抗凝药物的临床应用终版课件.ppt

抗凝药物的临床应用,冯菲菲呼吸内科,.,抗凝药物的临床应用冯菲菲.,目 录,.抗凝药物发展概述.传统抗凝药物.新型胃肠外抗凝药物.新型口服抗凝药物.NOACs出血并发症处理,CONTENT,.,目 录.抗凝药物发展概述CONTENT.,抗凝药物发展概述,1,.,抗凝药物发展概述1.,凝血系统,正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡病理情况：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤-激活凝血系统，血小板粘附-纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体-形成血栓止血，同时血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。,.,凝血系统正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡.,凝血因子,.,凝血因子.,凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成 2、凝血酶形成 3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血,.,凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成,抗凝药物发展历程,.,1910 1920 1930,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素(凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,.,ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII,常用抗凝药物,传统,新型,.,常用抗凝药物传统新型.,新型抗凝药物分类,.,新型抗凝药物分类.,传统抗凝药物,2,.,传统抗凝药物2.,华法林,华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。,.,华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生,华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。,优点：口服吸收率为 100%吸收后60-90min后达到血药高峰半衰期约36h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）,缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）临床要求检测凝血酶原时间,.,华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期,影响华法林作用的药物和食物,.,影响华法林作用的药物和食物.,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素+,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,外源性凝血途径,肝素,.,XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素,优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。缺点：分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要进行实验室监测。半衰期短（0.5-1h）。,普通肝素UFH,肝素,.,优点：普通肝素肝素.,半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；对需进行再灌注治疗、严重肾衰（Ccr30ml/min）、严重肥胖者推荐应用UFH,UFH用于急性肺栓塞的抗凝治疗,.,半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；UFH用于急性肺栓塞的,优势（与普通肝素相比）：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS 30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。7. 在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用，更安全缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂,低分子量肝素（LMWH）第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段；不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要监测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。,肝素,.,优势（与普通肝素相比）：低分子量肝素肝素.,LWMH在血栓栓塞症的应用,根据体质量给药；肾功能不全慎用并监测抗Xa因子活性，严重肾衰（Ccr1周监测血小板,LWMH与磺达肝葵钠首选用于PTE的初始抗凝治疗：,.,LWMH在血栓栓塞症的应用根据体质量给药； LWMH与磺,新型胃肠外抗凝药物,3,.,新型胃肠外抗凝药物3.,间接Xa因子抑制剂-磺达肝癸钠,.,间接Xa因子抑制剂-磺达肝癸钠.,磺达肝葵钠：首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄,肝素,.,磺达肝葵钠：肝素.,磺达肝癸钠-Xa因子抑制剂,单一化学实体成份靶位高度选择性 半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT与AT结合后，使之与a因子的亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）不会引起HIT（血小板减少）。,.,磺达肝癸钠-Xa因子抑制剂单一化学实体成份.,Xa,Xa,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,循环利用,抗凝血酶 (AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,.,XaXaATATAT内源性途径外源性途径IIa纤维纤维蛋白循,普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性,低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性,戊糖平均分子量1728只有抗a活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,.,普通肝素低分子肝素戊糖肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较.,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长 -普通肝素：抗a和抗a活性1：1 -低分子肝素：抗a活性抗a活性 -磺达肝癸钠：只有抗a活性大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,.,肝素类抗凝药物（凝血因子间接非口服给药.,磺达肝癸钠的药代动力学特征,用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄,.,磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后2小时达到峰浓度（Cmax）,磺达肝癸钠的临床应用,VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,.,磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗.,磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症的应用,磺达肝癸钠特点 ： 根据体质量给药，1次/d,无需监测 中度肾功能不全（Ccr 30-50ml/min)患者剂量减半； 严重肾功能不全（30ml/min）者禁用 不诱发HIT,LWMH与磺达肝葵钠首选用于PTE的初始抗凝治疗：,.,磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症的应用磺达肝癸钠特点 ： 根据体质量,肝素 vs.低分子肝素 vs.磺达肝癸钠,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,.,肝素 vs.低分子肝素 vs.磺达肝癸钠,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班,.,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班.,阿加曲班 ( Argatroban ),世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997,.,阿加曲班 ( Argatroban )世界首个阿加曲班凝血,阿加曲班的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制：肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,.,阿加曲班的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：间接凝血酶抑制：,阿加曲班药代动力学特点,.,阿加曲班药代动力学特点 血药静脉注射，起效快。用药后1-3小,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,.,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,.,阿加曲班的药理作用特点 由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状 （运动麻痹）、日常活动障碍。 -用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 -DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗,.,阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病.,阿加曲班在APE中的应用,.,阿加曲班在APE中的应用.,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用, 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选,.,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓,阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外抗凝药物的比较,.,阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外.,新型直接凝血酶抑制剂水蛭素（比伐卢定）,.,新型直接凝血酶抑制剂水蛭素（比伐卢定）.,水蛭素类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。,.,水蛭素类：.,水蛭素：比伐卢定,临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成静脉栓塞性疾病特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性,.,水蛭素：比伐卢定临床主要用于:.,新型口服抗凝药物（NOACs）,4,.,新型口服抗凝药物（NOACs）4.,新型口服抗凝药（NOACs）,NOACs是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯），直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。,.,新型口服抗凝药（NOACs）NOACs是以口服为特点，具有单,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂 华法林,华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,.,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别NOAC2V,新型口服直接凝血酶抑制剂：达比加群,.,新型口服直接凝血酶抑制剂：达比加群.,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,.,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶,达比加群酯的药代特性,起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低,.,达比加群酯的药代特性起效和失效迅速.,达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用,RECOVER和RECOVER 研究评估了达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用。RECOVER研究纳入2 539例VTE患者(其中21.3%仅为APE，9.6%为APE同时合并DVT)，在接受胃肠外抗凝药物811 d后，患者随机分配至华法林组或达比加群酯组(150 mg，2次/d)，治疗6个月；结果发现达比加群治疗急性VTE的疗效不劣于华法林；大出血发生率与华法林相似，总体出血风险较华法林降低。RECOVER 研究纳入更多的亚裔人群(20%)，研究结果与RECOVER一致。,.,达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用RECOVER和REC,NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。在RECOVER、RECOVER 及HokusaiVTE研究中，达比加群酯和依度沙班治疗前均要求胃肠外抗凝至少5 d，这主要是基于急性期胃肠外抗凝已经得到广泛的认可以及担心NOACs是否能达到同等的抗凝效果。,.,NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静,达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用,达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂,.,达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用达比加群不通,老年和肾功能不全患者的用药建议,肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,.,老年和肾功能不全患者的用药建议肾功能不全导致药物清除缓慢，,外科围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,.,外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/minCrCl2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药12小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,.,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,.,达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：.,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,.,消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于,新型口服直接Xa因子抑制剂-利伐沙班,.,新型口服直接Xa因子抑制剂-利伐沙班.,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,.,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂利伐沙,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除,吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,.,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除吸,快速吸收：口服2-4小时达Cmax,.,快速吸收：口服2-4小时达Cmax.,使用利伐沙班时大多无需监测,利伐沙班为什么一般无需监测?,药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用,.,使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?药代动,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能,使用华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,.,使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素,利伐沙班的循证依据,.,利伐沙班的循证依据.,EINSTEINPE是评估利伐沙班用于APE治疗的期临床试验，是一项随机、开放的非劣效性研究；研究纳入4 832例APE患者，比较利伐沙班单药治疗(15 mg，2次/d，3周后改为20 mg，1次/d)和传统依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；结果显示：利伐沙班疗效不劣于传统治疗，总体出血风险两者没有差异；但是利伐沙班降低大出血的发生率。,利伐沙班在急性静脉栓塞症中的应用,.,利伐沙班在急性静脉栓塞症中的应用.,AMPLIFY研究纳入了5 395例VTE患者，比较了阿哌沙班单药治疗(10 mg，2次/d，7 d后改为5 mg，2次/d)和依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；研究结果显示阿哌沙班不仅在疗效方面不劣于传统治疗，还可以显著降低大出血的发生率。HokusaiVTE纳入了8 240例VTE患者，患者在接受肝素或低分子量肝素抗凝至少5 d后，随机分配至华法林组或依度沙班组(60 mg，1次/d)，治疗312个月；结果发现依度沙班治疗急性VTE的疗效不劣于华法林，总体出血风险较华法林显著降低；对其中938例APE合并右心室功能不全的患者进行亚组分析，发现依度沙班组症状性VTE复发率为3.3%。而华法林组为6.2%。,阿哌沙班、依度沙班在急性静脉栓塞症中的应用,.,AMPLIFY研究纳入了5 395例VTE患者，比较了阿哌沙,LOREM IPSUM DOLOR LOREM IPSUM DOLOR,利伐沙班等用于静脉疾病,对于利伐沙班和阿哌沙班，尽管在APE方面没有直接的经验，但非瓣膜病房颤方面的抗凝经验表明：对于合并高龄、低体重、肾功能不全的患者，利伐沙班可以由20 mg，1次/d降至15 mg，1次/d； 阿哌沙班可以由5 mg，2次/d降至2.5 mg，2次/d。,.,LOREM IPSUM DOLOR LOREM IPSUM,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,.,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班下,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换,VKA转换为利伐沙班,利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR2.0,监测INR,停用VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为VKA,VKA与利伐沙班联用,INR2.0,监测INR*,停用利伐沙班#,*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR2.5,连续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）,.,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班,围术期应用（1）术前,低出血风险手术,无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作,急诊手术,择期手术,建议停用利伐沙班24hr后手术,应停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,.,围术期应用（1）术前低出血风无需停药急诊手术择期手术建议停,围术期应用（2）术后,一般手术,如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班,.,围术期应用（2）术后一般手术如果临床情况稳定，且止血充分，,肾功能不全患者剂量推荐,.,肾功能不全患者剂量推荐.,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C:不建议应用利伐沙班：延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间,.,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量Child-Pugh B/C,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,.,常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,.,常用药物与利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et,剂量错误时的处理,剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理,1.利伐沙班说明书；2.Europace (2013) 15, 625651,.,剂量错误时的处理剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用,2014版ESC指南推荐所有4种NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)均可替代华法林用于初始抗凝治疗(证据级别：B)；其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗(利伐沙班：15 mg，2次/d；3周后改为20 mg，1次/d；阿哌沙班：10 mg，2次/d；7 d后改为5 mg，2次/d)；达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝至少5天后才能应用(达比加群：150 mg，2次/d；80岁患者：110 mg，2次/d)；,.,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用2014版ESC指南推荐所,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用,NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。NOACs起效快，半衰期短，与胃肠外抗凝联合应用时，并不需要像华法林那样有一段重叠使用期。4种NOACs均不能用于严重肾功能损害的患者(证据级别： A)存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOACs的禁忌证。,.,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用NOACs只适用于中低,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用,2014版ESC指南同时推荐了3种NOACs(利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班：2.5 mg，2次/d；达比加群酯：150 mg，2次/d；80岁患者：110 mg，2次/d)，可替代华法林用于长期抗凝治疗(证据级别：a B)。依度沙班由于在长程抗凝方面尚未进行临床试验，因此目前尚不推荐用于长程抗凝治疗。多个研究表明NOACs可以替代华法林用于肺栓塞患者的长程抗凝治疗，在预防VTE复发及死亡方面并不劣于华法林，并且可以降低总体出血风险 达比加群酯 REMEDY和RESONATE研究 利伐沙班 EINSTEINExtension研究 阿哌沙班 AMPLIFYEXT研究,.,小结：NOACs在急性肺栓塞的应用.,特殊人群的抗凝药物选择,.,特殊人群的抗凝药物选择.,NOACs出血并发症的处理,5,.,NOACs出血并发症的处理 5.,出血严重程度的评估，以及严重和非严重出血的管理,2017美国心脏病学会（ACC）口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识,.,出血严重程度的评估，以及严重和非严重出血的管理2017美国心,逆转剂给药指导,2017美国心脏病学会（ACC）口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识,由于国内尚缺乏DOACs特异性拮抗剂，因此患者一旦发生出血事件，应立即停药，可考虑给予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等,.,逆转剂给药指导2017美国心脏病学会（ACC）由于国内尚缺,逆转剂种类及使用建议,2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol 2017;Dec 1.,.,逆转剂种类及使用建议2017 ACC Expert Cons,NOACs出血并发症决策总图,.,NOACs出血并发症决策总图.,谢 谢！,.,谢 谢！.,