吡唑并嘧啶衍生物的合成与应用.docx

目 录中文摘要I英文摘要II1. 前言11.1 吡唑类化合物的研究新进展11.2 吡唑衍生物的合成方法21.3 吡唑并嘧啶的合成与研究进展32. 实验部分42.1 试剂和仪器42.1.1 实验材料与试剂42.1.2 实验仪器52.2 实验原理5 2.3 实验操作62.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成62.3.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成73. 结果与讨论84. 谱图与结构特征95. 参考文献116. 致谢13一 前言1.1吡唑类化合物的研究新进展当今世界，杂环类农药以其灵活多变的结构和高活性、高选择性、低毒而与未来农药发展的要求相适应，成为化学农药发展的主要趋势。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物在医药、农药的研究开发中都占有十分重要的地位1，而吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点更是受到大家的关注。它具有广泛的生物活性，许多吡唑基团的化合物具有良好的除草，杀菌，抗肿瘤和抗真菌活性等，而且因其高效，低毒以及吡唑环上取代基可以多方向的变换2，在各领域中都得到了广泛的应用。在医药方面，吡唑类衍生物而具有广泛的生物活性，在医药上具有抗肿瘤，消炎，治疗心血管疾病的功能。相关文献报道了吡唑类衍生物的合成，预计1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4氰基-5-氨基吡唑也可以发生同类的反应。随着科学技术的不断发展，人们生活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、针对性好、副作用小并且使用方便的药物，成了众多制药工作者们努力的方向。而自从含吡唑环的退热药安替吡林发现后，化学家纷纷投入对吡唑类化合物的研究，从而开发出了一系列含吡唑环的药物。归纳起来有这么几类：（1）作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂3，如1-1. 治疗肿瘤、严重炎症、风湿性关节炎等；Palol4等人的研究表明一些吡唑衍生物对CDK2/A具有显著的活性，可以用来治疗风湿性关节炎。（2）作为脂氧化酶抑制剂5-6，用于消炎药、止痛药等Huang报道，5-芳基吡唑啉酮及1-芳基吡唑类化合物可以作为脂氧化酶抑制剂(oxygenase enzymes inhibitors），例如1-2，可用作消炎药、止痛药和退热剂。（3）心肌撕裂素活化酶蛋白激酶抑制剂7。心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物体内重要的信号传导系统之一，参与传导生长、发育、分裂、分化、死亡等多种细胞过程。这些MAPK能被多种炎症刺激所激活，并对炎症的发生、发展起重要控作用。Nobuyoshi报道了几种可以用来作为MAPK抑制剂的含吡唑环的化合物，可应用于治疗炎症、慢性风湿性关节炎、哮喘等疾病中有疗效；（4）环氧合酶抑制剂，是一些炎症的有效疗物8-9。环氧合酶(cyclooxygenase,COX) 具有环氧合酶和过氧化物合成酶双重酶的功能目前发现该酶有两种亚型，即COX-1和COX-2。近年来，欧美等国家的科研人员对COX-2作了大量研究，特别是对COX-2与肿瘤关系的研究尤为深入，并且发现了非甾体类抗炎药物(NSAIDs)与肿瘤的关系，它们一致认为，NSAIDs降低结直肠癌的发病率和死亡率，很可能与该药对COX-2的抑制作用有关，但确切的机制仍不清楚。进一步研究发现，COX-2在炎症、疼痛、肿瘤生成方面也有特殊的作用。近年来又发现一种新型非甾体抗炎药(NSAID)，即Celecoxib，其结构如1-3，化学名为4-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺（SC-58635），该药能选择性抑制脂肪酸环氧合酶-2(COX-2)，具有抗炎作用强，无胃肠道溃疡、出血等副作用，可作为风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的有效治疗药物。该药由美国Searle制药厂研制开发，并已于1999年初获准在美国上市。在农药方面的应用尤其热门，进几十年来，大量文献报道了这方面的研究成果，综合起来看，主要是在杀虫、杀菌、除草、调节植物生长四个方面，并不断有吡唑类农药产品问世10。具有杀虫杀螨活性的有3-位二氢吡唑酯；含吡唑的有机膦11；吡唑环1-位芳基所形成的化合物12；如法国罗纳-普朗克公司开发的锐劲特（氟虫腈）13；3-位二氢吡唑酯,如1-4，该化合物在100ppm浓度下，对家蝇的致死率为100%。1987年，日本武田化学公司开发的吡唑硫磷1-5，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有胃杀和触杀功能，可杀死多种蝇虫。Fipronil（1-6）是1985 年由法国罗纳-普朗克公司开发的新型吡唑类杀虫剂，具有触杀、畏毒、内吸作用, 是一种广谱、安全的杀虫剂。 吡唑环上连有磺酰基或者脲基的大多有除草功能，取代芳基吡唑化合物14、4-酰胺基吡唑衍生物15、吡唑酰胺类衍生物16、吡唑基吡唑衍生物17、1-芳基吡唑衍生物18等都有除草性能。吡唑类化合物作为农药和医药具有较好的生物活性，它是一个具有潜在农药活性的先导结构。尤其对各种化合物中不同取代基所具有的不同活性和药性的研究为我们合成新型的多取代吡唑杂环提供了有力依据。1.2吡唑衍生物的合成方法吡唑衍生物的合成方法有多种，总的来说有两类：一类是在简单吡唑环与含有一些活性官能团的物质反应，比如吡唑与氟代芳烃反应，另一类是本身已经含有一些生物活性官能团，然后环化成吡唑化合物。后一类是人们研究的重点，据可考文献报道，大致有类：（1）1，3-二酮与取代肼或水合肼反应19；Scheme 1-1（2）a-腈基-b-乙氧基丙烯酸酯与取代肼或水和合肼反应20；Scheme 1-2(3)1,1-二腈基乙烯与芳基肼反应合成吡唑衍生物21；Scheme 1-3由上可见，吡唑化合物一般是采用取代芳基肼发生亲电取代合成的。1.3 吡唑并3，4-d嘧啶的研究进展 近年来, 报道的许多吡唑及嘧啶类化合物都具有很好的生物活性, 在农用化学品中。这类化合物已商品化, 它们具有很高的杀菌及除草活性。如嘧啶胺类杀菌剂对苹果和梨上的黑星病菌, 黄瓜、葡萄、草莓和蕃茄上的灰葡萄孢菌有防, 依据其结构特点，吡唑并嘧啶类化合物主要分为三类，吡唑并2，3-d嘧啶类化合物、吡唑并1，2-d嘧啶类化合物、吡唑并3，4 -d嘧啶类化合物。4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶（简称APP），其结构与腺嘌呤非常相似，是人们开发研究的人们物质，因为它具有这良好的生物活性潜能。很多报道的有药物活性的物质就是APP或者是它的衍生物。比如，PP2（其结构式如下）是一个公认的抑制癌细胞增殖的阳性药，其中化合物1-10是良好的lck抑制剂22，这也可以用于肿瘤的治疗。 4APP的合成方法主要是通过4-氰基-5-氨基吡唑与甲酰胺与185oC条件下反应10小时以上得到的23，如Scheme1-4所示。当然它也可以由其它物质转化而来24。但是由于后者反应复杂，原料昂贵，所以相对的前者久有更多研究价值。但是该反应温度高，反应时间长，在工业应用方面就受到了局限。如何寻找一种催化剂来降低反应温度，缩短反应成了一个有意义的话题，但是关于这方面的报道还是很少25。论文就这个问题作了一些研究，发现POCl3能降低反应温度、缩短反应时间。论文以1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-氰基-5-氨基吡唑中心的一些N-芳基吡唑为原料合成了一系列4APP。Scheme 1-4许多吡唑并嘧啶衍生物具有很好的医药农药活性，但由于它发展的时间还不时很长，商业化的吡唑并嘧啶化合物还不多，因为该类化合物合成路线比较长、产率比较低、原料比较昂贵等等因素造成，同时，合成路线尚不成熟，适用性不太广泛，这就限制了这些有着良好生物活性化合物的应用。所以，我们迫切需要寻找一些活性更好的化合物，也需要对已知有活性的吡唑并嘧啶的合成路线的优化。二 实验部分2.1试剂和仪器2.1.1实验材料与试剂：表2-1 实验试剂Experimental Reagents (Table 2-1)名 称型 号厂 家2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺乙氧基亚甲基丙二腈对硝基苯胺邻氯苯胺对氯苯胺对甲基苯胺对甲氧基苯胺苯胺氯化亚锡乙酸乙酯甲酸甲酰胺冰醋酸石油醚工业纯工业纯化学纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯上海试剂三厂国药集团化学试剂有限公司A.Johnson Matthey Company上海亭新化工试剂厂中国医药（集团）上海化学试剂公司A.Johnson Matthey Company上海宜山冶炼厂无锡市佳妮化工有限公司中国上海试剂总厂中国上海试剂总厂中国上海试剂总厂无锡市佳妮化工有限公司续表2-1名 称规 格厂 家NaNO2浓HCl浓硫酸无水MgSO4K2CO3柱层析硅胶分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯300-400目江中星化工试剂有限公司衢州巨化试剂有限公司衢州巨化试剂有限公司海试四赫维化工有限公司宜兴市第二化学试剂厂烟台市牟平区康必诺化学试剂厂2.1.2实验仪器表2-2 实验仪器Experimental Equipments (Table 2-2) 名 称型 号厂 家电子天平傅立叶变换红外光谱仪三用紫外分析仪旋片式真空泵旋转蒸发仪循环水式真空泵数显磁力搅拌器数字熔点测定仪核磁共振仪00000249EQUINOX 55WP-95-199078700R-200SHZ-P()85-2WRS-1AAVANCE-300赛多利斯科学仪器北京有限公司德国Bruker公司（KBr压片）温州奥利生物医学仪器厂上海海洲微型电机总厂瑞士BUCHI公司巩义市予华仪器有限公司上海司乐仪器有限公司北京泰克仪器有限公司德国Bruker公司2.2实验原理2.2.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成原理26。以N-芳基苯胺为原料，经重氮化再与2，3- 二氰基丙酸乙酯反应制得1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基) -4-氰基-5-氨基吡唑Scheme 1R= 2,6-Cl2-4-CF3(1a); p-Cl(1b); p-NO2(1c); p-Me(1d); p-OMe(1e); p-H(1f); o-Cl(1g)2.2.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成原理以N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑原料，与甲酰胺分别在存有催化剂和无催化剂条件下反应生成4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶化合物。Scheme 2R= 2,6-Cl2-4-CF3(1a); p-Cl(1b); p-NO2(1c); p-Me(1d); p-OMe(1e); p-H(1f); o-Cl(1g)2.3实验操作2.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成以1-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基-4-氰基-5-氨基吡唑（1a）的合成为例1重氮盐的制备取50 ml的两口烧瓶，称取0.735 g(10.5 mmol)亚硝酸钠，加入5 ml浓硫酸（用4.5 ml冰醋酸稀释），此过程在冰水浴（5oC左右)下搅拌几分钟至亚硝酸钠大部分溶解。称取2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺0.23g(10mmol)，溶于3ml的冰醋酸中。然后将胺溶液滴入上述溶液中，温度保持在25-32oC。加毕，于室温下搅拌15 min，后升温至50，反应30min。2重氮盐的还原另备100ml两口瓶，称4.5 g SnCl2·2H2O,加入4 ml浓HCl，剧烈搅拌至固体溶解。溶解后慢慢滴入上一步的重氮液中，温度控制在15oC左右，发现有白色固体生成，加毕，在室温下继续反应1小时。然后用NaOH溶液中和至pH为78，此时，产生大量白色胶状物。3吡唑化合物的合成在上述反应体系中加入10ml乙醇、1.22 g乙氧基亚甲基丙二腈，加热回流用TLC跟踪反应进程，1h后反应结束，得到偏黄色粗产品。4粗产品后处理 粗产品用丙酮洗涤，抽滤，用TLC指示（乙酸乙酯：石油醚=5:1）至洗出液没有荧光为止。合并滤洗液，旋去溶剂得较纯品，处理后得粗产品总收率为78%，纯度98%。用无水乙醇洗涤产品，至TLC指示只有一个产物点。若仍显示两个产物点，则用色谱柱（乙酸乙酯：石油醚 = 5:1）分离得到目标产物，测其熔点。其中1a3c采用上述同样的方法合成，4d7g因为苯环上有共电子基团的存在，在溶解亚硝酸钠时，加入5ml浓盐酸即可，此过程在冰水浴（58oC左右)下搅拌几分钟，至亚硝酸钠大部分溶解。（制备原理具体见Scheme 1）表2-3 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成The synthesis of N-Aryl-4-cyano-5-amino pyrazole(table 2-3)序号R-重氮化酸分子量产率/%熔点/1a1b1c1d1e1f1g2,6-Cl2-4-CF3p-Clp-NO2p-Mep-OMep-Ho-Cl浓硫酸浓硫酸浓硫酸浓盐酸浓盐酸浓盐酸浓盐酸321218.5229198214199218.585857977808887165-167167-168215-217134-135147-1481351242.3.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成以1-（2，6-二氯-4-三氟甲基）苯基-4-氰基-5-氨基吡唑为例。根据文献27, 称取1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-氰基-5-氨基吡唑0.321 g(1 mmol)，加入4 ml甲酰胺（用分子筛除水），油浴加热，使反应体系温度维持在180oC下反应，TLC跟踪反应进程。另外准备一个同样大小的三口瓶，操作同上：原料吡唑1mmol，甲酰胺4ml，滴入1滴新蒸三氯氧磷。加热，使温度维持在120 oC下反应，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却，加入大量冰水，出现白色沉淀，过滤。用Na2CO3洗涤数次，干燥得粗品，用色谱柱（乙酸乙酯：石油醚 = 1:1）分离得到目标产物,测其熔点并得出红外光谱图和核磁谱图。（制备原理具体见Scheme 2）。表2-4 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成The synthesis of 4-amino pyrazole3, 4-dpyrimidine(table 2-4)序号Ar-POCl3时间/h产率/%熔点/2a2,6-Cl2-4-CF3有293220无8822bp-Cl有290220-223无8802cp-NO2有289247-250无8802dp-Me有293220-223无8782ep-OMe有290215-218续表2-4序号Ar-POCl3时间/h产率/%熔点/2fp-H有292218-220无8802go-Cl有291250-254无881三 结果与讨论1. 重氮化反应的机理是首先由一级胺与重氮化试剂结合，然后通过一系列质子转移，最后生成重氮盐。重氮化反应中，控制适当的pH值是很重要。苯胺的碱性较弱，需要用较强的亚硝化试剂，所以此反应用酸性较强的浓硫酸。当苯胺的对位取代基团不是强吸电子基团时，一般选用浓盐酸进行重氮化效果更好。2. 重氮化过程中酸要过量很多，因为重氮盐一般容易分解，只有在过量酸液中才比较稳定。同时，浓硫酸必须要用乙酸稀释，否则浓硫酸将会与亚硝酸钠发生剧烈反应而影响产率，乙酸的另一作用是使芳胺溶解，促进重氮盐的生成。3. 重氮化反应进行时自始至终必须保持亚硝酸稍过量，这样可以抑制自我偶合反应。重氮化反应速度是由反应底物的加料速度来控制的，必须保持一定的加料速度，过慢则来不及作用的芳胺会和重氮盐作用生成自我偶合反应，但是不可太过量，因为有亚硝酸盐存在，重氮盐容易分解，所以，重氮化完成后，必须加尿素出去多余的亚硝酸钠。4. 重氮化反应温度常取决于重氮盐的稳定性，温度过高重氮盐不稳定。本研究中的重氮化用浓硫酸，温度要维持在8 oC以内，在冰浴条件下还原。5. 本论文选择SnCl2作为还原试剂，SnCl2虽然试剂较昂贵，但产率最高，且操作简便，没有副产物。对于本论文研究的实验，所用的取代苯胺试剂（如2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺）价格远远高于还原试剂。所以，产率成为决定性因素使用。6. 在还原过程中，形成了氢氧化亚锡胶体和氢氧化锡胶体，粘性很大，极大地影响了搅拌。此时可添加少量的乙醇来稀释反应体系，否则由于搅拌困难，极大地影响产率和产品质量。7. 吡唑并3，4-d嘧啶的合成之前也有人合成过，但在加入三氯氧磷催化合成还是首次。三氯氧磷是重要的化学试剂，在合成中有着重要的作用，很多文献都报道过它的催化作用，尤其是可以促成关环28-30可以用作氯化剂也可以用作氧化剂31，本体系主要应用的是它的氧化性和催化性。8实验方法二与其他报道过的文献相比，不仅该反应在温度120oC下就可以发生，而且大大地缩短了反应时间，减少反应步骤，精简了实验操作，极大提高了反应产率。四 谱图与结构表征4.1 以4-氨基-1-苯基吡唑并3，4-d嘧啶（2f）为例子图4-1 4-氨基-1-苯基吡唑并3，4-d嘧啶（2f）氢谱The 1H NMR of 4- amino-1-phenyl pyrazole3, 4-dpyrimidine(Picture 4-1)以氘代二甲亚砜为溶剂， 2.50 为二甲亚砜氘代烷的氢， 3.37 为溶剂中的水峰。 8.37、8.31分别为嘧啶环上6-位氢信号、吡唑环3-位氢信号峰。 8.20、7.54、7.33为苯环上氢取代信号峰， 7.85附近的两个矮胖峰位嘧啶还4-氨基上的活泼氢。图4-2 4-氨基-1-苯基吡唑并3, 4-d嘧啶（2f）碳谱The 13C NMR of 4- amino-1-phenyl pyrazole3, 4-dpyrimidine(Picture 4-2) 以氘代二甲亚砜为溶剂, 40.3、40.1、39.8、39.5、39.2、39.0、38.7为二甲亚砜烷烃上的碳。 158.3、156.7为嘧啶环上4-位碳信号和6-位碳信号峰， 134.1为吡唑环2-位碳信号峰、 153.3、101.4吡唑环3-位碳信号峰， 139.0、129.2、126.1、120.1为苯环上的碳信号峰。4.2 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑（1）1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑（1a）白色固体，熔点为165-167oC 1H NMR (CDCl3，300 MHz) :4.50(s，2H)， 7.76(s，2H)，7.79(s，1H)； 13CNMR (CDCl3，300 MHz) 113.5(1C), 121.9(t,J = 272.25 Hz, 1C),126.3(t,J=3.75Hz ,1C), 134.3(1C), 134.7(1C), 134.9(2C), 136.7(1C), 142.9(2C), 151.2(1C)；IR(KBr) v:3431,(NH),3105（苯环上CH）2925,(CH),2228,(CN),1631(苯环骨架振动);（2）1-苯基-4-氰基-5-氨基吡唑（1f）白色固体，熔点为135oC1H NMR (CDCl3，300 MHz): 8.28(s, 1H), 7.62(m, 5H), 4.45(s, 1H); 13C NMR (CDCl3，75 MHz): 152.0(1C), 151.9(1C), 139.7(1C), 129.3(2C), 126.3(1C), 123.4(2C), 115.4(1C), 72.3(1C); IR (KBr, cm-1): 3847, 3753, 2925, 2220, 1601, 1388, 1121, 6864.3 4-氨基吡唑并3,4-d嘧啶4.3.1 4-氨基-1(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑并3, 4-d嘧啶（2a）白色固体，熔点220 ºC1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.43(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.79(s, 2H), 5.82(s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 100.3 (1C), 120.2 (q, J = 272 Hz, 1C), 125.4 (1C), 131.4 (q, J = 33.70 Hz, 1C), 133.7 (2C), 136.4 (1C), 137.6 (2C), 155.5 (1C), 156.6 (1C), 157.8 (1C); IR (KBr, cm-1): 3729, 2924, 2275, 1644, 1391, 1127, 6734.3. 2 4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑并3, 4-d嘧啶（2e）白色固体，熔点215-218 ºC1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.32(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.91(s, 2H), 8.05(dd, J = 9.08Hz, 2H), 7.10(dd, J = 9.00Hz, 2H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): 55.6(1C), 101.3(1C), 114.4(2C), 122.5(2C), 132.4(1C), 13.6(1C， 156.7（1C），157.6(1C), 158.4(1C), 12.0(1C); IR (KBr, cm-1): 3844, 3738, 3613, 3433, 3111, 1669, 1523, 1298, 6714.3.3 4-氨基-1-苯基吡唑并3, 4-d嘧啶（2f）白色固体，熔点218-220 ºC.1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.37(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.36Hz, 2H), 7.85(s, 2H), 7.54(t, J = 7.36Hz,2H), 7.33(t, J = 7.28Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz): 101.4(1C), 120.5(2C), 126.1(1C), 129.2(2C), 134.1(1C), 139.0(1C), 153.3(1C), 156.7(1C), 158.3(1C); IR (KBr, cm-1):3899, 3858, 3741, 3679, 3648, 3621, 3565, 2275, 1868, 1835, 1743, 1699, 1649，1515, 1461, 1423, 1394, 1339, 904, 672, 596, 512, 449, 421五. 参考文献：1 徐尚城. 杂环杀虫剂研究开发的新进展J. 江苏化工, 1999, 27(3).2 万茂生. 含氮杂环化合物吲哚及吡唑衍生物的合成与生物活性研究P. 有机化学, 2006.3 Robin H. M. Pyrazole-derived kinase inhibitor, and their therapeuticuseP. WO 2002088090, 2002.4 Huang F. C. 1-Aralkoxyphenylpyrazolines as antiflammatory as orantiallergic agentsP. US 4668694, 1987-05-26. 5 Palo P, Paolo O, Gabriella, T. Preparation of 5-cycloalkyl-3-(phenylac-etamido)- 1H-pyrazole CDKs inhibitors as antitumoragentsP. WO 2002048114, 2002-06-20.6 Enning T. D, Talley J. J, Bertenshaw S. R. Synthesis and Biological Evaluation of the 1, 5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-5-(4-Methy -lphenyl)-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib) J. J. Med. Chem. 1997, 40(9): 1347-1365.7 Nobuyoshi M, Michitaka S, Koichi H. Preparation ofsubstituted pyrazole compounds as p38 MAP kinase inhibitorsP. WO 2000075131, 2000-12-14.8 Champion G. D, Feng P. H, Azuma T. NSAIDs-induced Gasstrointestinal DamageJ. Drugs Fut. 1997, 53(1): 6-19.9 Graul A, Martel A. M, Castaner J. Celecoxib, anti-inflammatory, cyclooxygenase-2-inhibitor J. Drugs Fut. 1997, 22(7): 711-714.10 沙家骏, 张敏恒, 姜雅君. 国外农药品种手册(新版合订本)J. 北京:化工部农药信息总站, 1996.11 黄润秋, 宋健. 吡唑类杀虫杀螨剂的研究进展C. 中国化工学会农药专业委员会第七届年会论文集, 1994: 30-35. 12 Wu T.T, Manning D. T. Pesticidal 1-arylpyrazolesP. W0 9840359, 1998.13 刘长令，李斌，林柄栋新型杀螨剂唑螨醋的合成研究J农药，1995，34(5)：14-1514 Deyn Wolfgang, Hill Regina Luise, Kardorff Uwe. Pyrazol-4-yl-benzoyl derivatives and their use as herbicidesP. W0 9626206, 1996. 15 Anhv Gilles, Ginjell Michael, Hawkins David William. Herbicidal pyrazole-(thio)-carbo -xamidesP. WO 9325535, 1993.16 Orimoto Katsuyuki, Onari Masatoshi, Furusawa Hiroyuki. Pyrazoleglycolic-amide derivativeP. 1995-10-03, CAN 124:146149. 17 Mmermann Eberhard, Harries Volker, Kirstgen Reinhard. Pyrazolyl derivatives, their preparation and their use as pesticidesP. 1996-01-10, CAN 124:261031.18 刘长令. 农用杀菌剂开发的新进展J. 农药科学与管理, 2000, 21(3): 2026.19 Yonetoku Y, Kubota H, Olamoto Y. Novel potent and selective calcium-release -activated calcium(CRAC) channel inhibitors. Part 2: Synthesis and inhibitory activity of aryl-3- trifluoromethylpyrazolesJ. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 14: 53705383.20 Holla B. S, Mahalinga, M. Synthesis of some novel pyrazolo 3, 4-dpyrimidine derivatives as potential antimicrobial agentsJ. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14: 20402047.21 Meegalla S. K, Doller D, Silver G. M. 5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethyl- phenyl)-3-3H3-methylsulfanyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (CTOM): Synthesis and Characteri -zation of a Novel and Selective Insect GABA Receptor RadioligandJ. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13: 40354037.22 David W. B, David J. C, Michael M. F. A-420983: a potent, orally active inhibitor of lck with efficacy in a model of transplant rejectionJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14: 26132616.23 Andrew F. B, David J. C, Michael M. F. Pyrazolo3,4-dpyrimidines Containing an Extended 3-Substit-uent as Potent Inhibitors of Lck - a Selectivity InsightJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12: 16871690. 24 Roland K. R. Potential Purine Antagonists. I. Synthesis of Some 4,B-Substituted Pyrazolo 3,4-d pyrimidinesJ. Reactiosinc hrme, 1955, 78: 784-790.25 Majid M. H, Ghadir R, Fatemeh F. B. An eco-friendly catalytic route for synthesis of 4-amino-pyrazolo3,4-dpyrimidine derivatives by Keggin heteropolyacids under classical heating and microwave irradiationJ. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2006, 256: 238241.26 任青云, 贺红武, 冯新民等. 氟虫腈及其中间体的合成研究进展J. 农药, 2004, 43(12): 529-531.27 Smith, Catherine J, Iglesias-Sigueenza, Francisco Javier. Flow and batch mode focused microwave synthesis of 5-amino-4-cyanopyrazoles and their further conversion to 4-aminopyrazolopyrimidinesJ.Organic & Biomolecular Chemistry, 2007, 5(17): 2758-2761.28 Rao K.S, Reddy D. S, Pal M. Synthesis of -N-acylamino-keto esters and ethyl 5-oxazoleacetates via Ritter reaction and hydration of -hydroxy-,-lkynoic estersJ. Tetrahedron Letters, 2006, 47: 43854388.29 Majo V. J, Perumal P. T. Dimerization of substituted 2-aminobenzoic acids under Vilsmeier con