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承前启后：2012年新药研发展望岁末年初，在经历了连续的裁减人员、关闭研发机构之后，全球大型制药公司开始逐步加强内部整合力度，重新回到自己擅长的领域，或者寄希望于新的研发模式以及新的治疗领域。美国商业银行Morgan Joseph TriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师Raghuram Selvaraju说：“我认为，在过去几年的金融危机中，制药行业通过兼并收购已完成行业整合。人们现在已开始把目光集中在药物开发的可行性项目上了。”新药研发还在继续：从竞争日趋激烈的丙型肝炎领域新药频现，到个体化癌症治疗时代的到来；从长效/速效糖尿病药物的开发，到罕见病药物越来越受到重视；从传统的热门领域高脂血症药物的激烈竞争到呼吸系统新型药物的推出，每一个领域都不缺乏孜孜以求的追逐者。本文将分别对上述领域的药物研发进行预测和展望，以观察新药研发的动向与趋势。丙型肝炎药物：从蛋白酶到核苷聚合酶世界卫生组织（WHO）称，全球丙型肝炎病毒（HCV）携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎（HC）新药研发已经进入快车道。2011年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位（默沙东公司的Victrelis波普瑞韦是2011年获批准的另一种蛋白酶抑制剂）。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来34年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2016年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100%。Selvaraju 称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60%70%。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司美国Decision Resources公司报告称，到2015年，口服HC药物市场预计达160亿美元。另一种核苷聚合酶新药是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在发布INX-189早期阶段的研究结果之后，其股价增长了一倍。还有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在开发中的口服、每日1次的HC药物，不过在未来HC药物市场的竞争中，他们的中期阶段的数据需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能够在这一市场占有一席之地。罗氏除了从Pharmasset公司许可转让来的小分子口服核苷聚合酶抑制剂mericitabine外，还通过收购Anadys Pharmaceuticals获得了非核苷聚合酶抑制剂setrobuvir，这两种新药分别于2007年和2008年获得美国食品药品管理局（FDA）的快速通道地位。罗氏对非核苷聚合酶抑制剂充满了信心，同时也没有放弃对核苷聚合酶抑制剂的开发。然而，任何口服HC药物治愈率都应达到80%以上，否则将没有人使用因为上市的Incivek和Victrelis已经达到了这一目标。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管Ben Weintraub称：“HC药物市场是一个竞争激烈的领域。雅培、百时美施贵宝、葛兰素史克、默沙东和强生等大型制药公司都有HC新药项目在开发。”（见表1）表1注：“微型炸弹”(Minibuster)：年销量超过4亿美元；“重磅炸弹”(blockbuster)：年销量超过10亿美元；超级“重磅炸弹”(Superblockbuster)：年销量过20亿美元；N/A：不适用癌症药物：个体化治疗时代来临辉瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和罗氏/第一三共制药的Zelboraf（威罗菲尼）在2011年获得批准，这两种药物搭配诊断产品，可显著提高癌症的治疗效果。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meekings称：“在这个越来越多的癌症药物因没有明显改善患者整体的结局进而导致治疗失败的时代，癌症靶向治疗药物绝对是灵丹妙药这些药物靶向作用于特定基因，正在对市场起着革命性的改变(至少对于目标人群较小的患者是这样)。我们不应该再认为癌症是一种或者几种疾病，我们需要把它看作是一组不同的独立群体，其中每一个群体都需要有针对性(靶向)的治疗药物。”在胰腺癌领域，Clovis Oncology生物制药公司正在对化合物CO-101进行开发。CO-101是治疗转移性胰腺癌的一线药物。罗氏通过其收购的医疗诊断公司Ventana Medical Systems，正在开发CO-101的一种搭配诊断产品。这种生物标记物驱动的临床试验战略可以帮助Clovis Oncology获得成功，而其他公司的项目因缺乏相应的生物标记物验证都遭遇了失败。C0-101是结合脂质的健择（吉西他滨）衍生物。礼来的健择可用于治疗转移性胰腺癌。健择作为单一药物，中位总生存期不足6个月，常与其他化疗药物联合使用。Clovis Oncology公司估计，2/3的胰腺癌患者细胞摄取（健择）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）表达这一转运蛋白可以促进健择进入细胞。CO-101的搭配诊断产品就是为了确定hENT1表达水平低的患者，该类患者已被证明使用健择治疗效果较差。长期以来，多因素（即多靶点）异常的癌症是一个难以解决的问题，不过几种癌症新药的疗效可能已不仅仅使癌症患者的无进展生存期增加几个月。在血液学领域，Celgene公司的pomalidomide是一种用于Revlimid（来那度胺）和Velcade （硼替佐米） 治疗发生抵抗的多发性骨髓瘤患者的口服药物，其期临床试验数据将在近期举办的美国血液病学会年会中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治疗复发或难治性、多发性骨髓瘤，已经获得了FDA快速通道地位。 Medivation/安斯泰来的MDV-3100是一种口服的前列腺癌治疗药物。一项名为AFFIRM的试验数据显示，MDV-3100治疗组患者的中位总生存期增加了近5个月，因此该药在2011年11月获得了FDA快速通道地位。一旦获得批准，MDV-3100将会成为强生公司的Zytiga（醋酸阿比特龙）的有力竞争者。（见表2）表2高脂血症药物：超越CETP抑制剂对于新型降胆固醇药物胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，我们可能还将要等待数年。CETP抑制剂的确可减少动脉粥样硬化的发生，但同时也会导致心血管事件发生，但分析家们却坚定地认为，此类药物（如默沙东的anacetrapib和罗氏的dalcetrapib）将会取得“重磅炸弹”级地位。虽然首个CETP抑制剂辉瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人认为，torcetrapib在试验中发生的由激素引起的高血压相关疾病死亡仅是CETP抑制剂的独立事件。如今，除了默沙东和罗氏外，礼来正在开发第4个CETP抑制剂evacetrapib。一项小型、短期的期临床试验显示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并减少低密度脂蛋白。evacetrapib试验除进行单独应用外，还与多种他汀类药物联合使用，而到目前为止，小剂量evacetrapib与默沙东和罗氏的同类药物具有相似的疗效。同时，爱尔兰的Amarin生物制药公司也拥有领先的治疗高脂血症候选药物AMR-101。去年11月下旬该公司已向FDA提交了这一新药的上市申请。AMR-101是一种处方级的-3脂肪酸，用于治疗高甘油三酯症。一项期临床试验结果显示，AMR-101可明显降低甘油三酯水平，且没有显著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一项期临床试验中，AMR-101联合一种他汀类药物对两种或两种以上血脂异常患者进行测试，结果表明，与安慰剂组相比，治疗组达到了从基线的甘油三酯水平百分比变化的主要终点。该药正在进行的一项“降低高风险患者人群中第1次重大心血管事件”的终点试验，预计将会对8000例患者测试6年。Kiran Meekings称：“与同类产品相比，AMR-101可用于目前使用他汀类药物患者的治疗，具有巨大的市场潜力。汤姆森路透社非常看好ARM-101，预计其2016年销售额将达到23亿美元。”（见表3）表3Aegerion制药公司的lomitapide是开发中的一个治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的罕见病药物（又称“孤儿药”），预计将在今年1月份分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交新药上市申请，年内有望获得FDA批准。HoFH是一种遗传性疾病，发病率为百万分之一，患者血液中胆固醇极高，往往在3040岁死于心脏病发作。在现实世界中，医生确定HoFH患者是根据其他替代性生物标记物如胆固醇水平等。业内预计lomitapide将是销量达4.5亿美元的“微型炸弹”。呼吸系统药物：再进一步在哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）药物方面，葛兰素史克的Advair（氟替卡松和沙美特罗吸入剂，2011年专利到期）和默沙东的顺尔宁（孟鲁司特钠，2012年专利到期）将相续失去专利保护。然而，葛兰素史克正在进行一项开发计划：让使用Advair的患者开始应用一种新的复合物Relovair。Kiran Meekings称：“由于Advair专利到期，Relovair将是葛兰素史克的又一开发目标，具有巨大的市场潜力。”目前已进入期临床试验阶段的Relovair由吸入糖皮质激素Veramyst（氟替卡松糠）和长效受体激动剂（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸维兰特罗）组成。Relovair的最大卖点是每日1次用药（Advair是每日两次）。诺华也有几种慢性阻塞性肺病新药在开发中，包括Seebri Breezhaler，其在欧洲已经注册；在2011年10月，FDA通知诺华提供更多的数据以支持Cuvposa（格隆溴铵）用于慢性阻塞性肺病，诺华预计今年年底提交其上市申请。2011年7月1日，FDA批准诺华的支气管扩张新药Arcapta Neohaler（茚达特罗吸入粉剂）。诺华和卫材公司正在共同开发Onbrez（马来酸茚达特罗胶囊粉雾剂）以及NVA-237（格隆溴铵）。另外，诺华还在对QVA-149（马来酸茚达特罗和格隆溴铵固定剂量组合物）进行开发。Ben Weintraub表示：“人们期待更好的吸入剂，这是一个具有非常高障碍的开发活动。如果诺华可以证明格隆溴铵安全有效，且疗效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病药物，哪怕是一点点的创新就可能具有更好的市场前景。”（见表4）新型抗菌药物：有望战胜“超级细菌”据美国医疗产业市场调查公司Decision Resources报告称，住院治疗导致的“超级细菌”感染疾病包括院内获得性肺炎、皮肤感染、尿路感染等，预计其药物市场将从2010年的33亿美元增加至2020年的40亿美元。目前“超级细菌”的治疗药有Cubist公司的Cubicin（达托霉素），到2017年6月之前预计其不会受到仿制药的挑战，而Cubicin的收入也有助于Cubist公司晚期阶段候选物（如CXA-201）的开发。CXA-201已进入期临床试验，是Cubist公司在2009年通过收购Calixa公司获得的。目前，CXA-201正在进行治疗复杂性尿路感染（cUTI）的试验，或将成为革兰氏阴性细菌感染（包括多药耐药铜绿假单胞菌）的一线静脉注射疗法。在cUTI适应证试验中，Cubist公司做出了大胆的决定，测试CXA-201对比左氧氟沙星(强生的Levaquin)的疗效。Levaquin曾在2010年达到“重磅炸弹”级销售水平，于2011年失去专利保护。美国商业银行Morgan Joseph TriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师Raghuram Selvaraju说：“Cubist公司对CXA-201寄予了厚望。”另一类获得极大关注的抗生素是恶唑烷酮类。辉瑞公司的斯沃（利奈唑胺）就是其中一员，该药在2010年的销量已达到“重磅炸弹”级水平。而Trius Therapeutics生物制药公司现在有一个新型恶唑烷酮类药物tedizolid phosphate (TR-701)已进入期临床试验，如果能够获得批准，拜耳公司将获得该药物在美国以外的销售权。Selvaraju说：“TR-701的研究结果将在今年年初发布，我对该药的研究结果非常有信心。TR-701不仅可用于皮肤感染治疗，也可治疗细菌性肺炎，因此TR-701具有广谱的作用，我认为这将会成为Trius Therapeutics公司的一个很好的商业机会。”恶唑烷酮类的第三个成员是Rib-X公司的Radezolid，其研究进度远远落后于TR-701，预计2013年初进入期临床试验。Rib-X公司与赛诺菲达成了合作意向，共同对细菌核糖体治疗超级细菌进行探索。Selvaraju称，Rib-X公司具有一个基于深入了解细菌核糖体的“非常独特的发现平台”。另外，Cempra制药公司的新一代口服和静脉注射大环内酯类抗生素类药物solithromycin已进入期临床试验。大环内酯类抗生素被广泛用于治疗肺炎和皮肤感染。Selvaraju说：“许多大环内酯类药物已经失去专利保护。solithromycin似乎没有其他大环内酯类的副作用问题，对于耐药菌，solithromycin比同类其他任何药物都更具治疗活性。”（见表5）表5糖尿病药物：提高附加值虽然有人认为美国食品药品管理局（FDA）对于糖尿病和其他代谢综合征药物的审批过于谨慎，不过此类药物的开发仍在继续，毕竟，糖尿病药物市场是全球第四大药物市场。根据美国医药市场咨询调研公司IMS报告，该药物市场在2010年达到344亿美元，比2009年增长12%。糖尿病药物领域下一个进入市场的“重磅炸弹”级药物可能是安进/Alkermes的胰高血糖素样肽-1(GLP-1) Bydureon。与诺和诺德公司的GLP-1药物诺和力（利拉鲁肽，每日1次）和安进的Byetta（艾塞那肽，每日2次）用药不同，Bydureon是1周1次用药。Wolters Kluwer inThought公司研究主管Ben Weintraub说：“人们总是更喜欢用药次数少的药物。我们更钟情于GLP-1还在于该类药物的作用机制GLP-1除了控制血糖外，还可帮助患者减轻体重，同时还具有其他附带效益，如降低低密度脂蛋白水平和血压。”Bydureon于2011年6月获得欧盟批准。诺和诺德的胰岛素产品Degludec可能会在今年获得FDA批准。该公司在2011年9月分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了Degludec和DegludecPlus（新一代超长效基础胰岛素与餐时胰岛素的复方制剂）的新药申请(NDA)，并随后相继对两种类型的糖尿病适应证进行了预注册。Degludec是每周3次用药(每40小时1次)。汤森路透社预测2016年Degludec的销售额为15亿美元。 另一种新型的糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂也即将问世。2011年10月在美国克利夫兰诊所创新峰会上，SGLT2抑制剂被评为十大医学创新之一。克利夫兰诊所称，SGLT2抑制剂代表着“糖尿病治疗模式的转变，因为它们具有全新的降低血糖的作用途径：SGLT2可把尿中的葡萄糖重新吸收进入血液，研究者们希望SGLT2抑制剂能阻止SGLT2的这种作用，从而使更多的葡萄糖通过尿液排出体外，帮助患者更好地控制血糖水平”。另外，SGLT2抑制剂也有助于减肥，因为许多热量会在排泄过程中丢失。百时美施贵宝/阿斯利康的SGLT2药物Dapagliflozin，最早将在2012年首季度获得批准，不过该药也具有一些安全性问题，如膀胱癌和乳腺癌发病率升高。百时美施贵宝/阿斯利康还正在开发治疗2型糖尿病的Dapagliflozin和二甲双胍复方制剂。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meekings称：“Dapagliflozin可用于二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的患者，而将两药联合应用如果疗效显著可能具有巨大的销售潜力。”汤森路透社预测Dapagliflozin销量一般，2016年或为4.03亿美元，Adis R&D Insight（新药研究库）预测其2015年销售可达到“重磅炸弹状”级水平。其他SGLT2药物还有由三菱田边制药和田边制药株式会社开发，并把全球销售许可授权给强生公司的Canagliflozin，目前该药正在进行期临床试验。该期试验是对Canagliflozin与二甲双胍联合用药的疗效进行研究。强生公司表示，预计在20112015年提交其上市申请。Adis R&D Insight预测Canagliflozin在2015年的销售额约为4.21亿美元。（见表6）表6风湿性关节炎药物：口服TNF抑制剂上市有望2011年11月在芝加哥举办的美国风湿病学会年会上，Weintraub说，辉瑞公司对其口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制剂toficitinib的研究结果“令人振奋，toficitinib将是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的绝对竞争对手，而TNF抑制剂已经是非常成功的一类药物”。辉瑞经安进公司许可授权获得的Enbrel(依那西普)，就属于TNF抑制剂，是治疗风湿关节炎（RA）三大药物之一，另外两种药物是Humira(阿达木单抗)和Remicade（英夫利西单抗）。根据IMS的数据显示，这三种药物在2010年的总销量达到95亿美元。阿达木单抗和英利昔单抗的专利将到2018年到期，而安进公司通过在美国专利和商标局的一项专利延长策略，最近获得Enbrel的一项新专利，从而使保护期延长至2028年。然而，这三种TNF抑制剂的给药途径都是注射或输液，而如果口服药物疗效及副作用与此类药物类似，患者无疑会更喜欢选择口服药物。辉瑞公司的一项12个月口服toficitinib标准研究的中期结果显示，疗效优于Humira。不过tofacitinib严重不良事件发生率较高，在tofacitinib的测试期间发生了两例心血管疾病死亡，但辉瑞公司炎症药物开发组的负责人Saeed Fatenejad最近表示，还没有发现tofacitinib能够导致血压升高的信号。Selvaraju认为，如果一切顺利的话，toficitinib将可能在2012年年底或2013年初上市。Adis R&D Insight预测toficitinib在2015年可达到“重磅炸弹”级水平。多发性硬化症药物：BG-12前景可期Biogen Idec公司的BG-12是一种口服的多发性硬化症药物，有望于今年上市。大型临床试验（DEFINE试验）发现，与安慰剂相比，BG-12（240 mg，每日2或3次）服用两年后，可使多发性硬化复发患者的比例分别降低49%和50%。其他口服药物如诺华的Gilenya(芬戈莫德)发生的问题是，疗效相对于副作用并无绝对令人信服的优势。Selvaraju说，Gilenya的副作用有可能被人们夸大了，这些副作用可能和用量逐步增加有关。但BG-12具有很好的疗效，将会分享Gilenya的市场份额，并可用于多发性硬化症早期患者。Selvaraju预测BG-12将在2012年底前上市。Adis R&D Insight预测BG-12在2012年销量就可达到5亿美元，2013年可达到“重磅炸弹”级水平。汤森路透社预测，该药到2016年销量为21亿美元。Selvaraju预测，多发性硬化症药物市场将从目前的90亿100亿美元增长到20152016年的150亿160亿美元。罕见病药物：为患者带来希望目前已知的罕见疾病有7000种左右，有一些生物制药公司（尤其是具有特定研发基础者）正在对罕见病药物进行开发。其中，最大的三类罕见病药物领域是酶替代疗法（ERT）、肺动脉高压（PAH）和遗传性血管水肿（HAE）。Biomarin公司开发的ERT药物用于治疗奎欧氏症A型（MPS IVa），该病是由于溶酶体酶N-乙酰-6硫酸酯酶(GALNS)缺乏引起的一种遗传性疾病，症状包括骨骼发育不良、身材矮小、关节异常等，常会导致寿命缩短。目前还没有MPS IVa的治疗药物上市，但通过输血可提供GALNS。Biomarin同时还在开发另一种罕见病药物Naglazyme，用于治疗Maroteaux-Lamy综合征（该病与MPS IVA都属于粘多糖贮积症）。联合治疗公司（UTC）是另一家开发罕见病药物的公司，其PAH口服治疗药物Remodulin（曲罗尼尔）尤其受到关注。曲罗尼尔已经有注射和吸入剂型上市。PAH的治疗药物市场已被两公司垄断，主要药物分别是UTC的Remodulin和Tyvaso，Actelion公司的Tracleer(波生坦)。Gilead公司目前也正在开发PAH药物Letairis（ambrisentan），该每日1次的口服片剂有望成为Tracleer的竞争产品。阿尔茨海默病药物：仍需等待全球阿尔茨海默病患者人数约为2600万。在阿尔茨海默病药物领域，如今还没有可缓解疾病的药物上市。这类药物的后期临床试验将会经历一个长期的、监管机构严格审查的过程。目前，辉瑞和强生公司的bapineuzumab正处于期临床阶段。另外，礼来公司正在开发的solanezumab，是靶向作用于淀粉样蛋白的药物，预计其两项涉及1000例患者、为期18个月的试验（轻至中度阿尔茨海默病）将在今年上半年完成。然而，阿尔茨海默病就像帕金森病一样，是一块难啃的“骨头”，但制药公司看到的是一个具有广阔前景的市场，阿尔茨海默病药物的开发绝对是“高风险，高回报”领域。如今人们能够做的是继续等待。（见表7）表7iRNA药物：期临床显示阳性免疫核糖核酸（iRNA）药物有望成为治愈癌症的潜在治疗方法。到目前为止，还没有iRNA药物通过期临床试验，不过目前这一领域已经有了一些令人兴奋的新信息。去年11月份在日本举行的一次会议上，iRNA药物的领航者Alnylam制药公司(该公司的两个iRNA药物进入期临床试验)宣布，该公司正在开发治疗转甲状腺素蛋白（TTR）相关淀粉样变性iRNA药物ALN TTRO1，该药物可靶向作用于TTR，其期临床试验初步结果显示阳性。Alnylam制药公司预测到2015年将会有5个iRNA药物进入晚期临床试验阶段。