抗慢性心功能不全药临床药理课件.ppt

心肌收缩力心排出量肾缺血肾功能障碍水钠潴留血容量小动脉,第一节 慢性心功能不全的病理生理学基础,第一节 慢性心功能不全的病理生理学基础,一.影响心功能的生理因素,1.心肌收缩性（1）增加心肌细胞内的Ca2+（2）激动1受体（3）抑制磷酸二酯酶2.心率：心脏的每分钟输出量=每搏输出量 心率 3.前负荷 4.后负荷,一.影响心功能的生理因素 1.心肌收缩性,二.心功能不全时神经激素系统的调节,1.交感神经系统的激活 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活 3.精氨酸加压素分泌增加4.心钠素（心房利钠因子，atrial natriuretic factor，ANF）增加 5.其他内源性局部激素系统的变化,二.心功能不全时神经激素系统的调节 1.交感神经系统的,第二节 抗慢性心功能不全的药物的作用及分类,第二节 抗慢性心功能不全的药物的作用及分类,一.抗慢性心功能不全药的基本作用,1.加强心肌收缩力 2.减慢心率 3.扩张血管降低心脏前、后负荷 4.排钠利尿,一.抗慢性心功能不全药的基本作用 1.加强心肌收缩力,二.抗慢性心功能不全药的分类,1.正性肌力药物（1）强心甙类（2）非强心甙类正性肌力药物 1受体激动药 磷酸二酯酶抑制剂 具有多种作用机制的正性肌力药物 2.利尿剂（1）泮利尿剂（2）噻嗪类利尿剂（3）保钾利尿剂 3.扩血管药（1）主要扩张静脉的药物（2）主要扩张动脉的药物（3）既扩张动脉又扩张静脉的药物,二.抗慢性心功能不全药的分类 1.正性肌力药物,第三节常用的抗慢性心功能不全药,第三节常用的抗慢性心功能不全药,一正性肌力药,由于CHF患者心肌收缩力减弱，正性肌力药能使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，减轻症状，改善运动耐量，心功分级的效果明显。正性肌力药物包括强心甙类和cAMP依赖性正性肌力药物。,一正性肌力药 由于CHF患者心肌收缩力减弱，正性肌力药能使,（一）强心甙类,（一）强心甙类,来源及化学构效关系,强心甙=糖+甙元（配基）甙元=甾核+不饱和内酯 不饱和内酯：五元不饱和内酯；六元不饱和内酯。糖的种类：D-葡萄糖；D-洋地黄毒糖；L-鼠李糖；L-黄花夹竹桃糖；D-夫糖。甾核要求：（1）C3、C14、C17位构型（2）AB环顺式；BC环反式；CD环顺式 糖的作用：（1）增加配基的水溶性；（2）增加配基的稳定性；（3）增加配基对细胞膜的通透性；（4）增加配基对心肌的附着性。甙类：一级甙（西地兰）、二级甙（地高辛、洋地黄毒甙）,来源及化学构效关系 强心甙=糖+甙元（配基）,药理作用,1.正性肌力作用（positive inotropic action）,2.负性频率作用（negative chronotropic action）,3.对心肌电生理特性的影响,4.对心电图的影响,5.对其他系统的影响,药理作用1.正性肌力作用（positive inotr,正性肌力作用的特点,1.提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使CHF患者心输出量增加；2.降低CHF患者左室舒张末容积和压力；3.降低CHF患者心肌耗氧量；4.减慢心率，收缩期缩短，舒张期延长，有利于心衰患者心脏得到很好的休息。,正性肌力作用的特点 1.提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率,强心甙加强心肌收缩力直接作用,1.强心甙对尚无神经支配的早期鸡胚心脏和没有神经支配的蛙心尖都有强心作用 受体阻断药不能阻断强心甙的强心作用。利血平耗竭神经递质后仍有强心作用。,强心甙加强心肌收缩力直接作用 1.强心甙对尚无神经支配,强心甙对压力容积环的影响,从心动周期中左心室压力与容积的关系看，衰竭心的压力容积环明显右移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给强心甙后则见压力容积环左移下移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。,N正常心；F衰竭心；D给强心甙后 1.舒张期；2.心房收缩；3.等容收缩；4.射血时；5.等容舒张,强心甙对压力容积环的影响 从心动周期中左心室压力与容积的关系,左心室收缩功能曲线,左心室收缩功能曲线,强心甙正性肌力作用机制,抑制Na+，K+-ATP酶，使Na+泵失灵（约20%），结果细胞内Na+量增多，K+量减少。再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加；使细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。心肌收缩加强。细胞内Ca2+少量增多时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相Ca2+内流增加，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。强心甙类这一作用具有剂量依赖性。,强心甙正性肌力作用机制 抑制Na+，K+-ATP酶，使Na+,负性频率作用,即减慢窦性频率作用。P-P间期增大。强心甙加强心肌收缩力，心搏出量增加，强有力的脉搏波作用于窦、弓压力感受器，反射地提高迷走神经活性，降低交感神经活性，从而抑制窦房结，减慢心率。心率减慢对充血性心力衰竭的病人是有利的。因为心率减慢可进一步延长舒张期，既能使心脏得到更多的休息和较多的血液供应及营养物质的补充，又能使静脉回流更加充分，因而有利于增加心肌收缩力，增加心输出量，改善心功能。但心率减慢不是质粒心衰的首要原因。因为临床常在心率减慢之前即可看到强心甙的质粒效果。,负性频率作用即减慢窦性频率作用。P-P间期增大。,对心肌电生理特性的影响,对心肌电生理特性的影响 窦（迷走神经兴奋）窦性心动过,对心电图的影响,治疗量：T波：幅度减小，波形压低甚至倒置。S-T段：降低呈鱼钩状。P-R：间期延长，反映房室传导减慢。Q-T：间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和ADP缩短。P-P：间期延长则是窦性频率减慢的反映。中毒量：强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应的变化。,对心电图的影响,对其他系统的影响,1.交感神经及外周血管阻力 正常人：强心甙直接收缩血管平滑肌，动脉压升高，外周阻力增高；与交感神经无关；CHF患者：用药后，因交感神经活性降低，其效应超过直接收缩作用，血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升；中毒量：强心甙明显增强交感神经活性。2.利尿作用 CHF患者：用药后，加强心肌收缩力，使肾血流量增加，明显利尿；正常人或非心性水肿患者：用药后利尿作用，是由于抑制肾小管细胞对Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收的结果 3.神经系统 中毒量，可兴奋延脑催吐化学感受区而引起呕吐；严重中毒时，还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵妄甚至惊厥。,对其他系统的影响 1.交感神经及外周血管阻力,强心甙体内过程取决于药物的极性，极性取决于甾核上的羟基数量和糖部分的数量。,极性：洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K,羟基：14位 12、14位 12、14位 5、14位（10位醛基）,糖：3糖 3糖 4糖 3糖,吸收：洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K,90%-100%60%-85%20%-40%2%-5%,（1）个体差异显著，对同一制剂吸收率不同。（2）不同厂家生产的片剂吸收程度差异更大。,强心甙体内过程取决于药物的极性，极性取决于甾核上的羟基数量和,肝肠循环：洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K 26%7%少 极少,消胆胺：与强心甙形成络合物，中断肝肠循环用于解毒。,血浆蛋白结合率：洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K 26%7%少 少 长、慢效 中效 短、速效,排泄：地高辛：经肾原形排泄60%-90%，肾功能不全慎用 西地兰：经肾排泄80%-90%。毒毛旋花子甙K：全以原形从肾排泄，因其水溶性高。,肝肠循环：洋地黄毒甙 地高辛,常用强心甙的药动学参数,常用强心甙的药动学参数 洋地黄毒甙地高辛毛花甙丙毒毛花甙K生,强心甙临床应用,1.慢性心功能不全（CHF）2.某些心律失常（1）心房纤颤（首选）（2）心房扑动（最常用）（3）阵发性室上性心动过速,强心甙临床应用1.慢性心功能不全（CHF）,治疗慢性心功能不全（CHF）评价,（1）高血压病、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病等所致的CHF：通过正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血现象，效果较好；（2）继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF：因心肌能量产生障碍，而强心甙不能改进能量的产生，效果较差，治疗应以对因治疗根除原发疾病为主；（3）肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的CHF：因心肌缺氧，又易发生强心甙中毒，使药量也受限制，难以发挥充分疗效，也较差；（4）心肌外机械因素引起的顽固性CHF：包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎，因左心室舒张充盈受限，强心甙疗效更差甚至无效，常需改用或加用其它药物治疗。,治疗慢性心功能不全（CHF）评价（1）高血压病、心脏瓣膜疾,1.肠道反应 2.神经系统反应及视觉障碍 3.心脏毒性反应（1）浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现；（2）房室传导抑制；（3）窦房结自律性降低。,1.肠道反应,应用注意事项,1.地高辛中毒浓度为3.0ng/ml，洋地黄毒甙中毒浓度为45ng/ml。2.给予全效量前需了解患者在2-3周之内是否用过任何强心甙类制剂，如有洋地黄样残余作用，需减少全效量剂量，以免中毒。3.低钾血症、房室传导阻滞、高钙血症、甲状腺功能低下、缺血性心脏病、急性心肌梗塞、心肌炎和肾功能损害慎用强心甙类。用药期间应注意随访检查心电图、血压、心率及心律、血电解质（血钾、血钙、血镁）、肾功能，有条件者作血药浓度监测。对下列情况者禁用强心甙类：任何强心甙类中毒；室性心动过速、心室颤动；预激综合征伴心房颤动或扑动；梗阻型肥厚性心肌病（若伴心力衰竭或心房颤动仍可考虑）。,应用注意事项 1.地高辛中毒浓度为3.0ng/ml，洋地,应用注意事项,6.老年人肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对本类药物耐受低，须用较小剂量。7.与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿药如布美他尼、依他尼酸等合用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。8.与奎尼丁同用，可使本类药物浓度增高（90%的患者提高一倍），宜减量应用，原因是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果。地高辛与维拉帕米或地尔硫卓合用，可提高地高辛的血药浓度，引起严重心动过缓。卡托普利、胺碘酮亦可使地高辛血药浓度增加。消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度。9.有严重或完全性房室传导阻滞的患者在应用强心甙时不应同时应用钾盐，但在与噻嗪类利尿药同用时常须给予钾盐，以防止低血钾。,应用注意事项6.老年人肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解,强心甙类的中毒与解救,1.氯化钾 2.苯妥英钠 3.利多卡因 4.阿托品 5.异丙肾上腺素 6.Fab片段,强心甙类中毒者立即停用强心甙类和排钾利尿药,强心甙类的中毒与解救 1.氯化钾 强心甙类中毒者立即停用强心,给药方法,全效量：即负荷量或“洋地黄化”，为短时期内给予足够的剂量，获得足够的效应。维持量：以小剂量补充每天代谢和排泄的消除量，称维持量。,给药方法 全效量：即负荷量或“洋地黄化”，为短时期内给予足,（二）cAMP依赖性正性肌力药物,1受体激动剂 2磷酸二酯酶抑制剂 3具有多种作用机制的正性肌力药物：,多巴胺,多巴酚丁胺,扎莫特罗,异波帕胺,氨力农,米力农,依诺昔酮,伊马唑呾,匹莫苯,评价,氟司喹南,维司力农,（二）cAMP依赖性正性肌力药物 1受体激动剂 多巴胺,多巴胺（dopamine）,小剂量（0.5-2g/（kgmin）静滴主要激动多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加；中等剂量（2-10g/（kgmin）静滴激动1和2受体，分别扩张肾血管使尿量增多与增强心肌收缩，扩张外周血管。仅在大剂量（大于10g/（kgmin）静滴时才激动1受体，大多数患者可以避免。常规剂量2-10g/（kgmin）静滴。5min起效，持续5-10 min，消除半衰期约为2min。多数病人静滴开始时按0.5-2g/（kgmin），10分钟内按1-4g/kg逐渐递增，多数病人在1-3g/（kgmin）即可生效。在9例充血性心力衰竭患者中，静脉输入10g/（kgmin）可使心输出量增加87%，每搏量增加54%，7例患者平均压增加。Maskin等报导，静息时CHF患者用多巴胺后，每搏量指数从17.15.2增至23.38.1ml/m2，肺毛细血管楔压从30.17kPa（22.71.27 mmHg）降至2.730.147kPa（20.51.1mmHg）。运动时，多巴胺只能使心率稍增快，但每搏量指数和肺毛细血管楔压不变。常见的不良反应有胸痛、呼吸困难、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感、心搏快而有力。长期应用大剂量有手足疼痛或手足发冷，外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽。禁用于嗜铬细胞瘤、闭塞性血管病，包括动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎、冻伤（如冻疮）、糖尿病性动脉内膜炎、雷诺病等。频繁的室性心律失常应用本品时也须谨慎。,多巴胺（dopamine）小剂量（0.5-2g/（kg,多巴酚丁胺（dobutamine）,1选择性激动药，无或仅有轻微血管收缩作用，致心动过速较轻，改善左室功能的作用优于多巴胺。常规剂量250mg，加入5%葡萄糖注射液中稀释后，按2.5-10g/（kgmin）静脉滴注。1-2min起效，10min达高峰，持续数分钟。消除半衰期约为2min。有报导间歇静脉滴注大剂量长期治疗重度心力衰竭，症状与运动耐量改善显著，但室性心律失常发生率与死亡率明显增高。与硝普钠合用，可导致心排血量微增，肺楔压略降。不良反应有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等。下列情况慎用：心房颤动，多巴酚丁胺能加快房室传导，心室率加快，如须用本品，应先给予强心甙类药物；高血压患者可能加重；对严重机械性梗阻，如重度主动脉瓣狭窄，多巴酚丁胺可能无效；室性心律失常可能加重；心肌梗塞后使用大量本品，可能使心肌耗氧量增加而加重缺血。,多巴酚丁胺（dobutamine）1选择性激动药，无或仅,扎莫特罗（xamoterol）,为1受体部分激动药，有双向作用，在静息时因交感张力低有轻度1受体激动作用，而当运动时因交感张力高有1受体阻滞作用，使心率减慢。长期治疗不使心脏受体下调，血流动力与运动耐力改善作用持久，且不增加心肌耗氧量，还有降低轻度心力衰竭患者死亡率的报导，然而治疗重度心力衰竭的大系列随机对照临床试验结果显示它明显增高死亡率。应用价值尚在研究中。,扎莫特罗（xamoterol）为1受体部分激动药，有双,异波帕胺（ibopamine）,属多巴胺类药物，部分作用是激动受体而增加心肌收缩性，能增加心输出量，降低外周阻力，促进利尿。治疗CHF能缓解症状，提高运动耐力疗效与地高辛相似，有应用价值。,异波帕胺（ibopamine）属多巴胺类药物，部分作用是激,氨力农（amrinone，氨利酮）,氨利酮最先应用治疗重症CHF，口服每次100-200mg，一日三次，每日最大量600mg；静脉滴注0.753mg/kg，静滴速度为5-10g/（kgmin）。长期口服少数患者出现血小板减少，常于用药2-4周后出现，可致死亡，现仅作短期静脉滴注用。,氨力农（amrinone，氨利酮）氨利酮最先应用治疗重症C,米力农（milrinone）,米力农抑制磷酸二酯酶作用较氨利酮强2050倍，但不引起血小板减少，为其代用品，临床口服每次2.5-7.5mg，每日4次；静脉滴注，12.5-75g/（kgmin），一般开始10min以50g/kg，然后以0.375-0.75g/kg维持。每日最大剂量不超过1.13mg/kg。对急、慢性充血性心力衰竭均有满意疗效，其增加心脏指数优于氨利酮，对动脉压和心率无明显影响。过量可有低血压、心动过速，少数有头痛、低血钾，慎用。心肌梗死急性期忌用。肾功能不全者宜减量。,米力农（milrinone）米力农抑制磷酸二酯酶作用较氨利,依诺昔酮（enoximone）,依诺昔酮静脉注射0.5-3mg/kg，静脉滴注每分钟90g/kg，共10-30min，维持量5-20g/（kgmin）,可有期前收缩、室上性心动过速、头痛、恶心、呕吐等不良反应。,依诺昔酮（enoximone）依诺昔酮静脉注射0.5-3m,氟司喹南（flosequinan）,氟司喹南具有平衡扩张动脉阻力血管与静脉容量血管的作用。大剂量还有非反射性和非cAMP依赖的正性肌力和正性变时作用，可通过促进Na+-Ca2+交换而发挥正性肌力作用。小剂量对心脏无作用，大剂量则加强心肌收缩力并增快心率。大剂量（150mg/d）治疗心力衰竭的血流动力学作用较小剂量（75100mg/d）显著，但改善运动耐量的效果反不如小剂量，且死亡率高，其原因不明。匹莫苯和维司力农均有轻度磷酸二酯酶抑制作用，因而又有不完全或部分磷酸二酯酶抑制剂之称，藉以与上述具有显著磷酸二酯酶抑制作用的制剂区别。,氟司喹南（flosequinan）氟司喹南具有平衡扩张动脉,匹莫苯（pimobendan）,匹莫苯能延长动作电位，还增加收缩蛋白尤其是肌凝蛋白C对Ca2+的敏感性。这种Ca2+促敏作用与细胞内cAMP含量无关。由于心力衰竭晚期患者cAMP磷酸二酯酶活性下降，但收缩蛋白对Ca2+敏感性还可能保存；而且部分磷酸二酯酶抑制剂无明显扩血管作用，由血管扩张所致神经激素系统激活的可能降低，因而其血流动力学效应可能较持久。临床研究结果表明匹莫苯可迅速改善缺血性心肌病伴心力衰竭者的心肌收缩性而对心肌舒张并无负性作用，小剂量（5mg/d）对心功能级、应用地高辛和利尿剂治疗患者的运动耐量、氧耗峰值以及生活质量的改善较大剂量更明显，治疗六月无耐药性。尚无增高或降低病死率或致室性心律失常发生率的报导。,匹莫苯（pimobendan）匹莫苯能延长动作电位，还增加,维司力农（vesnarinone）,维司力农除具有轻度磷酸二酯酶抑制作用使Ca2+内流增加外，还减少滞后的外向和内向调整K+离子流，并延长钠通道开放增加细胞内Na+。临床表明小剂量（60mg/d）使心功能级的有症状心力衰竭患者的病死率和致残率降低，生活质量改善，而大剂量（120mg/d）却明显增高病死率。其它副作用为可逆性颗粒性白细胞减少（发生率2.5%）。,维司力农（vesnarinone）维司力农除具有轻度磷酸二,cAMP依赖性正性肌力药物评价,cAMP依赖性正性肌力药物未能改善心力衰竭的自然病程，相反还有致室性心律失常，诱发心肌缺血，加速基础心脏病变进展和增加死亡率的副作用。cAMP依赖性正性肌力药使心肌内cAMP长期增高，增高的cAMP不仅对心肌细胞有直接毒性作用，还可能单独或与Ca2+增高共同导致触发室性心律失常。这类正性肌力药物可能仅适合于治疗急性心力衰竭，尤其是心脏手术后心肌抑制所致的收缩性心力衰竭。也可考虑作为慢性心力衰竭患者心功能急性恶化时的短期辅助治疗。,cAMP依赖性正性肌力药物评价cAMP依赖性正性肌力药物未能,二.尿药物,二.尿药物 药 物 类 型 药 物 名 称 剂量,利尿药,利尿药是治疗心力衰竭的作用机制是通过抑制肾小管不同部位Na+的重吸收，排钠利尿，减少循环血量，从而降低心室充盈压，减轻肺循环和体循环淤血所致的临床症状，疗效确切。大多与地高辛、ACEI等其他抗心力衰竭药联合使用。单纯舒张性心力衰竭宜慎用，以免前负荷过度降低。,利尿药利尿药是治疗心力衰竭的作用机制是通过抑制肾小管不同部位,（一）噻嗪类利尿药,噻嗪类（临床常用氢氯噻嗪）和氯噻酮因属于抑制远曲小管和袢升枝远端钠重吸收的利尿药，仅降低肾脏的稀释功能，作用强度中等。当肾小球滤过率低于30ml/min时，利尿作用明显受限，因而不适合肾血流量明显减少的严重心衰或伴慢性肾功能不全的患者。其中美托拉宗（metolazone）与噻嗪类制剂不同，利尿作用在肾功能减退时也不减弱，作用时间长，一次给药利尿作用可维持1224h，与呋塞米合用，效果更好，对伴慢性肾功能不全的患者非常有效。美托拉宗可引起心悸、胸痛、室颤，在肝昏迷前期及肝昏迷及儿童禁用。,（一）噻嗪类利尿药 噻嗪类（临床常用氢氯噻嗪）和氯噻酮因属于,（二）袢利尿药,袢利尿药对袢升枝粗段髓质部及皮质部钠离子重吸收均有抑制作用，既降低肾脏的稀释功能，又降低肾脏的浓缩功能，属强效利尿药，临床常用呋塞米（furosemide），其次为布美他尼（bumetanide）和依他尼酸（etacrynic acid）。袢利尿药在最大效应前，剂量愈大，利尿作用愈强。即使滤过率很低时，呋塞米给予大剂量（0.51g）仍有促进利尿作用。静脉注射疗效优于口服。,（二）袢利尿药 袢利尿药对袢升枝粗段髓质部及皮质部钠离子重吸,（三）保钾利尿药,保钾利尿药主要作用于远曲小管，通过对抗醛固酮促进的Na+K+交换（如螺内酯）或直接抑制Na+K+交换（如阿米洛利、氨苯喋啶），保钾排钠，属弱效能利尿药。大多与噻嗪类和袢利尿药合用，以加强利尿作用并预防低钾血症。一般不与ACEI合用，以免引起高钾血症。但对袢利尿药与ACEI联用欠佳的心衰患者，尤其是ACEI的治疗剂量受患者低血压或肾功能因素等限制，且醛固酮水平持续增高者，在密切随访血钾和肾功能的情况下，加用小剂量螺内酯，可能减轻心力衰竭症状。其机制可能是螺内酯在受体水平拮抗醛固酮对心肾的不良反应，减轻心肌间质增生，降低心脏负荷。,（三）保钾利尿药 保钾利尿药主要作用于远曲小管，通过对抗醛固,利尿药的不良反应,1.水和电解质紊乱：噻嗪类和袢利尿剂过度使用可致低血容量、低钾血症、低钠血症、低氯碱血症、低镁血症等 2.袢利尿药可致耳毒性 3.噻嗪类利尿药长期应用高尿酸血症、高氮质血症及糖耐量降低 4.长期单用保钾利尿药可致高钾血症 5.长期应用利尿药可能降低心排血量，反而激活RAS，血浆肾素和醛固酮增高,利尿药的不良反应 1.水和电解质紊乱：噻嗪类和袢利尿剂过度,应用注意事项,1.噻嗪类利尿药与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏反应。2.噻嗪类利尿药与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏反应。3.噻嗪类、泮利尿药与多巴胺合用利尿作用增强。4.利尿药与非甾体类消炎镇痛药尤其是吲哚美辛合用，能降低各类利尿药的利尿作用，且肾毒性增加。5.噻嗪类宜从最小有效剂量开始，以减少副作用的发生，减少反射性肾素和醛固酮分泌。6.袢利尿剂与两性霉素、头孢菌素、氨基糖甙类等抗生素合用，肾毒性和耳毒性增加。患高血钾症者禁用保钾利尿药。,应用注意事项 1.噻嗪类利尿药与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼,利尿药评价,利尿药是治疗心力衰竭伴水钠潴留患者的一线药物，治疗目的是维持恒定的细胞外液量，从而消除水肿。利尿药适用于有左或右心室充盈压增高表现的患者，如颈静脉压增高，肝肿大伴肝颈返流阳性，劳力性或夜间阵发气促，肺淤血，肺水肿以及心原性水肿等。急性心力衰竭伴肺水肿时，静脉推注袢利尿药（呋塞米）是首选治疗。其静脉扩张可在利尿作用出现前迅速减轻前负荷与症状。轻度钠潴留患者应用噻嗪类利尿药常可获得满意疗效，中度以上钠潴留患者多需应用袢利尿药。起始先试小剂量间断治疗，如每周2-3次，利尿效果满意时，再增加剂量和（或）连续服用，病情减轻后再间断给药。定期测体重可及时发现隐性水肿，以调节利尿药用量。重度心力衰竭或伴肾功能不全的患者，宜选用袢利尿药，也可联用袢利尿药和美托拉宗。注意利尿药用量过大，当尿液排泄速度超过水肿液进入血浆的速度，会引起继发性醛固酮增多而降低利尿作用，并引起其他并发症。顽固性水肿大多联合应用利尿药，如大剂量袢利尿剂和噻嗪类、保钾利尿药合用，间断辅以静脉推注袢利尿剂。噻嗪类或袢利尿剂与ACEI联用，可减少利尿剂引起低钾血症和RAAS系统激活等副作用，降低耐药性发生率。联用时密切注意观察血压、血容量、肾功能与血电解质改变。,利尿药评价利尿药是治疗心力衰竭伴水钠潴留患者的一线药物，治疗,三.扩血管药物,（一）主要扩张小动脉的药物：（二）主要扩张小静脉的药物：（三）动、静脉扩张药：,肼屈嗪,哌唑嗪,酚妥拉明,Ca2+通道阻滞剂,硝酸甘油和其他硝酸酯类,硝普钠,ACEI,扩血管药选药,三.扩血管药物（一）主要扩张小动脉的药物：肼屈嗪 哌,肼屈嗪（hydralazine）,直接扩张血管药，适用于顽固性充血性心力衰竭患者，剂量个体差异比较大，一般每日2次，每次150mg，也有每日300400mg，分4次服用。先用小剂量开始，逐渐增到有效剂量。在主动脉瓣闭锁不全或冠心病患者，注意避免主动脉血压过度下降，以免发生冠状血管的灌注血管障碍。主要不良反应是长期应用易致红斑狼疮样综合征。肼屈嗪可致水钠潴留，常与利尿剂合用。对、级CHF患者，在地高辛、利尿药为基础的前提下，联用肼屈嗪300mg/d和硝酸异山梨酯160mg/d，降低病死率，增加左心室射血分数已得到证实。,肼屈嗪（hydralazine）直接扩张血管药，适用于顽固,哌唑嗪（prazosin）,为选择性1受体阻断剂，不引起明显的反射性心率加快，也不增加肾素分泌。既降低心脏前负荷，又降低心脏后负荷。能显著降低PCWP、右心房压，同时使外周阻力显著降低，心搏功和心脏指数显著增加。口服有效，适于慢性CHF的治疗，对高血压左心衰的疗效最好，次为风湿性心瓣膜病并发全心衰竭，对缺血性心力衰竭同样显示较好疗效，对常规强心甙加利尿药治疗无效或不显著的CHF也有效。维持量为每日420mg，口服首剂0.5mg，以后每6h1mg。注意首剂现象，表现为恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压，于睡前服用或自0.5mg开始服用可以避免。严重心脏病、精神病患者慎用。,哌唑嗪（prazosin）为选择性1受体阻断剂，不引起明,酚妥拉明（phentolamine）,非选择性受体阻断药，在慢性心力衰竭患者，降低静脉压、PCWP、增加心输出量。,酚妥拉明（phentolamine）非选择性受体阻断药,Ca2+通道阻滞剂,用于治疗心力衰竭的Ca2+通道阻滞剂（药动学参数见第十七章）有硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、尼索地平（nisoldipine）和依拉地平（isradipine）。硝苯地平虽然舒张动脉较强，降低后负荷较为显著，能中度增加心输出量，但对左心室充盈压（LVFP）作用甚微，且因它可能对心肌发生抑制作用，一般不作CHF的常用药。但也有认为可作为顽固性充血性心力衰竭的长期服用药物的。剂量为一日四次，每次20mg。尼群地平用于治疗心力衰竭与地高辛合用时，可使后者血药浓度增高近一倍，宜减少后者用量。,Ca2+通道阻滞剂 用于治疗心力衰竭的Ca2+通道阻滞剂（药,硝酸甘油和其他硝酸酯类,为硝基扩血管药，在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生血管内皮舒张因子EDRF即一氧化氮NO，作用于静脉，降低前负荷，用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难。也略舒张小动脉，略降后负荷。硝酸甘油静脉滴注10g/min，可每510min增加510g。,硝酸甘油和其他硝酸酯类 为硝基扩血管药，在平滑肌细胞及血管内,硝普钠,作用机制同硝酸甘油相似，为强有力的血管扩张剂，作用快而短，静脉给药后25min见效，停药后作用维持215min,对急性心肌梗塞及高血压所致CHF效果较好.静脉滴注开始12.5g/min,每510min增加510g。用药不宜超过72h。缺点是溶解后5-6h即失效，且不能与其它药配伍。副作用有严重低血压和停药出现的反跳现象，须严密监测血压和心率，停药时应逐渐减量，并加用口服血管扩张剂。长期应用特别是肾功能衰竭的病人，可致硫氰化物毒性反应，从而导致甲状腺功能减退。,硝普钠 作用机制同硝酸甘油相似，为强有力的血管扩张剂，作用快,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）雷米普利（ramipril）赖诺普利（lysinopril）培哚普利（perindopril）,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利（captop,ACEI作用机制,抑制循环中的RAAS和局部组织中的RAAS及交感神经系统激活，抑制缓激肽降解，从而预防或减轻心肌和血管壁重构，预防或减轻心室重塑，使心力衰竭的易患因素和进行性恶化基础如心肌肥厚与舒缩功能障碍、心室扩大进行性发展等得到控制。,ACEI作用机制抑制循环中的RAAS和局部组织中的RAAS及,ACEI评价,除非有禁忌，一般慢性心力衰竭患者不论无症状左室收缩功能或有症状心力衰竭均宜常规长期应用ACEI。ACEI降低无症状或有症状心力衰竭患者的心肌梗塞和不稳定性心绞痛发生率，以及减慢血管粥样硬化病变进行性发展的效益有待证实。因ACEI易致肾功能持续恶化，伴中、重度双侧肾动脉狭窄或孤立肾动脉狭窄的心力衰竭患者禁用ACEI。注意ACEI的首剂低血压反应，血压过低者不宜继续治疗。ACEI治疗虽使心力衰竭治疗有实质性的发展，但大多数患者此时心力衰竭的病理生理过程仍继续进展，病死率仍高。且有部分患者不能耐受治疗。,ACEI评价除非有禁忌，一般慢性心力衰竭患者不论无症状左室收,给药方法,卡托普利 每次50mg，3次/d依那普利 每次10mg，2次/d雷米普利 每次5mg，2次/d,给药方法卡托普利 每次50mg，3次/d,扩血管药物选用,1.对前负荷升高为主，肺淤血明显者，宜用舒张静脉的硝酸酯类。2.对后负荷升高为主，心输出量明显减少者，宜用舒张小动脉的肼屈嗪。3.多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜扩动脉、扩静脉药兼用。应用血管扩张药的剂量 可参考血压而定。一般以采用维持血压在12.0-13.3/6.7-8.0kPa（90-100/50-60mmHg）、肺楔压2.0-2.4kPa（15-18mmHg）。,扩血管药物选用 1.对前负荷升高为主，肺淤血明显者，宜用舒张,扩血管药物作用评价,血管扩张药用于治疗心力衰竭已20余年，虽然都具有降低阻力或容量血管张力，减轻心室前和（或）后负荷，改善血流动力学异常和运动耐力的短期效应，但长期治疗对慢性心力衰竭患者病死率与心力衰竭恶化率的影响有显著差别。少数血管扩张药如第一代的Ca2+通道阻滞剂，可能增加心肌梗塞后有症状心力衰竭患者的病死率，并致慢性收缩性心力衰竭患者的血流动力学与临床恶化。少数扩血管药降低慢性心力衰竭患者病死率的效应已经证实。伴低血压的心力衰竭患者慎用血管扩张药，必要时与多巴胺合用。一般地讲，慢性CHF患者，在常规强心甙合并利尿剂治疗后，若症状仍存在，可选用扩血管药。在选择扩血管药时，应根据不同个体的血流动力学情况，选用相应的药物，并注意剂量个体化，初始剂量宜小，逐步增至最佳状态。长期使用时，需不断更换所试药物，以免产生耐药性。如存在低血压时，尽量避免使用哌唑嗪、硝苯地平和卡托普利。有脑血管硬化的患者也应慎用这些药。,扩血管药物作用评价 血管扩张药用于治疗心力衰竭已20余年，虽,