抗菌药物临床应用的基本原则培训课件.ppt

抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物临床应用的基本原则,World Health Day 7 April 2011,Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrowAntimicrobial resistance is not a new problem but one that is becoming more dangerous; urgent and consolidated efforts are needed to avoid regressing to the pre-antibiotic era. Drug resistance is becoming more severe and many infections are no longer easily cured, leading to prolonged and expensive treatment and greater risk of death. Under the theme Combat Drug Resistance, WHO calls for urgent and concerted action to slow down the spread of drug resistance, limit its impact today and preserve medical advances for future generations. The world is on the brink of losing these miracle cures. For World Health Day 2011, WHO is introducing a six-point policy package to combat the spread of antimicrobial resistance.,抗菌药物临床应用的基本原则,2,World Health Day 7 April 201,Measures to combat drug resistance,WHO is publishing a policy package that sets out the measures governments and their national partners need to combat drug resistance. The policy steps recommended by WHO include:develop and implement a comprehensive, financed national plan 制定并实施广泛的全民筹资计划strengthen surveillance and laboratory capacity 加强监督和实验能力ensure uninterrupted access to essential medicines of assured quality 确保连续获取优质的重要药物regulate and promote rational use of medicines 规范和促进药物的合理使用enhance infection prevention and control 加强感染预防和控制foster innovation and research and development for new tools. 鼓励创新、研究、开发新产品。,抗菌药物临床应用的基本原则,3,Measures to combat drug resist,2011年世界卫生日：抵御耐药性,4月7日是世界卫生日，,今年世界卫生日的主题是“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。据相关资料显示，我国居民滥用抗生素的情况比较严重。滥用抗生素可使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。在医院里、在社区中，耐药性越来越强的各种“超级细菌”频繁出现，被喻为“随时可能发生爆炸的定时炸弹”。近两年来全球超级细菌呈现放大性增长，传播迅速，的确到了“今天不采取行动，明天就无药可用”的程度。目前，耐药性正变得愈发严重，很多传染病难以治愈，这导致治疗时间延长、费用昂贵，同时还使死亡风险上升。今年世界卫生日的主题为“抵御耐药性”。世卫组织呼吁采取紧急行动，减缓耐药性的蔓延、限制其现有影响并为后世子孙保存医疗进展。在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。后抗生素时代如果来临，人类感染上病菌之后，医生也束手无策，因为病菌已经强大到无药可医，等待人类的只有死亡。,抗菌药物临床应用的基本原则,4,2011年世界卫生日：抵御耐药性4月7日是世界卫生日，,今,各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍存在据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的2157全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57(个别高达97)，联合用抗菌药者占41国内门诊普通感冒患者中约75患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95,抗菌药物临床应用的基本原则,5,各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常,我国抗菌药物应用现状,1. 抗菌药物应用指征太松2. 过度应用为主要倾向 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应4. 利益驱使5. 抗生素自由购买6. 患方因素：,抗菌药物临床应用的基本原则,6,我国抗菌药物应用现状1. 抗菌药物应用指征太松抗菌药物临床,住院患者的抗菌药物使用率60%-90% 广谱抗生素和联合用药58% 住院药费占总额比例50% 我国ADR(药物不良反应) 死亡率20万人/年，其中40% 抗菌药物 我国3万儿童/年药物性耳聋，其中95% 氨基糖苷类,抗菌药物临床应用的基本原则,7,住院患者的抗菌药物使用率60%-90% 抗菌药物临床应用的,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,抗菌药物临床应用的基本原则,8,国内临床各类抗感染药,抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：（1）有无指征应用抗菌药物；（2）选用的品种及给药方案是否正确、合理。,抗菌药物临床应用的基本原则,9,抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、,抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。,抗菌药物临床应用的基本原则,10,抗菌药物治疗性应用的基本原则一、诊断为细菌性感染者，方有指征,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,抗菌药物临床应用的基本原则,11,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用,抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验（以下简称药敏）的结果而定。因此有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。,抗菌药物临床应用的基本原则,12,抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏,危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,抗菌药物临床应用的基本原则,13,危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,各种抗菌药物的药效学（抗菌谱和抗菌活性）和人体药代动力学（吸收、分布、代谢和排出过程）特点不同，因此各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的上述特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。,抗菌药物临床应用的基本原则,14,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药各种抗菌,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。在制订治疗方案时应遵循下列原则。,抗菌药物临床应用的基本原则,15,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点,（一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。,抗菌药物临床应用的基本原则,16,（一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。 抗菌,（二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。,抗菌药物临床应用的基本原则,17,（二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感,（三）给药途径：1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。,抗菌药物临床应用的基本原则,18,（三）给药途径：抗菌药物临床应用的基本原则18,2.抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。抗菌药物的局部应用只限于少数情况，例如全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗。,抗菌药物临床应用的基本原则,19,2.抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后,此情况见于治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药；包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物以及眼科感染的局部用药等。某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。,抗菌药物临床应用的基本原则,20,此情况见于治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药；包裹,（四）给药次数：为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次（重症感染者例外）。,抗菌药物临床应用的基本原则,21,（四）给药次数：为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶,(五）疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,抗菌药物临床应用的基本原则,22,(五）疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、,抗菌药物的联合应用,（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。,抗菌药物临床应用的基本原则,23,抗菌药物的联合应用（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一,1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。,抗菌药物临床应用的基本原则,24,1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。抗菌,5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合联合用药。通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。,抗菌药物临床应用的基本原则,25,5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量,抗生素分类：,A 繁殖期杀菌药：内酰胺类（青霉素类，头孢菌素类，头霉素类，硫霉素类等），万古霉素类。B 静止期杀菌药：氨基甙类，喹诺酮类，杆菌肽类，多粘菌素。C 快速抑菌药：氯霉素类，大环内酯类（红霉素），四环素类，林可霉素类。D 慢效抑菌药：磺胺类，环丝氨酸。,抗菌药物临床应用的基本原则,26,抗生素分类：A 繁殖期杀菌药：内酰胺类（青霉素类，头孢菌,联合用药的相互作用：,A+B=协同，即作用加强。A+C=拮抗，即效果降低。B+D=协同或无关。C+D=累加，即作用互补。A+D=累加或无关。C+B=累加或协同。,抗菌药物临床应用的基本原则,27,联合用药的相互作用： A+B=协同，即作用加强。A+C=拮,抗菌药物联合应用的结果,抗菌药物临床应用的基本原则,28,抗菌药物联合应用的结果协同作用112相加作用1+1=2无,抗菌药物协同的机制,两药的作用机制相同如SMZ-TMP两药的作用机制不同 青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染 内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐药菌群如抗结核药,抗菌药物临床应用的基本原则,29,抗菌药物协同的机制两药的作用机制相同如SMZ-TMP抗菌药,联合用药的条件,抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性,抗菌药物临床应用的基本原则,30,联合用药的条件抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为,临床常见的抗菌药物联合应用,抗菌药物临床应用的基本原则,31,临床常见的抗菌药物联合应用 抗菌药物临床应用的基本原则3,1.-内酰胺类与氨基糖苷类联合,20世纪40年代，人们发现青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎，之后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用。从理论上讲，作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成，两者均为杀菌剂，不同的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。另外，联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量，减低其肾毒性。,抗菌药物临床应用的基本原则,32,1.-内酰胺类与氨基糖苷类联合 20世纪40年代，,两种药物联用的浓度影响两者的相互作用，Zenliman等证实高于MIC (最小抑菌浓度)浓度的苯唑西林与次抑菌浓度的链霉素合用可明显增加细菌细胞内链霉素的摄入。当链霉素在高于MIC浓度时，苯唑西林的存在不能增加3H标记的链霉素的摄入，联用后只能产生相加作用。此外，对产氨基糖苷3-磷酸转移酶的粪链球菌而言，阿米卡星与青霉素联用产生拮抗作用，考虑与此时氨基糖苷类产生的抑菌作用有关。,抗菌药物临床应用的基本原则,33,两种药物联用的浓度影响两者的相互作用，Zenlima,然而，通过查阅文献我们也发现，并不是所有证据均支持这两种药物的联合应用，例如：Paul等对64个比较单用-内酰胺类与联用氨基糖苷类效果差异的随机临床试验进行综述，发现联合用药对治疗革兰阴性菌感染并无优势。,抗菌药物临床应用的基本原则,34,然而，通过查阅文献我们也发现，并不是所有证据均支持这两,2-内酰胺类与大环内酯类联合,-内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议，从药理学角度说，作为杀菌剂的-内酰胺类主要通过与位于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)紧密结合，干扰细菌细胞壁的合成，造成细胞壁的缺损，水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形，最终破裂溶解。因此-内酰胺类在繁殖期效果最好，细菌生长越活跃，需要合成的细胞壁越多，-内酰胺类就越能发挥作用；而大环内酯类为快速抑菌剂，主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成，使细菌处于静止状态，影响-内酰胺类的作用。,抗菌药物临床应用的基本原则,35,2-内酰胺类与大环内酯类联合 -内酰胺类与大环内,但在临床中，常常将-内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎(CAP)的一线用药。北美建议对所有因CAP住院患者的初步治疗均可采用-内酰胺类联合大环内酯类或氟喹诺酮类单药治疗。Woodhead研究了欧洲四个国家的CAP治疗指南，均建议使用第三代头孢菌素联合大环内酯类抗生素治疗严重社区获得性肺炎。,抗菌药物临床应用的基本原则,36,但在临床中，常常将-内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性,Martinez等研究了10余年来-内酰胺类基础上加用大环内酯类治疗方案与肺炎链球菌菌血症之间的关系，409名患者中共有238人接受了该方案治疗，经过多变量分析发现四个与死亡有关的独立因素，其中包括初期治疗中未加用大环内酯类抗生素。研究规模较大的为Gleason等共分析了12945位住院患者，发现最初治疗使用第二代头孢菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素联合大环内酯类或单独应用氟喹诺酮类三种治疗方案是降低死亡率的独立因素。,抗菌药物临床应用的基本原则,37,Martinez等研究了10余年来-内酰胺类基础上加用大环,在我国，中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南中，也将-内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施。然而，体外及动物试验中均显示了-内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用，至少非协同作用。,抗菌药物临床应用的基本原则,38,在我国，中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和,如何解释临床与体外、动物试验的差异呢？主要有以下几点：,(1)一些医学专家建议联合应用-内酰胺类与大环内酯类抗生素多是基于临床的回顾性研究，存在很多混杂因素，而良好设计、前瞻性、随机、双盲、临床对照研究几乎没有，这使得结果的可信度受到了质疑；而体外及动物试验同样存在一定的问题，如上面所述，检验临床药敏的方法较多，但同类方法在结果判定的标准上有所不同，这直接影响了联合作用的结果。Lalitagauri等研究了体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用，通过杀菌曲线判断协同、拮抗作用，发现两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关。因此，建立统一的联合药敏试验判定标准非常重要。,抗菌药物临床应用的基本原则,39,如何解释临床与体外、动物试验的差异呢？主要有以下几点：,(2)无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行，而体内则有很大不同，例如-内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量。此外，大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度。 (3)各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结果显示，大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一，肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例。我国社区获得性肺炎的病原学研究近期资料较少，但一般认为肺炎链球菌仍占第一位，非典型病原菌亦占有相当的比例。,抗菌药物临床应用的基本原则,40,(2)无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行,(4)大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用，如弥漫性泛细支气管炎的治疗。体外试验证明大环内酯类可减少致炎症细胞因子、内皮素的产生，抑制过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用。此外，大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调节作用。,抗菌药物临床应用的基本原则,41,(4)大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用，如弥漫,(5)大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，有助于-内酰胺类充分发挥杀菌作用。 考虑到两药可能存在拮抗现象，有些学者提出，如果对联合应用存在质疑，为慎重起见，可先应用杀菌剂-内酰胺类，再应用抑菌剂大环内酯类。究竟两种药物应用的先后顺序对相互作用有无影响呢？Ortega等发现在体外试验中，青霉素或头孢噻肟与红霉素联合对肺炎链球菌的相互作用依赖两种药物应用的顺序。,抗菌药物临床应用的基本原则,42,(5)大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，有,实验选择了三组肺炎链球菌，分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素均耐药菌，研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时三组菌均表现拮抗作用。当先给予-内酰胺类，2h后加用大环内酯类时，抗菌活性与单独应用-内酰胺类相似。先用红霉素，2h后给予青霉素时与单用红霉素效果相似。Johansen等研究发现在老鼠腹膜炎模型中，细菌接种后90min给予红霉素，1h后再给予青霉素，死亡率可明显升高，表现为拮抗作用。,抗菌药物临床应用的基本原则,43,实验选择了三组肺炎链球菌，分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉,体外试验还证明，对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌，大环内酯类与-内酰胺类联用不表现拮抗作用，但若为非红霉素诱导耐药链球菌，两药的拮抗作用仍然存在，考虑为诱导红霉素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对-内酰胺类杀菌作用的拮抗。 综上所述，在-内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响，仍需要进一步的研究，特别是体内试验中药物先后顺序的影响研究仍然非常欠缺，完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义。,抗菌药物临床应用的基本原则,44,体外试验还证明，对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球,3 联合应用酶抑制剂,细菌产生的-内酰胺酶可水解-内酰胺类抗生素，使-内酰胺环裂开而失去活性，是细菌产生耐药性的重要原因。因此，临床常将-内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解，同时扩大抗菌谱，增强抗菌活性。常用的酶抑制剂主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸，它们仅有微弱的内在抗菌活性，一般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性。酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制，抗菌活性也有所不同,若两者的药动学性质相近，有利于发挥协同抗菌作用。 此外，临床中还可见到一些其它酶抑制剂，如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏，与酶抑制剂西司他丁联合应用后，可因药物灭活量减少而取得良好效果。,抗菌药物临床应用的基本原则,45,3 联合应用酶抑制剂 细菌产生的-内酰胺酶可水解,4 两种-内酰胺类联用,-内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)发挥杀菌作用。同一种细菌中可存在多种PBPs，因此，当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥-内酰胺酶抑制剂作用时，可能会产生协同作用。Mainardi等-研究了针对肠球菌的两种-内酰胺类抗生素的协同作用。在50株临床分离粪肠球菌中，阿莫西林与头孢噻肟对大多数肠球菌表现出协同作用。有人推测协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和，4g/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和有关。阿莫西林与头孢曲松也在粪肠球菌感染的实验性心内膜炎中表现出协同作用-。,抗菌药物临床应用的基本原则,46,4 两种-内酰胺类联用 -内酰胺类抗生素主要作用于,相对于-内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用，两种-内酰胺类之间的协同作用很少见到，体外多显示无关或相加作用，拮抗作用有时也会看到。为避免作用机制相同的药物联用互相竞争作用靶位产生耐药，联合应用两种-内酰胺类抗生素时仍需慎重。,抗菌药物临床应用的基本原则,47,相对于-内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用，两种-,可能有效的抗菌药物联合应用(1),抗菌药物临床应用的基本原则,48,可能有效的抗菌药物联合应用(1)病原菌可能有效的抗菌药物联合,可能有效的抗菌药物联合应用(2),抗菌药物临床应用的基本原则,49,可能有效的抗菌药物联合应用(2)病原菌可能有效的抗菌药物联合,不合理联合用药的后果,使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗,抗菌药物临床应用的基本原则,50,不合理联合用药的后果使耐药菌株增多抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物预防性应用的基本原则,一、内科及儿科预防用药1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。,抗菌药物临床应用的基本原则,51,抗菌药物预防性应用的基本原则一、内科及儿科预防用药抗菌药物临,抗菌药物预防性应用的基本原则,3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫缺陷者），预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。4.通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。,抗菌药物临床应用的基本原则,52,抗菌药物预防性应用的基本原则3.患者原发疾病可以治愈或缓解者,二、外科手术预防用药,（一）外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。（二）外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。,抗菌药物临床应用的基本原则,53,二、外科手术预防用药（一）外科手术预防用药目的：预防手术后切,二、外科手术预防用药,1.清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群,抗菌药物临床应用的基本原则,54,二、外科手术预防用药1.清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部,二、外科手术预防用药,2.清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。,抗菌药物临床应用的基本原则,55,二、外科手术预防用药2.清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下,二、外科手术预防用药,3.污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。,抗菌药物临床应用的基本原则,56,二、外科手术预防用药3.污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液,二、外科手术预防用药,4.外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。,抗菌药物临床应用的基本原则,57,二、外科手术预防用药4.外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：,二、外科手术预防用药,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大（1500ml），可手术中给予第2剂。,抗菌药物临床应用的基本原则,58,二、外科手术预防用药给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5,二、外科手术预防用药,抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短（2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。,抗菌药物临床应用的基本原则,59,二、外科手术预防用药抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程,抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,一、肾功能减退患者抗菌药物的应用（一）基本原则：许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，而某些抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患者应用抗菌药物的原则如下。,抗菌药物临床应用的基本原则,60,抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则一、肾功能减,1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3.根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。,抗菌药物临床应用的基本原则,61,1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药,（二）抗菌药物的选用及给药方案调整：根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性，肾功能减退时抗菌药物的选用有以下几种情况。1.主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。2.主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。,抗菌药物临床应用的基本原则,62,（二）抗菌药物的选用及给药方案调整：根据抗菌药物体内过程特点,3.肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。,抗菌药物临床应用的基本原则,63,3.肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药,2、肾功能减退时剂量的调整依据,肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度,抗菌药物临床应用的基本原则,64,2、肾功能减退时剂量的调整依据肾功能损害程度抗菌药物临床应用,肾功能损害的程度,抗菌药物临床应用的基本原则,65,肾功能损害的程度肾功能试验正常值肾功能减退轻度中度重度内生肌,肾功能减退时抗菌药物的选用,1. 用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做TDM(Therapeutic Drug Monitoring,治疗药物监测)。氨基糖苷类、多黏(少用)4. 不宜应用四环素类(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸,抗菌药物临床应用的基本原则,66,肾功能减退时抗菌药物的选用1. 用正常剂量或剂量略减抗菌,肾功能减退时给药方案的调整,根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程度)调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量根据血药浓度监测结果调整,抗菌药物临床应用的基本原则,67,肾功能减退时给药方案的调整根据肾功能试验结果(反映肾功能损害,也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率(140年龄)标准体重(kg) - =内生肌酐清除率(男,ml/min) 血肌酐值(mg/dl) 72内生肌酐清除率(男) 0.85内生肌酐清除率（女）,抗菌药物临床应用的基本原则,68,也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率根据内生肌酐清除率调整,抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml),抗菌药物临床应用的基本原则,69,抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml)药物治疗浓度范,肾功能减退感染患者抗菌药物的应用,抗菌药物临床应用的基本原则,70,抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类氨苄西,二、肝功能减退患者抗菌药物的应用,肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。由于药物在肝脏代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明，根据现有资料，肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情,抗菌药物临床应用的基本原则,71,二、肝功能减退患者抗菌药物的应用 肝功能减退时抗菌药物的选用,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等,抗菌药物临床应用的基本原则,72,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反,(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏,抗菌药物临床应用的基本原则,73,(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时有肾功能,肝功能减退感染患者抗菌药物的应用,抗菌药物临床应用的基本原则,74,抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素庆大霉素万古霉素氧氟沙星按原,三、老年患者抗菌药物的应用,由于老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能也见减退，一旦罹患感染，在应用抗菌药物时需注意以下事项。,抗菌药物临床应用的基本原则,75,三、老年患者抗菌药物的应用由于老年人组织器官呈生理性退行性变,1.老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，由于药物自肾排出减少，导致在体内积蓄，血药浓度增高，容易有药物不良反应的发生。因此老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/31/2。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类的大多数品种即属此类情况。,抗菌药物临床应用的基本原则,76,1.老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的,2.老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征