新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益ppt课件.pptx

新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播，产品具体使用方法、不良反应、注意事项、禁忌症详见说明书,MKTZYTTAB20181207001,空军军医大学西京医院泌尿外科 武国军,mHSPC临床治疗面临的挑战,雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略,以泽珂为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益,目 录,01,02,03,中国初诊转移性前列腺癌的比例高,2013年，在美国诊断为新发转移性前列腺癌的患者比例为4.0%，而我国同期该比例为30%1。骨和淋巴结是前列腺癌主要初始转移部位2。通过对北上广三个中心前列腺癌患者临床资料分析，54%的患者在确诊时已经出现骨转移3。,2015年华山论技前列腺癌高峰论坛会议内容简介.现代泌尿生殖肿瘤杂志.2015;7(1):63.Maxwell Omabe,et al.Gene Expression Profile,Androgen Independence and Prostate Cancer.Journal of Cancer Therapy,2012,3,637-644.马春光等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析.中华外科杂志.2008;46(12):921-925.,随着新型影像学技术的不断进步 PSA不高的患者也能诊断出远端转移,Bach-Gansmo T,et al.Multisite Experience of the Safety,Detection Rate and Diagnostic Performance of Fluciclovine(18F)Positron Emission Tomography/Computerized Tomography Imaging in the Staging of Biochemically Recurrent Prostate Cancer.JUrol.2017;197(3 Pt 1):676-683.Adam J.Gadzinski,et al.Detection of prostate cancer lesions using Gallium-68 PSMA-11 PET in men with biochemical recurrence following radical prostatectomy.ASCO 2018.abstract 236.,前列腺癌出现远处转移是疾病变化的重要转折点,Scher HI et al.J Clin Oncol.2016;34(12):1402-1418.NCCN 2018V3.,“激素敏感性（HSPC）”是指患者疾病进展时未接受ADT治疗。NCCN前列腺癌委员会所指的“激素敏感性（HSPC）”还包括以ADT作为放疗新辅助、联用或辅助方案后恢复睾丸功能的患者2。,转移性前列腺癌约16个月进展为去势抵抗，5年生存率仅为30%,Ross RW,et al.Cancer2008;112(6):1247-53.National Cancer Institute.Stat Facts:Prostate Cancer.Available at:https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html.Accessed August 17,2018.Lffeler S,et al.Scand J Urol.2015:1-6.,SEER 18 2008-2014,所有种族，基于SEER 2000年阶段性总结报告,纳入553例HSPC患者，其中270例为mPC、283例为未转移PC，比较ADT治疗转移或未转移HSPC的至ADT治疗进展时间。ADT治疗进展的端点：接受ADT治疗后患者需要PSA高于最低点有两次上升，两次升高不需要连续，但第一次要高于PSA最低点+0.02ng/mL,第二次要高于第一次。每次升高需要至少一周的间隔。,P0.0001,药物或手术ADT,ADT是转移性前列腺癌的传统标准内分泌治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：prostate cancer version 3.2018.,mHSPC的部分预后不良因素：同时有骨和软组织转移高Gleason评分年龄较低体能状态较差高基线PSA值,James ND,et al.Eur Urol.2015;67(6):1028-1038.,STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗。平均随访20个月。,具有危险因素的mHSPC患者疾病快速进展风险高,传统内分泌治疗mHSPC，中位进展时间不到1年,James ND,et al.Eur Urol.2015;67(6):1028-1038.,60岁,STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗，平均随访20个月。,Gleason评分分层,体能状态分层,转移病灶分层,年龄分层,体能评分1和2,Gleason评分8,骨&软组织转移,CAB方案（ADT+传统抗雄）相比单纯ADT获益有限,荟萃分析：CAB vs 单纯抑制雄激素的5年生存获益 2.9%1,27项随机临床试验的荟萃分析，比较CAB与抑制雄激素（如手术或药物）纳入8275例患者，88%转移，12%局部进展,Prostate Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.2000;355:1491-8.Akaza H,et al 2009.Cancer 2009;3437-45,III期、多中心、双盲、随机研究，205例日本患者患者群：既往未治疗、进展性前列腺癌（Stage C,D1,D2)M0 58%M1 42%体能状态 0-2基线PSA 10ng/ml 预期寿命 3 个月,比卡鲁胺CAB vs ADT：进展性前列腺癌OS无显著性差异2,mHSPC临床治疗面临的挑战,雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略,以泽珂为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益,目 录,01,02,03,Charles Huggins报告了去势治疗对晚期前列腺癌男性的获益1。,Samuel R.Denmeade,John T.Isaacs.Nat Rev Cancer.2002;2(5):389396.Mostaghel 22:243-258,历史性研究成果：前列腺癌与雄激素密切相关,雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺癌肿瘤组织2。,以手术或药物的方式去除雄激素，两种去势治疗的生存预后相当（HR 1.262，95%CI 0.915-1.386)2,Drudge-Coates.Int J Urol Nurs 2009;3:85-92.Seidenfeld J,et al.Ann Intern Med.2000;132(7):566-77.,LHRH，促黄体激素释放激素；GnRH，促性腺激素释放激素；ACTH，促肾上腺皮质激素；LH，黄体激素。,内分泌治疗是前列腺癌治疗的基本策略,然而，传统内分泌治疗无法完全清除血清睾酮,1.Perachino M,et al.BJU Int2010;105(5):648-51.2.Wang Y,et al.Asian J Androl2017;19(2):178-183.3.Yasuda Y,et al.Int J Urol2015;22(1):132-3.4.Qin X,et al.Andrology2013;1(3):512-6.,传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成 为前列腺癌疾病进展留下“后患”,去势治疗后，前列腺癌体内仍有残留睾酮。DHT是前列腺内雄激素的主要类型，相比未治疗患者仍有约39%残留，提示有睾丸外雄激素来源。,Labrie F.J Steroid Biochem Mol Biol.2015;145:144-56.,前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素,前列腺癌肿瘤细胞通常对微环境中的雄激素敏感性增高，即使少量雄激素也可促进肿瘤的生长1。此外，前列腺癌肿瘤细胞还可通过转化或自身合成雄激素2-4。,Chen CD,et al.Nat Med.2004Jan;10(1):33-9 Stanbrough M,et al.Cancer Res.2006;66(5):2815-25.Locke JA,et al.Cancer Res.2008;68(15):6407-15.Montgomery RB,et al.Cancer Res.2008;68(11):4447-54.,与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮更多,Montgomery RB,et al.Cancer Res.2008;68(11):4447-54.,BP：benign prostate CP：cancer prostate METS：metastatic tumor samples,研究表明，前列腺癌转移灶的睾酮水平是原发灶的3倍以上。前列腺癌转移灶中，雄激素合成关键酶CYP17酶的基因表达是原发灶的16.9倍（P=0.005）,睾酮促进前列腺癌肿瘤细胞的转移侵袭,研究显示，睾酮以浓度依赖的方式提高肿瘤细胞迁移和侵袭能力。与低睾酮水平组相比，高睾酮水平组中较多大鼠发生（微）转移。,van der Sluis TM,et al.World J Urol2013;31(2):261-6.,CRPC大鼠模型的肿瘤细胞迁移侵袭试验。R1881：美曲勃龙，对雄激素受体具有高亲和力的非代谢性合成雄激素。,前列腺癌肿瘤组织可自主转移、广泛扩散,基于“种子与土壤”理论，原发肿瘤的亚细胞株已演化出了自主转移的潜力。转移性前列腺癌通常在远处病灶之间发生肿瘤转移，而不是从原发肿瘤的扩散。,Gundem G et al.Nature.2015;520(7547):353-357.,转移的转移,泽珂通过抑制CYP17酶，有效阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成1,2,Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991.Attard G,et al.J Clin Oncol.2008;26(28):4563-71.,泽珂完全抑制血液及骨髓中的睾酮水平，持续清除前列腺癌肿瘤进展“燃料”,泽珂充分抑制雄激素的合成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限，且持续维持至治疗结束时。,Efstathiou E,et al.J Clin Oncol.2012;30(6):637-43.,血液中睾酮浓度,骨髓中睾酮浓度,mHSPC临床治疗面临的挑战,雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略,以泽珂为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益,目 录,01,02,03,在2017年6月5日，LATITUDE研究结果在ASCO会议上发表,2017年LATITUDE研究结果公布，标志着mHSPC的临床治疗开启全新时代,LATITUDE研究：泽珂联合泼尼松+ADT vs 单用ADT治疗新诊断高危mHSPC患者,Fizazi K,et al.N Engl J Med.2017;377:352-60,全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验,ECOG PS,东部肿瘤协作组体力状态；P，强的松；rPFS，放射线检测无进展生存期；OS，总生存期；PSA，前列腺特异性抗原。,a在期中分析和最终分析时，当疗效界限被跨越时，被分入安慰剂+去势治疗单一疗法（ADT）组的患者可以交叉入选ABI+P+ADT组。安慰剂组10%（60例）患者交叉接受了泽珂治疗,LATITUDE 研究：全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验,Karim Fizazi,et al.N Engl J Med 2017;377:352-60.,泽珂为基础的mHSPC起始治疗方案显著延缓中位PSA进展至33.2个月，降低PSA进展风险70%,Fizazi K,et al.N Engl J Med.2017;377:352-60.,泽珂联合泼尼松+ADT显著延长高危mHSPC患者中位rPFS至33个月亚洲患者肿瘤转移进展风险降低近七成,ADT+AAP对于不同亚组高危mHSPC患者均有一致的PFS生存获益，亚洲人群可降低进展风险68%,全球34个国家235个中心1199例高危mCSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存,Fizazi K,et al.N Engl J Med.2017;377:352-60.2.Presented by Karim Fizazi at ASCO 2018.,泽珂联合泼尼松+ADT显著延长高危mHSPC患者的总生存期，降低死亡风险38%,全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存,Fizazi K,et al.N Engl J Med.2017;377:352-60.,两组总体不良事件发生率相当：ADT+AAP 相比单独ADT的3/4级不良事件较多(27%vs.20%),3级特殊不良事件(AAP vs 安慰剂):高血压(21%vs 10%)低钾血症(12%vs 2%)肝毒性(9%vs 3%)心脏疾病(4%vs 1%)液体潴留(1%vs 1%),全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存,LATITUDE研究：泽珂联合泼尼松+ADT长期治疗并不增加高危mHSPC患者总体安全性风险,泽珂联合泼尼松一线治疗高危mHSPC的获益是否能够延续？,Chi K.N,et al.Poster presented at ASCO 2018.Abstract 5028.EMA guideline on the evaluation of anticancer medicinal products inman.http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137128.,在临床研究中，处于临床及经济因素考虑，OS无法长期跟进时，PFS2可以替代OS作为可测量的终点分析指标,LATITUDE研究的PFS2分析：泽珂联合泼尼松+ADT一线治疗是转移性前列腺癌赢得长期生存获益的重要起点,Chi K.N,et al.Poster presented at ASCO 2018.Abstract 5028.,全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存,后续治疗后PFS的Kaplan-Meier生存曲线（PFS2，ITT人群）,泽珂联合泼尼松+ADT一线治疗mHSPC显著推迟疾病进展从而显著推迟启动后续延长生存的治疗及化疗,启动化疗的患者比例：泽珂联合泼尼松+ADT 组22.1%vs 安慰剂+ADT组 35.2%HR=0.471 降低风险 53%,至启动化疗的时间,HR:0.47195%CI:0.378,0.586 p0.0001,AA+P中位 未达到,安慰剂中位 47.3个月,至后续延长生存的治疗,HR:0.39895%CI:0.326,0.486p0.0001,启动延长生存治疗的患者比例:泽珂联合泼尼松+ADT 组26.0%vs 安慰剂+ADT组 44.5%HR=0.398 降低风险 60%,Chi K.N,et al.Poster presented at ASCO 2018.Abstract 5028.,*后续有效治疗包括化疗、阿比特龙、恩杂鲁胺、镭-223,自随机化时间（月）,未化疗患者比例（%）,AAP=abiraterone acetate+prednisone阿比特龙+泼尼松;ADT=androgen deprivation therapy雄激素剥夺治疗;ASCO=American Society of Clinical Oncology美国临床肿瘤学会;EAU=European Association of Urology欧洲泌尿外科学会;ESMO=European Society of Medical Oncology欧洲医学肿瘤协会;NCCN=National Comprehensive Cancer Network美国国家综合癌症网络;.,1.EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2018.；2.ESMO guideline e-update;dated Sep 28,2017.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：prostate cancer version 3.2018.；4.Morris MJ,et al.J Clin Oncol.2018;36:1521-39.,国际指南推荐泽珂为基础的方案作为mHSPC患者的一线/标准内分泌治疗方案,推荐ADT+AAP 一线治疗mHSPC患者,ADT+阿比特龙联合泼尼松（1类推荐）,对于适合治疗的新诊断高危mHSPC患者应接受ADT+AAP治疗,推荐去势+AAP 用于治疗所有首次出现M1期疾病且适合此方案的患者,EAU2018,ESMO2017,NCCN2018v3,ASCO2018v3,中国专家共识推荐：mHSPC患者尤其是高肿瘤负荷患者ADT联合阿比特龙推荐作为治疗mHSPC的标准一线治疗方案,2018年中国专家共识：推荐泽珂为基础的方案作为mHSPC患者一线治疗方案,2018 版转移性前列腺癌诊治中国专家共识.中华外科杂志 2018:56(9):646-652.前列腺癌新型内分泌治疗安全共识.现代泌尿外科杂志.2018;23(6):407-419.,*ADT是mHSPC基础治疗,总 结,高危mHSPC患者疾病进展快，控制雄激素水平是阻止疾病进展的关键传统内分泌治疗方案无法完全抑制雄激素，高危mHSPC患者治疗后进展快泽珂全源阻断雄激素，显著延缓高危mHSPC患者肿瘤进展，提高生存获益2018年国内外权威指南一致推荐以泽珂为基础的治疗方案是mHSPC患者的一线/标准治疗,