黑色素瘤指南解读ppt课件.ppt

,郭 军北京大学肿瘤医院,如何治疗黑色素瘤-中国黑色素瘤诊治指南解读,中国黑色素瘤诊治指南,2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议哈尔滨 2008年：CSCO黑色素瘤论坛-上海 发布-黑色素瘤专家诊治共识2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议北京 发布-中国黑色素瘤诊治指南-第1版2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议-昆明 2011CSCO发布-中国黑色素瘤诊治指南修改版,指南编写组成员,组长：郭军副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆执笔人：斯璐编写组委员：刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜 楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王宝成 李方指南编写顾问：John M.Kirkwood,M.D.,中国黑色素瘤流行病学特点,黑色素瘤发病率及死亡率,Ahmedin J,et al.Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN.2011;61:6990Ahmedin J,et al.Cancer Statistics,2010.CA CANCER J CLIN 2010;60:277300,肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型,1.K Ishihara,et al.Int J Clin Oncol.2008 Feb;13(1):33-41.2.JW Chang et al.Melanoma Res 2004;14:53741.3.Luk et al.,Clinical Dermatology.29:600(2004)4.Chi Z,et al.BMC Cancer.2011;11:85.5.McLaughlin et al.Cancer.2005 Mar 1;103(5):1000-7.,Zhihong Chi,et al.BMC Cancer,2011,11:85,中国522例黑色素瘤临床和预后分析,溃疡和厚度,Zhihong Chi,et al.BMC Cancer,2011,11:85,预后分析-分期，皮肤来源，厚度,黑色素瘤基因变异与预后的关系,黑色素瘤基因变异与预后的关系,KIT突变和BRAF突变患者的预后明显差于野生型（图释）多因素分析显示KIT和BRAF分别为独立预后因子，危险系数1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）KIT是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016,流行病学小结,皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型 中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡 分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤 KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素 KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素,病理部分,病理报告内容,必须提供的内容肿瘤厚度，是否溃疡 尽量提供的内容有丝分裂率有无脉管浸润，有无卫星灶，Clark分级，切缘净？免疫组化，基因突变情况,旧版-黑色素瘤的病理类型,表浅扩散型60%-70%早期扁平;有凹痕notching，扇形，有退化区areas of regression结节型15%-30%比表浅扩散型更黑更厚，速发;通常是蓝黑或蓝紫色(5%无色amelanotic)恶性痣样黑色素瘤510%慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色 肢端雀斑型（ALM）白人不常见5%位于脚掌、手掌、甲床下;亚洲人(50%)，通常大片，褐色或棕色;边缘不规则;黑人(60-70%)甲下黑色素瘤更常见于老年人，皮肤较黑的人结缔组织增生型1.7%罕见，局部浸润，主要见于老年,类型 频率 特征,Data from Lotze MT，et al.Cutaneous melanoma.In:DeVita VT Jr，et al，eds.Cancer:Principles 2001.,根据不同遗传学特点-新的病理亚型分类,Curtin JA et al.J Clin Oncol.2006 Sep 10;24(26):4340-4346.,CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型,中国黑色素瘤基因突变特点,Curtin JA et al.J Clin Oncol.2006 Sep 10;24(26):4340-4346.,CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型,中国黑色素瘤基因突变特点,病理部分小结,根据基因特点的新分型肢端型粘膜型慢性阳光损伤型非慢性阳光损伤型（含原发灶不明型）中国黑色素瘤基因突变情况BRAF突变率约25%，90%为V600E突变C-KIT突变率约11%，扩增率约8%,放 疗,放疗部分,辅助放疗淋巴结囊外侵犯；淋巴结直径3cm；淋巴结受累3个；颈部淋巴结转移2个，直径2cm淋巴结清扫后局部再次复发；鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗；姑息放疗骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折；脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶5个，直径3cm，可考虑全脑放疗）脑转移灶切除后可行全脑放疗,专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据,外科治疗,病理确诊,可疑黑色素瘤活检,分期检查,早期黑色素瘤-手术为主,I-II期,III期,IV期,扩大切除,SLNB？,扩大切除,淋巴结清扫,孤立转移灶,原发灶切除孤立灶切除,SLNB在有条件的单位实施，一般在厚度0.75mm,溃疡时可考虑字体标黄时需要外科干预,辅助治疗,辅助治疗,+,+/-,扩大切除范围,切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可；对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要；切缘按照外科医师在术中测量为准；,淋巴结清扫原则,受累淋巴结基部须完全切除；通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：腹股沟10个；腋窝15个；颈部15个；如腹股沟区的股浅淋巴结转移数3个，行髂窝和闭孔区淋巴结清扫；如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。,辅助治疗,辅助治疗（皮肤来源）,IA期:观察或随访IB-IIA期:国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年(2000Wiu/m2 d1-5*4w;1000Wiu/m2wiu tiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年或1月(1500Wiu/m2 d1-5*4w;900wiu tiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年(2000Wiu/m2 d1-5*4w;1000Wiu/m2wiu tiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年(1500Wiu/m2 d1-5*4w;900wiu tiw*48w)(2B),Mao L,et al.A randomized phase II trial of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in high-risk acral melanoma patients.Eur J Cancer.2011(47):1498-1503.,辅助治疗（粘膜来源）,辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？需要中国的临床数据-临床试验？,进展期治疗,晚期黑色素瘤预后差,7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果,Balch et al JCO 27,6199(2009),皮肤，肺和其它远处转移,LDH正常 VS LDH异常,转化性研究与治疗,Anti-CTLA4 antibodies-Ipilimumab-TremelimumabTargeted therapies-Kinase inhibitorsPLX4032(BRAF V600E mutant-specific inhibitor)Imatinib(c-Kit inhibitor)Other-Other targeted inhibitors,抗CTLA4-单抗（二线或二线以上）,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,CD28,7B7,CTLA-4 blocks co-stimulation:No T-cell activation,CTLA 4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制,Adapted from Lebb et al.ESMO 2008,Ipilimumab blocks CTLA-4:T-cell activation,ipilimumab,T cell,TCR,APC,MHC,CD28,B7,Co-stimulation via CD28:T-cell activation,2010年-Ipi首个延长生存的药物,RANDOMIZE,复治的晚期黑色素瘤患者(N=676),(N=137),(N=136),(N=403),gp100+placebo1mg q 3 weeks X 4 doses,Ipilimumab+placebo,Ipilimumab+gp1003 mg/kg q 3 weeks X 4 doses,ODay S at al JCO 2010;28:18s(Abstract 4),Study Design,总生存曲线,Ipi+gp100(A)Ipi alone(B)gp100 alone(C),1,2,3,4,Years,Comparison HR p-value Arms A vs.C 0.68 0.0004 Arms B vs.C 0.66 0.0026,ODay S at al JCO 2010;28:18s(Abstract 4),组间生存比较,Sondak VK,Ipilimumab:The light at the end of the tunnel?2010,ASCO plenary session disussion,*p0.05 compared to gp100 arm#p0.05 compared to ipilimumab+gp100 arm,Disease control rate:Total%of patients with CR+PR+SD,本项研究小结与不足,首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy）存在的问题：一线治疗是否有效？Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？有效率低：10.9%延长生存有限：3.7m,ODay S at al JCO 2010;28:18s(Abstract 4),抗CTLA4-单抗（一线治疗）,抗CTLA4-单抗（一线治疗）,Baseline Tumor Assessment,First Scheduled Tumor Assessment,研 究 设 计,PFS曲线,1st tumor assessment(per protocol),Ipilimumab+DTIC versus Placebo+DTIC HR(95%CI)0.76(0.630.93)Median PFS 2.8 vs 2.6 months P value 0.006,42,生 存 曲 线,Ipilimumab+DTIC versus Placebo+DTIC HR(95%CI)0.72(0.590.87)Median OS 11.2 vs 9.1 months P value 0.0009,43,44,小 结,Ipilimumab(10 mg/kg)+DTIC组 vs DTIC一线治疗：-延长了晚期黑色素瘤的生存(HR=0.72;P=0.0009)预计1,2 and 3 年生存率:1 年:47.3%vs 36.3%2 年:28.5%vs 17.9%3 年:20.8%vs 12.2%有效患者疗效持续时间:中位时间 19.3 months vs 8.1 months,抗CTLA-4单抗小结,与DTIC标准化疗药物比较近30年来首个证实延长黑色素瘤生存的药物有着重要的划时代的意义后续研究问题及重点没有进行基因突变筛查！辅助治疗？与其他药物的联合？剂量和时程调整？,45,BRAF-V600 抑制剂（一线治疗）,BRAFV600E突变及其抑制剂,BRAFV600E突变情况-高加索人：50%1，中国人：25%2-BRAFV600E活化突变导致细胞增殖，抑制凋亡 1Vemurafenib能有效抑制BRAF突变3I期临床研究已显示出vemurafenib惊人的抗肿瘤疗效4既往的针对晚期黑色素瘤的大型多中心研究从未显示出超过20%的有效率4-7,1Gray-Schopfer V et al.Nature 2007;445:851.2 Kong et al.2011，ASCO meeting;Abs 8568.3 Bollag et al.Nature 2010;467:596.4 Flaherty et al.NEJM 2010;363:809.5Chapman et al.J Clin Oncol 1999;17:2745.6 Middleton et al.J Clin Oncol 2000;18:158.7Tsao et al.N Engl J Med 2004;351:998,Vemurafenib作用机制,BRIM3-试验,First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and PFS vs Dacarbazine in BRAF V600E MutationPositive Metastatic Melanoma,研究设计,BRAFV600E mutationStratification Stage ECOG PS(0 vs 1)LDH level(vs nl)Geographic region,Screening,960 mg po bid(N=337),1000 mg/m2 iv q3w(N=338),Dacarbazine,Vemurafenib,RandomizationN=675,Progression-free survival(%),No.of patients in follow up,DacarbazineVemurafenib,Hazard Ratio 0.26(95%CI;0.20-0.33)Log-rank P0.0001,Months,274275,213268,85211,48122,28105,1650,1035,616,34,03,Dacarbazine(N=274),Vemurafenib(N=275),PFS曲线(截止时间2010-12-30),Median 1.6 mos,Median 5.3 mos,Overall survival(%),No.of patients in follow up,DacarbazineVemurafenib,Vemurafenib(N=336)Est 6 mo survival 84%,Months,336336,283320,192266,137210,98162,64111,3980,2035,16,11,Dacarbazine(N=336)Est 6 mo survival 64%,914,Hazard ratio 0.37(95%CI;0.26-0.55)Log-rank P0.0001,生存曲线(截止时间2010-12-30Dec 30),客观有效率(RECIST 1.1),肿瘤缩小图例,Percent change from baseline in sum of tumor diameters,100,50,0,-50,-100,100,50,0,-50,-100,Dacarbazine,Vemurafenib,本项研究小结,Vemurafenib降低了63%的死亡风险(p.0001)，降低74%的肿瘤进展风险(p.0001)Vemurafenib 治疗组在所有亚组分析中均显示出优势，包括M1c期和 LDH的患者副反应可控，很少出现因副反应停药与标准治疗比较，Vemurafenib是第1个被证实能延长ORR、PFS和OS的单药,BRAF-V600E抑制剂（二线治疗）,抗CTLA4-单抗（一线治疗）,抗CTLA4-单抗（一线治疗）,研究目的,疗效评价,ORR 53%by IRCORR 57%by investigator assessments(INV)RR,including unconfirmed,69%(INV)PR in 4 of 10 BRAFV600K patients,Response rate(%),n=70,n=38,n=18,53%CR+PR,5%CR,29%,14%,Error bars represent 95%confidence intervals,本项研究小结,Vemurafenib用于BRAFV600E突变患者二线治疗的总有效率为53%毒副反应可控并可逆，需要进行剂量调整或停药,BRAFV600E 抑制剂小结,Vemurafenib一线或二线治疗BRAFV600E突变患者的有效率均为50%左右所有亚组分析均获益中位PFS为6-7m，中位OS？副反应可控存在的问题及展望有望被FDA批准治疗BRAFV600E突变患者的标准治疗继发耐药问题?：呈爆发性进展可能解决1/4中国晚期黑色素瘤患者的治疗问题,C-KIT抑制剂,CKIT抑制剂,毒副反应,疗效,生存数据,#J Guo et al.J clin Oncol,accepted 2011;18 March.*Korn et al.J clin Oncol,2008;26:527-534,典型CT对照-imatinib治疗前后,疗效与 PFS或OS的关系,实线:pts(PR+SD)n=23;虚线:pts(PD)n=20,疗效&PFS,疗效&OS,P=0.036,P0.001,M-PFS 9m,M-PFS 1.5m,M-OS 15m,M-OS 9m,Imatinib 小结及展望,对于c-Kit变异患者23.3%.增量至800 mg/d未增加疗效 为何不如BRAFV600抑制剂有效？-KIT突变类型多变(BRAF V600E:90%)-将患者局限于外显子11或13 或多重变异患者更为有效-期待开发靶点更精确的KIT抑制剂-期待III期随机对照临床研究,最新临床试验-TEAM,A Randomized,Phase III,Open Label,Multi-Center,Two-Arm Study to Compare the Efficacy of Nilotinib vs DTIC in the Treatment of Patients with Metastatic and/or Inoperable Melanoma Harboring a c-Kit Mutation 13 countries(2 Asian countries:Singapore and China)180 centers including one Chinese center Global Principle Investigators：Prof.F.Stephen Hodi(US)Prof.R.D.Carvajal(US)Prof.Jun Guo(P.R.C),入组条件,Histologically confirmed mucosal,acral or cutaneous melanoma;Presence of a c-kit mutation of exon 11,or 13,or mutations Y822D and Y823D of exon 17;Stage III unresectable or stage IV with measurable lesions;,如何选择晚期黑色素瘤治疗策略,基因筛查,BRAF突变（V600E）KIT变异（突变或扩增）,50%患者,50%患者无基因变异,Vemurafenib（1）伊马替尼（2）,Ipi（1）DTIC/TMZ为主的治疗（2）,晚期黑色素瘤治疗,化疗仍是主要治疗手段（无奈的选择）-氮烯咪胺仍是“金标准”；生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势-远去的记忆；免疫治疗与靶向治疗仍是主要方向黑色素瘤个体化治疗时代已经到来！,谢谢!,