中间体为主导产品的产业集团或生产区，以强大实力占有国内外市场。二是加快产品结构的调整力度，除对现有的一些传统产品进行规模化经营外，要加大新型用途广泛的含氟有机中间体的开发力度，如三氟甲基苯系列产品、含氟吡啶及其他含氟杂环化合物、含氟酚类、含氟醛类等，生产企业与科研单位应联手开发，尽快促进其产业化，创造经济效益。三是加大下游产品的开发，我国含氟精细化工产品研究单位应联手开发拥有自主知识产权的含氟精细化学品，促进有机氟中间体在国内消费，提升我国整体有机氟工业的附加值、经济效益和持续发展后劲。四要加强环保治理，严格处理污染，在一个地区的含氟中间体企业可以联合建立污水处理装置，对废水进行统一治理，并将先进的废水处理技术应用到环保治理中去，在加强末端治理的同时，关键要进行合成路线的改进，开发先进的清洁合成工艺，把污染消灭在工艺过程中。 参考文献：1 徐尚成. 我国农药工业的现代化进程 J. 精细与农用化学品, 2001, 9(11):3-52 Hatton Leslie Roy. et al.(May and Baker Ltd.) 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