抗菌药物临床应用理论和实践讲义课件.ppt

抗菌药物临床应用的理论与实践讲义,抗菌药物临床应用的理论与实践讲义抗菌药物临床应用的理论与实践讲义 抗菌药物的分类2020/11/32,抗菌药物临床应用的理论与实践讲义抗菌药物临床应用的理论与实践,抗菌药物的分类,2020/11/3,2,2020/11/32,按PK/PD分类,可将抗生素分为 1.时间依赖性药物：包括大多数内酰胺类 抗生素、林可霉素类； 2.浓度依赖性药物：包括氨基糖苷类、 氟喹诺酮类、二性霉素B等； 与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物： 如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药等。,2020/11/3,3,按PK/PD分类 可将抗生素分为2020/11/33,（一）时间依赖性抗菌药物,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更强的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。最好的疗效评价参数是：TMIC,2020/11/3,4,（一）时间依赖性抗菌药物 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关2,（二）浓度依赖性抗生素,影响其疗效的主要是药物的浓度，而与其作用时间关系不密切。对于此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。最好的疗效评价参数是：AUC/MIC90 和Cmax/MIC90 对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰氏阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用(MPC)。,2020/11/3,5,（二）浓度依赖性抗生素 影响其疗效的主要是药物的浓度，而,各类抗菌药物的 抗菌特点,2020/11/3,6,2020/11/36,内酰胺类抗菌药物,2020/11/3,7,内酰胺类抗菌药物2020/11/37,青霉素类,（一）天然青霉素类 （二）耐酶青霉素 （三）广谱青霉素,2020/11/3,8,青霉素类 （一）天然青霉素类 2020/11/38,（一）天然青霉素类,代表 青霉素G特点：1杀菌作用强，毒性小；2除G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及 螺旋体有效；3窄谱，对肠道阴性菌无效；4口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶；5约80%金葡菌对其不同程度耐药；6有过敏反应，严重者发生过敏性休克。,2020/11/3,9,（一）天然青霉素类代表 青霉素G2020/11/39,（二）耐酶青霉素,包括甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。 特点 耐酶，对-内酰胺酶稳定，主要应用 于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。,2020/11/3,10,（二）耐酶青霉素 包括甲氧西林、苯唑西林、双氯西,（三）广谱青霉素,1氨基青霉素 主要有氨苄西林、阿莫西林特点：对青霉素G敏感菌的作用与青霉素相似对G-杆菌作用超过青霉素G（目前耐药菌多，值得注意）；对肠球菌有效；不耐酶，对产-内酰胺酶的金葡菌无效；绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。,2020/11/3,11,（三）广谱青霉素 1氨基青霉素 主要有氨苄西林、阿莫西林2,2羧基青霉素 主要有羧苄西林、替卡西林特点： 抗菌谱与氨基青霉素相似，略逊于氨基青霉素，但对铜绿假単胞菌有一定抗菌作用。3磺基青霉素 主要有磺苄西林特点：抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用略强于羧苄西林。,2020/11/3,12,2羧基青霉素 主要有羧苄西林、替卡西林2020/11/31,4酰脲类青霉素 包括呋苄西林、 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林； 目前认为是临床应用最有价值的一类 青霉素。 在国内/省内广泛应用的是哌拉西林。,2020/11/3,13,4酰脲类青霉素 包括呋苄西林、2020/11/313,特点：（1）抗菌谱广；（2）抗菌作用强；（3）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林；（4）对常见的敏感性G-杆菌作用相似或优于氨苄西林；（5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用；（6）具有较好的膜穿透作用；（7）与PBP-1、PBP-2及PBP-3均有较强结合作用；（8）对-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其它类青霉素。,2020/11/3,14,特点：2020/11/314,头孢菌素类,迄今已有四代头孢菌素,2020/11/3,15,头孢菌素类 2020/11/315,I代特点：1G+抗菌作用强： 代代III代2对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定性：代代III代3对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定4对绿脓杆菌与厌氧菌无效5有不同程度的肾毒性 其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。优点：（1）对G+抗菌活性相对最高； （2）等克分子浓度时血清浓度最高； （3）半衰期最长，约2小时，每日两次应用即可。 （其他药物约1/2小时）； （4）剂量相对应用较少。 缺点：肾毒性相对较高，但较头孢II号为低。,2020/11/3,16,I代特点：2020/11/316,代特点：1提高了对阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留 抗菌活性，作用比III代头孢菌素强， 但不如第一代4对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5对绿脓杆菌，肠球菌无效6肾毒性比代头孢菌素低,2020/11/3,17,代特点：2020/11/317,代特点：1.对G阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定2.有强大抗阴性杆菌作用，明显代代3.抗菌谱扩大，对铜绿假単胞与厌氧菌有不同程度作用4对+球菌抗菌作用不如代和代5体内分布广，组织通透较好,2020/11/3,18,代特点：2020/11/318,第三代头孢菌素,2020/11/3,19,第三代头孢菌素 2020/11/319,第四代头孢,IV代头孢菌素主要包括： 头孢吡肟 （cefepime）头孢匹罗 （cefpirome）IV代特点：1.对G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；2.对G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3.穿透细胞膜能力强；4.对-内酰胺酶相当稳定，对ESBLs菌株可能 有一定抗菌活性。,2020/11/3,20,第四代头孢 IV代头孢菌素主要包括： 2020/11/320,其他内酰胺类抗生素,头霉素类抗生素碳青霉烯类及青霉烯类抗生素单环内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂氧头孢烯类抗生素,2020/11/3,21,其他内酰胺类抗生素头霉素类抗生素2020/11/321,碳青霉烯类抗生素的分类,MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，（methicillin-resistant S. aureus）摘自Shah PM, Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538542; Thomson KS, Smith Moland E J Antimicrob Chemother 2004;54:557562; Mouton JW et al Clin Pharmacokinet 2000;39:185201.,高效低耐药,2020/11/3,22,第1类第2类厄他培南亚胺培南CS-023(研究阶段)碳青霉,单环内酰胺类抗生素,氨曲南和卡芦莫南特点：对G菌作用强对多种质粒介导和染色体介导的内酰胺酶稳定不良反应少而轻微（皮疹、瘙痒、胃肠不适等）与青霉素和头孢菌素类交叉过敏反应发生率低对肠杆菌科细菌有良好抗菌活性 包括大肠杆菌、变形杆菌属、伤寒副伤寒杆菌、鼠伤寒杆菌、志贺氏菌属、沙雷氏菌属、产气杆菌、阴沟杆菌等均；对铜绿假单孢菌也有很好的抗菌活性，但逊于头孢他啶。所有的 G球菌对其耐药，不动杆菌、军团菌属，产碱杆菌和各种厌氧菌对其敏感性差，甚至耐药。主要用于治疗G性需氧菌所致的感染 如败血症、呼吸道感染、腹腔内感染、妇科感染、皮肤软组织感染。对敏感菌所致肾盂肾炎和膀胱炎的有效率接近100。,2020/11/3,23,单环内酰胺类抗生素氨曲南和卡芦莫南2020/11/32,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）抗菌作用：广谱抗生素，但稳定性很差，抗菌作用机制与内酰胺类抗菌素相同，对多数肠杆菌科细菌敏感性差，对G和G球菌敏感性较好，对某些厌氧菌有一定作用，铜绿假单孢和肠球菌对其耐药。抑酶作用：主要对金葡菌和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、奇异变形杆菌和脆弱拟杆菌所产生的染色体介导的内酰胺酶有快速抑制作用，可使氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、头孢噻啶、头孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌谱变广，作用增强，产生协同作用。,2020/11/3,24,内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）2020/11/324,内酰胺酶抑制剂,舒巴坦（青霉烷砜）抗菌作用：稳定性很好，半衰期长（100h），对淋球菌和脑膜炎双球菌有较强的抗菌活性；对不动杆菌有良好抗菌作用；对其他细菌作用很差。抑酶作用：对金葡菌和多数G菌产生的内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用；青霉素类和头孢菌素类抗生素联合舒巴坦有协同抗菌作用,2020/11/3,25,内酰胺酶抑制剂舒巴坦（青霉烷砜）2020/11/32,内酰胺酶抑制剂,三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）抑酶作用：有较强的抑酶作用，优于克拉维酸和舒巴坦，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用。抗菌作用：仅有微弱的抗菌活性,2020/11/3,26,内酰胺酶抑制剂三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）2020/,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,羟氨苄青霉素+棒酸（2：1） Augmentine 安美汀氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn 优立新替卡西林 /棒酸 timentin 特美汀头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜 舒普深哌拉西林+三唑巴坦 特治星,2020/11/3,27,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂 羟氨苄青霉素+棒,氨基糖苷类,2020/11/3,28,2020/11/328,氨基甙类共同特点,1.以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，碱性环境中作用最好 , 缺氧情况下难达良好效果。3.被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以 丁胺卡那稳定性最好。4.不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。,2020/11/3,29,氨基甙类共同特点1.以抗G-菌和金葡菌为特点的静止,喹诺酮类,2020/11/3,30,喹诺酮类2020/11/330,抗菌作用机制 抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。特点：1.菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；2.某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、支原体、衣原体等）也有良好作用；3.细菌突变耐药发生率低；4.体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度；5.口服吸收好，半衰期长，应用方便；6.部分品种具有抗结核菌作用；,2020/11/3,31,抗菌作用机制2020/11/331,关于呼吸喹诺酮,上世纪90年代上市10余种药物中有些种除保留了氟喹诺酮类的抗G杆菌活性，其抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，并且对多数非典型病原体亦具良好活性，因而被称为呼吸喹诺酮。 主要有莫西沙星、左氧氟沙星、 吉米沙星。,2020/11/3,32,关于呼吸喹诺酮 上世纪90年代上市10余种药物中有,大环内酯类,2020/11/3,33,大环内酯类2020/,大环内脂类抗菌药物特点： 1.属窄谱抗生素； 2.本属内存在不完全交叉耐药性； 3.碱性环境内作用强； 4.组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用； 5.多由胆汁排泄； 6.毒性低，胃肠道反应，静脉炎。,2020/11/3,34,大环内脂类抗菌药物特点：2020/11/334,其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性， 对下列病原菌具有体外抗菌活性：G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌其他肠道病原菌细胞内微生物,2020/11/3,35,其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性，2020/11/33,林可霉素和克林霉素,化学结构与大环内脂类不同，但作用机制和抗菌谱类似。克林霉素是以氯离子取代林可霉素分子中第七位的羟基半合成而得的衍生物，抗菌作用和临床疗效均优于林可霉素；两药抗菌谱相同，细菌对两药完全交叉耐药；克林霉素较林可霉素的抗菌作用强48倍；本类药物的主要特点是对各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、脆弱类杆菌和其它类杆菌属、梭杆菌属以及大多数放线菌属具有良好的抗菌活性；对金葡菌（包括产酶株）、表葡、溶链、肺炎链球菌和草链具有较强的抗菌活性；对G杆菌如白喉杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌、努卡菌属也有较好的作用；,2020/11/3,36,林可霉素和克林霉素化学结构与大环内脂类不同，但作用机制和抗菌,对难辨梭菌、肺炎支原体等及其它衣原体耐药；在大多数组织、胸腹水、唾液、痰液中都可达到有效水平，在骨组织中的浓度尤其高；主要用于各种厌氧菌和金葡菌等G+菌所致感染与甲硝唑相仿，本类药物尤其是克林霉素，可用以治疗类杆菌属感染。包括类杆菌败血症、吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厌氧菌感染；也可替代青霉素和甲硝唑治疗牙周性颌面部感染；主要不良反应：胃肠道反应，腹泻和伪膜性肠炎，口服比注射给药多见；特别注意：虽然可以减少腹部手术的厌氧菌感染，但可能引起伪膜性肠炎，因此不宜作为手术后预防用药，尤其是腹部手术患者的用药。,2020/11/3,37,对难辨梭菌、肺炎支原体等及其它衣原体耐药；2020/11/3,多肽类抗生素 糖肽类 多粘菌素类,2020/11/3,38,多肽类抗生素2020/11/338,糖肽类,万古霉素1.作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成2.特点对耐药金葡菌高度有效；有较强的抗厌氧菌的作用；血清半衰期较长（6小时）,以原形自肾脏排出；有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性,2020/11/3,39,糖肽类万古霉素2020/11/339,替考拉宁 特点对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性；具有抗厌氧菌活性；良好的组织渗透性；90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给予负荷剂量；良好的耐受性和安全性；灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）,2020/11/3,40,替考拉宁2020/11/340,多粘菌素类,多粘菌素B和多粘菌素E前者抗菌活性优于后者 高度敏感：大肠杆菌，肠杆菌属，克雷伯菌属， 铜绿假单孢菌； 敏感：沙门氏菌属，志贺氏菌属，流感杆菌， 百日咳杆菌，不动杆菌属，军团菌，霍乱弧菌； 属于窄谱抗菌素 所有的G+性菌对其耐药。 其它耐药者还有脆弱类杆菌，变形杆菌属，沙雷 菌属等。 作用机制 主要作用于细菌细胞膜，使细胞内重要物质外漏； 其次影响核糖体的功能，为慢效杀菌剂。,2020/11/3,41,多粘菌素类多粘菌素B和多粘菌素E2020/11/341,四环素类,四环素类为广谱抗生素，其抗菌谱包括化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、李斯特菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌、大肠杆菌、产气杆菌、痢疾杆菌、沙门杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、淋球菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体等。 四环素抗菌作用的强弱依次为：米诺环素 多西环素美他环素金霉素四环素土霉素 四环素类药物间存在密切的交叉耐药性。 目前，四环素类主要应用于立克次体、衣原体、支原体、回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路、及皮肤软组织等部位的感染。,2020/11/3,42,四环素类 四环素类为广谱抗生素，其抗菌谱包,四环素类药物的主要不良反应有：（1）消化道反应（2）肝损害（3）肾损害：正常应用无不良反应，对肾功能 不全者可加重肾损害。（4）影响牙齿和骨发育（5）局部刺激（6）过敏反应（7）菌群失调：四环素类引起菌群失调较为多见，轻者引起维生素不足，也常可见到由于白色念珠菌和其它耐药菌所引起的二重感染。难辨梭菌性假膜性肠炎也可发生。,2020/11/3,43,四环素类药物的主要不良反应有：2020/11/343,磺胺药,磺胺药自1933年试用于临床至今已有50多年历史，近年来虽然有较多的化学合成药问世，但由于磺胺药治疗某些感染性疾病仍具有良好的疗效，且使用方便，价格低廉，故在抗感染的药物中仍占有一定地位。 作用机制：磺胺药在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻断了PABA作为原料合成四氢叶酸的过程，后者是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸（DNA）的必需物质，因此抑制了细菌的蛋白合成。,2020/11/3,44,磺胺药 磺胺药自1933年试用于临床至今已有,磺胺甲恶唑和磺胺嘧啶 抗菌作用：对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌有良好的抗菌作用；炭疽杆菌、破伤风杆菌以及部分李斯德菌属对本品多呈现敏感性；淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌对本品大多呈现敏感；对嗜肺军团菌也具有抗菌作用；对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等的抗菌作用在菌株间差异甚大，敏感及耐药菌株均存在。,2020/11/3,45,磺胺甲恶唑和磺胺嘧啶2020/11/345,复方磺胺甲恶唑（ SMZTMP ） 作用机制：SMZ与TMP有协同抑菌和杀菌作用，即SMZ和TMP分别作用于二氢叶酸合成酶和还原酶，双重阻断细菌叶酸合成的第一、二步，从而干扰了细菌蛋白的合成。体外试验当SMZ和TMP的配比为20：1时，可获得最佳的协同抗菌效果。 抗菌作用：对大肠杆菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根杆菌、志贺菌属、伤寒杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活性，尤其对大肠杆菌、流感杆菌、金葡菌的抗菌作用较单用磺胺药强48倍，但对葡萄球菌仅有抑菌作用。此外对霍乱弧菌、软下疳嗜血杆菌、类鼻疽假单胞菌、洋葱假单胞菌、脑膜败血性黄杆菌、诺卡菌属、沙眼衣原体等亦具有良好作用。 甲氧苄啶和磺胺甲恶唑的协同作用在对两者单剂敏感的 细菌中较为突出。,磺胺药,2020/11/3,46,磺胺药2020/11/346,临床应用 复方磺胺甲恶唑（SMZTMP）的抗菌作用较单用磺胺药 者强，扩展了抗菌谱，临床应用范围扩大。用于下列感染的治疗：（1）尿路感染；（2）呼吸系统感染（3）伤寒和其他沙门氏菌属感染（4）肠道感染（5）小儿急性中耳炎（6）卡氏肺孢子菌病，为目前治疗该病的主要选用药物（7）奴卡氏菌病 具有肯定疗效（8）其他感染流脑的预防，布鲁菌属及不典型 分支杆菌感染的选择药物,2020/11/3,47,临床应用2020/11/347,其他重要抗菌药物,2020/11/3,48,其他重要抗菌药物2020/11/348,利奈唑胺,通过阻止功能性起始复合物形成而抑制蛋白的 合成对G+球菌的抗菌活性与万古霉素相似，对VISA及VRE有效 -MRSA(including VISA) -PRSP(青霉素耐药肺炎链球菌 ) -VRE(耐万古霉素肠球菌)口服具有良好的生物利用度对G-杆菌的体外抗菌活性很弱，细菌跨膜蛋白介导的主动外排增加是G-杆菌耐药的主要机制,2020/11/3,49,利奈唑胺通过阻止功能性起始复合物形成而抑制蛋白的2020/1,利奈唑胺临床应用中需要注意的主要问题,需要特别注意的不良反应 -骨髓抑制 -神经病变：视神经炎 -乳酸酸中毒与肾上腺素能和5-羟色胺能药物的相互作用出现耐药,2020/11/3,50,利奈唑胺临床应用中需要注意的主要问题需要特别注意的不良反应,首个甘氨酰胺环抗生素：替加环素,Tigecycline（替加环素）商品名：Tygacil，Wyeth具有广谱抗菌活性 -对MRSA、VRE有较好的体外抗菌活性 -对绝大数G-杆菌具有较好活性，目前认为该药是不动杆菌目标治疗的首选药物 -对假单胞菌的抗菌活性较差抗菌活性不受目前常见耐药机制的影响FDA批准的适应症为复杂皮肤软组织感染及腹腔感染治疗肺部感染的临床疗效还在观察探讨,2020/11/3,51,首个甘氨酰胺环抗生素：替加环素Tigecycline（替加环,磷霉素,1972年研制成功，1980年应用于临床；作用于细菌细胞壁合成的早期广谱抗菌作用 对葡萄球菌属、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等具较高的抗菌活性；对铜绿假单孢菌、产气杆菌属、肺炎杆菌以及链球菌和部分厌氧菌也具一定活性；但较青霉素类和头孢菌素类抗生素为差；与其他抗生素间无交叉耐药性；组织分布广泛，肾组织浓度最高，可透过血脑屏障，半衰期为1.52.0h；不良反应轻微，未见肝、肾及血液系统毒性反应,2020/11/3,52,磷霉素1972年研制成功，1980年应用于临床；2020/1,磷霉素,口服用药主要治疗敏感菌所致的轻中度 感染；严重感染需大剂量静脉用药 与内酰胺类、氨基糖苷类等合用，治疗G杆菌败血症、骨髓炎、肺部感染、脑膜炎等严重感染； 与万古霉素、利福平或大环内酯类联合用于治疗金葡菌等G菌所致严重感染。 磷霉素使用安全，耐受性好。,2020/11/3,53,磷霉素口服用药主要治疗敏感菌所致的轻中度2020/11/35,用药间隔时间和剂量选择 临床实践中的两个理论问题,2020/11/3,54,用药间隔时间和剂量选择2020/11/354,（一）时间依赖抗菌素 与TMIC,2020/11/3,55,（一）时间依赖抗菌素 2020/11/355,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T MIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,2020/11/3,56,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MI,血清浓度大于 MIC时间(TMIC),大于 MIC : 杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于 MIC : 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长,抗生素浓度,时间,MIC,T MIC = 血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达,2020/11/3,57,血清浓度大于 MIC时间(TMIC)抗生素浓度时间MICT,T MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关性,2020/11/3,58,T MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50% .研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070% ，则认为其疗效是很满意的。,2020/11/3,59,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T MIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,2020/11/3,60,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MI,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50% .研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070% ，则认为其疗效是很满意的。,2020/11/3,61,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方,（二）抗菌药物 防突变浓度,2020/11/3,62,（二）抗菌药物 防突变浓度2020/11,抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗；,2020/11/3,63,抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗2020/11/3,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。,2020/11/3,64,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，,MPC的理论依据,细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。,2020/11/3,65,MPC的理论依据 细菌产生耐药必须满足两个条件：2020/,目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。 MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。,2020/11/3,66,目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变,2020/11/3,67,2020/11/367,2020/11/3,68,2020/11/368,经验治疗,2020/11/3,69,经验治疗2020/11/369,抗菌药物使用,2020/11/3,70,抗菌药物使用YY目标性NY经验性NN预防性明确致病菌存在感染,经验治疗,经验治疗是临床上应用得最多、最普遍、也是问题最多的一种方法。概念： 经验治疗不是仅凭个人以往的经验使用药物，而是需要建立在流行病学资料和依据循证医学原则，加上详细的搜集临床资料和周密的病情分析判断的基础上，是相对于针对致病微生物和根据药敏结果选用抗菌药物的治疗而言的。,2020/11/3,71,经验治疗 经验治疗是临床上应用得最多、最普遍、也是,实施要点：1.判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2.参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3.采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4.剂量要足够，用药间隔应合理；5.一旦获得细菌学诊断即改用针对性的抗生素。,2020/11/3,72,实施要点：2020/11/372,重症感染的初始治疗 与抗菌药物的降阶梯使用,2020/11/3,73,重症感染的初始治疗2020/11/373,传统的治疗方案,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,2020/11/3,74,传统的治疗方案先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗,新的治疗方案,早期恰当强有力的抗生素治疗,短疗程在可能情况下降阶梯,2020/11/3,75,新的治疗方案早期恰当强有力的抗生素治疗 短疗程2020/11,降阶梯治疗的意义,坚持初始经验治疗的“覆盖”原则的有力保证提高重症感染抗菌药物治疗的效果减少耐药率优化抗生素治疗的重要策略之一,2020/11/3,76,降阶梯治疗的意义坚持初始经验治疗的“覆盖”原则的有力保证20,MDR时代院内感染的诊断和治疗,2020/11/3,77,MDR时代院内感染的诊断和治疗2020/11/377,MDR,多重耐药菌(multiple drug resistant bacteria)是指有多重耐药性的病原菌。 多重耐药菌定义为,一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类中的三种。 常见多重耐药菌包括：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）细菌、对碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药的不动杆菌(CR-AB)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐药结核分枝杆菌等。,2020/11/3,78,MDR 多重耐药菌(multiple drug re,MDR感染风险的评估,2020/11/3,79,MDR感染风险的评估2020/11/379,1. Boyce JM. et la. Clin Updates Infect Dis. 2003;6:1-6,导致院内MRSA感染升高的危险因素,既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类长期住院ICU患者严重基础疾病皮炎，如湿疹烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品,2020/11/3,80,1. Boyce JM. et la. Clin Updat,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气,1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,2020/11/3,81,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)1.Kang CI,鲍曼不动杆菌定植住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染,1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.2.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,2020/11/3,82,鲍曼不动杆菌定植1.Anunnatsiri S et al.,粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗,Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素,2020/11/3,83,粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3)Tumbarello,84,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不但能帮助我们做好院感防控工作，还有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,2020/11/3,84,84细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(14天),核心目标：挽救生命针对可能的致病菌，结合临床表现能单药的就单药，单药无法解决问题的， 选择有协同作用的药物联合治疗,MDR感染治疗原则,2020/11/3,85,核心目标：挽救生命MDR感染治疗原则2020/11/385,抗耐药球菌的药物,糖肽类 - 万古霉素 - 替考拉宁恶唑烷酮类：利奈唑胺甘氨酰胺环抗生素：替加环素链阳霉素类：奎奴普丁/达福普丁 Quinupristin/Dalfopristin脂肽类：达托霉素（Daptomycin）,2020/11/3,86,抗耐药球菌的药物糖肽类2020/11/386,MRSA高危患者的经验性治疗,重症感染患者已接受抗G-菌治疗接受侵入性监测或治疗使用呼吸机5天吸毒免疫功能低下生活在护理院或90天内有住院经历所在社区流行MRSA分泌物涂片见G+菌,2020/11/3,87,MRSA高危患者的经验性治疗重症感染患者2020/11/38,耐万古霉素肠球菌感染,替考拉宁替加环素（Tigecycline）达托霉素（Daptomycin） 每日一次：4mg/kg/d 30min内静脉点滴 副反应：便秘、恶心、静脉炎、头痛、腹泻、皮疹、肌痛、无力、肌酸磷酸肌酶升高（药物性肌病）,2020/11/3,88,耐万古霉素肠球菌感染替考拉宁2020/11/388,耐万古霉素肠球菌感染,奎奴普丁/达福普丁 -7.5mg/kg，加入5%葡萄糖水，iv 60min Q12h-8h -静脉炎发生率高、关节痛、肌痛、恶心利奈唑胺（斯沃） -600mgQ12h（iv、oral） -副反应：腹泻、头痛、恶心呕吐、便秘、皮疹 -血小板减少,2020/11/3,89,耐万古霉素肠球菌感染奎奴普丁/达福普丁2020/11/389,产生ESBLs细菌可能敏感的药物,最常见于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌碳青霉烯类； 内酰胺类抗生素/酶抑制剂， 其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦 活性较好；根据药敏选择 内酰胺以外的抗生素；替加环素,2020/11/3,90,产生ESBLs细菌可能敏感的药物 最常见于大肠埃希氏菌和,泛耐药肠杆菌科细菌的抗菌药物选择,多黏菌素 参考最低抑菌浓度 MIC 2g/ml 时可能有效替加环素 2S; 4I; 8R,2020/11/3,91,泛耐药肠杆菌科细菌的抗菌药物选择多黏菌素2020/11,不动杆菌可能敏感的抗菌药物,碳青霉烯类头孢菌素或广谱青霉素及其与酶抑制剂 复合制剂氨基糖苷类甘氨酰四环素类 替加环素,2020/11/3,92,不动杆菌可能敏感的抗菌药物碳青霉烯类202,MDR不动杆菌的抗菌素选择,单药：黏菌素，替加环素两药联用亚胺培南+多粘菌素B（或妥布霉素）多粘菌素B+利福平舒巴坦+亚胺培南（或美罗培南）利福平+亚胺培南（或妥布霉素或多粘菌素B）舒巴坦+利福平（或多粘菌素B或多西环素或曲伐沙星）？三药联合亚胺培南+多粘菌素B+利福平亚胺培南+妥布霉素+利福平,2020/11/3,93,MDR不动杆菌的抗菌素选择单药：黏菌素，替加环素2020/1,铜绿假单胞菌可能敏感的药物,青霉素族 羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制剂的复合制剂；头孢菌素族 ，IV代头孢：如头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦纳、头孢吡肟等；不典型-内酰胺类（单环类），如氨曲南；碳青霉烯类：如泰能、美平等；氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；,2020/11/3,94,铜绿假单胞菌可能敏感的药物青霉素族 羧基青霉素：,95,铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,2020/11/3,95,95铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星,铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯+磷霉素,亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率70%,有