免疫抑制剂的临床应用培训课件.ppt

免疫抑制剂的临床应用,免疫抑制剂的临床应用,免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）环磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤 Methothraxate MTX莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SSZ羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW青霉胺 D-penicillamine 金制剂 AuranofinTNFa阻滞剂 Etanercept InfliximabIL1受体拮抗剂甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）,免疫抑制剂的临床应用,2,免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）免疫抑制剂的临床应用,免疫抑制剂的临床应用,弥漫性结缔组织病 甲强龙、CYC、AZA、CyS、 MMF、LEF、雷公藤炎症性关节病 MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra,免疫抑制剂的临床应用,3,免疫抑制剂的临床应用弥漫性结缔组织病免疫抑制剂的临床应用3,免疫抑制剂的主要作用,一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖LEF A771726 二氢乳清酸脱氢酶 嘧啶核苷酸MTX 二氢叶酸还原酶 嘌呤核苷酸 胸腺嘧啶合成酶 嘧啶核苷酸MMF 霉酚酸脂 AZA 腺苷及嘌呤核苷酸CYC 醛磷酰胺 DNA合成,人体,人体,免疫抑制剂的临床应用,4,免疫抑制剂的主要作用一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖人体人,免疫抑制剂的主要作用,二、抑制细胞因子CyS IL-2TNF阻滞剂 TNFaIL-1Ra IL-1金制剂 IL-1三、其它,免疫抑制剂的临床应用,5,免疫抑制剂的主要作用二、抑制细胞因子免疫抑制剂的临床应用5,免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点,延缓疾病的病情进展起效时间在6周以后，疗程至少3月低度免疫炎症反应持续停药复发多有不良反应,免疫抑制剂的临床应用,6,免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点延缓疾病的病情进展免,CYC治疗145例LN（一）NIH,145LN,CYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P） 疗程117月,92例（63.4%）完全或部分缓解,53例未能缓解,17例继活动性病变,26例进入肾病末期,5例治疗期间死亡,5例失访,Arlh&Rheum 2002,46(4)=9951002,免疫抑制剂的临床应用,7,CYC治疗145例LN（一）NIH,92例缓解LN接受的免疫抑制剂（二）NIH,完全缓解部分缓解(n=73)(n=19)CYC(p)或CYC(p)+MP(p) 51(70%)11(58%)MP(p)22(30%)8(42%),免疫抑制剂的临床应用,8,92例缓解LN接受的免疫抑制剂（二）NIH完全缓解,92*例达到缓解的LN病人的转归（三）（NIH）,Arth&Rheum 2002,46(4):9951002,* 共145例*ESRD终未期肾病,完全缓解部分缓解（n=73)(n=19)复发29(39.7%)12(63.2%)治疗方案(1) CYC(p) 伴或不伴MP126(2)其它IST54(3)强的松41(4)无治81ESRD*3(10.3%)8(42%),免疫抑制剂的临床应用,9,92*例达到缓解的LN病人的转归（三）（NIH）Arth&R,55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK）,强的松（1mg/kg/日，口服，递减）及CYC（1mg- 2mg/kg/日， 口服），6-9月后改CYC为AZA（50mg-100mg/日，口服）， 疗程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人达到缓解，1人 死亡。 追查期平均达48个月时有21个病人（41%）有肾病复发，其 中76%是DPGN。 复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。 不良反应：月经减少或停经43%，带状疱疹18%，严重感染 11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）,Arth&Rheum 2002,46(6):10031013,免疫抑制剂的临床应用,10,55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK） 强的松（1mg,AZA治疗增殖性LN的长期疗效 挪威,方法：26例SLE（1978-1993）伴LN 强的松+ AZA 2.5mg/kg/日 疗程 53月 追查 119月结果：生存率 5年 96% 肾生存率 5年 92% 10年 91% 10年 87% 15年 82% 15年 87%结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似 Rheumatology 2000,39:969973,免疫抑制剂的临床应用,11,AZA治疗增殖性LN的长期疗效 挪威方法：26例SLE（1,大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮,方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效， LEF 100mg/日3天 40mg/日3月 20mg/日维持结果：补体升高 血肌苷下降 3月后30%病人缓解结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效 国外报道,免疫抑制剂的临床应用,12,大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮方法：20例SLE伴活动,爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）,方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天 0.6mg-0.8mg/kg/日 7天 20mg/日 3月结果：服药2个月后尿蛋白下降 （7.354.73 3.79 1.58 p0.05) ANA及抗dsDNA滴度下降（p0.05)不良反应：22例脱发 4例胃肠反应，其中1例退出治疗 1例白细胞降低结论：爱若华治疗LN有效,免疫抑制剂的临床应用,13,爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）方法：爱若华 0.8,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较（南京）(一）,方法：MMF组（n=23） MMF 1.0-1.5/日（分次） 强的松 10mg-30mg/日 口服 CYC组（n=23） CYC 0.75mg/m2 IV 每月 甲基强的松龙 0.5-1.0/日 IV3天 强的松 0.8mg/kg/日 口服 疗程6个月,免疫抑制剂的临床应用,14,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较（南京）(一）方法：,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN,疗效* MMF与CYC两组在治疗后的尿蛋白量，红细胞，肾功能均较治疗前的改善，两组改善程度大致相似* MMF与CYC两组在免疫指标，球蛋白血症，ANA、抗dsDNA项目上，MMF组在治疗后改善度较CYC组治疗后的改善度明显（p 0.05),免疫抑制剂的临床应用,15,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN疗效免疫抑制剂的临床应用15,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）,肾病理MMF(n=15)CYC(n=12)治疗前治疗后治疗前治疗后细胞浸润66.7075.025.0(10细胞)IC沉积73.36.683.333.3肾小球坏死73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月体73.333.358.333.3活动性指数16.47.84.0 2.012.3 4.06.4 3.0慢性指数1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3,免疫抑制剂的临床应用,16,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）肾病理MMF(n=1,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的安全性（四）,MMF(%)CTX(%)胃肠道反应26.143.5呕吐8.743.5腹胀13.00 腹泻4.30感染17.430.4 肺炎8.78.7结核04.3中耳炎04.3带状疱疹8.721.7白细胞下降08.7肾脏病与透析肾移植杂志2000,9:3-8,免疫抑制剂的临床应用,17,骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的安全性（四）MMF(,LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率,012月024月LEF7782%SSZ73%60% Scand J Rheum 2001,30(3):13542,免疫抑制剂的临床应用,18,LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率012月0,LEF/SSZ治疗RA的X线改善率,06月 024月 LEF PL SSZ LEF SSZ PL-SSZ n 91 60 77 28 27 10变差 29 47 21 39 37 60不变 68 50 75 4 7 10改善 3 3 4 57 63 40变差 Larseu score0 不变0 改善0 Scand J Rheum 2001,30(3):13542,免疫抑制剂的临床应用,19,LEF/SSZ治疗RA的X线改善率,LEF和MTX治疗RA的疗效（一年）,LEFMTX对症组n=182 n=182 n=11820%ACR有效率524626LEF V.S. 对症组 p0.0001MTX V.S. 对症组 p0.0001LEF V.S. MTX p=0.2054 Weaver A et al: Symposium at EULA 98,免疫抑制剂的临床应用,20,LEF和MTX治疗RA的疗效（一年）LEFMTX,RA的LEF及MTX的联合治疗的疗效,Arthritis & Rheuma 2002,免疫抑制剂的临床应用,21,RA的LEF及MTX的联合治疗的疗效Arthritis &,非特异性免疫,特异性免疫,炎症反应中的细胞因子网络,免疫抑制剂的临床应用,22,非特异性免疫特异性免疫炎症反应中的细胞因子网络免疫抑制剂的临,滑膜炎中的细胞因子网络,免疫抑制剂的临床应用,23,滑膜炎中的细胞因子网络免疫抑制剂的临床应用23,免疫抑制剂的临床应用培训课件,Etanercept(ENBREL)的有效率（）,对症组 ENBREL组p n=44 n=4420%ACR1月 20 590.0012月 16 680.0013月 14 750.00150%ACR1月 2 250.0112月 5 270.0063月 7 570.001 Moreland L. W. E tal NEJM 1997,337:141-7,免疫抑制剂的临床应用,25,Etanercept(ENBREL)的有效率（）,Etanercept 治疗RA的疗效 上：ACR20 下： ACR50,免疫抑制剂的临床应用,26,Etanercept 治疗RA的疗效 上：ACR20,Infliximab 治疗RA前后滑膜细胞因子的比较,TNFa,IL-1a,IL-1b,Arthritis & Rheuma 2002,免疫抑制剂的临床应用,27,Infliximab 治疗RA前后滑膜细胞因子的比较TNFa,IL-1Ra治疗RA,免疫抑制剂的临床应用,28,IL-1Ra治疗RA免疫抑制剂的临床应用28,RA中免疫介导的炎症过程,免疫抑制剂的临床应用,29,RA中免疫介导的炎症过程免疫抑制剂的临床应用29,RA的自然过程模式图,免疫抑制剂的临床应用,30,RA的自然过程模式图免疫抑制剂的临床应用30,RA的DMARDs治疗（一）,200mg 2次/日1000mg 2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg 1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg静注8周一次或3-5mg静注4周一次50-150mg/天,26月13月12月412周数天12周数天4月23月,HCQSASZMTXLEFEtanerceptInfliximab+ MTXAZA,维持量,起效时间,免疫抑制剂的临床应用,31,RA的DMARDs治疗（一）200mg 2次/日26月H,RA的DMARDs治疗（二）,免疫抑制剂的临床应用,32,RA的DMARDs治疗（二）起效时间维持量青霉胺36月25,莱弗米特的不良反应,胃肠：腹泻、腹痛、恶心、消化不良皮疹脱发口腔溃疡肝酶一过性升高,免疫抑制剂的临床应用,33,莱弗米特的不良反应胃肠：腹泻、腹痛、恶心、消化不良免疫抑制剂,IL-1Ra(Anakinra)安全性,注射部位反应 7.3%严重感染1.8（对照组 0.7%)肺炎0.9 (对照组 0%) EULAR 2002,免疫抑制剂的临床应用,34,IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反应,Etanercept不良反应,对照组试验组（25mg)n=80n=78注射部位反应13%49%上感1633%头痛10%14%副鼻窦炎11%12%鼻炎11%10%腹泻6%5%Ann Int Med1999，131(6)：478,免疫抑制剂的临床应用,35,Etanercept不良反应对照组试验组（25m,TNF阻滞剂的安全性,Infliximab（n=21)不良反应乏力（3)恶心（3)头晕（2)头痛（2)心悸（1)湿疹（1)感染（12)上感（8) 中耳炎（1) 阴道炎（1)牙龈脓肿（1) 肾盂肾炎（1) ANA（）（12) 抗ds-DNA(4)ARD 2002,61(3):207212,免疫抑制剂的临床应用,36,TNF阻滞剂的安全性Infliximab（n=21)不良反应,Infliximab主要不良反应,RACrohn病对照自身免疫 ANA（）23346 抗ds-DNA%490 狼疮样症状2/7701/1080恶性肿瘤（例）7（5 新发，2 复发）上呼吸道感染2016139胃肠反应2738834,免疫抑制剂的临床应用,37,Infliximab主要不良反应RACrohn病,DMARD不良事件的比较来自美国数据库,LEF MTX 其它 LEFMTX LEF其他MTX其它DMARD DMARDDMARD +( 2166) (4808) (15717) ( 1024) ( 2719) (8621)不良事件 10.06 16.23 16.93 4.58 5.856.96严重损害 0.21 0.30 0.32 0.31 0.130.09一般损害 0.42 0.66 0.73 0.14 0.25 0.36血液系统 0.14 0.08 0.24 0 0.04 0.10皮肤 0 0.08 0.24 0 0.04 0.10高血压 4.36 6.65 6.52 1.74 2.61 2.71胰腺炎 0.29 0.25 0.41 0.14 0.18 0.16呼吸系统 2.54 5.58 5.06 1.70 1.86 2.31,+( )内数字按病人/年计 EULAR 2002,免疫抑制剂的临床应用,38,DMARD不良事件的比较来自美国数据库 LE,